密蒙花方對(duì)單純型糖尿病視網(wǎng)膜病變患者視網(wǎng)膜功能的影響

接傳紅 高健生 嚴(yán) 京 郭欣璐 金 明 徐 冰 宋劍濤 吳正正 陳子燕 許 超 趙丹丹

全球糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）患者正日趨增多，我國(guó)2007—2008 年14 個(gè)省市自治區(qū)城鎮(zhèn)糖尿病調(diào)查報(bào)告顯示〔1〕：DM 患病率超過(guò)11%，成為繼腫瘤、心腦血管系統(tǒng)疾病之后嚴(yán)重危害公共健康的疾病。 糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是DM 最為常見(jiàn)和嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，也是重要的致盲眼病之一，對(duì)于DR 的早期防治意義重大?，F(xiàn)將我院2007 年—2010 年采用密蒙花方治療非增殖DR患者前瞻性研究結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

患者為中日友好醫(yī)院、世紀(jì)壇醫(yī)院和中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院多中心觀察的2 型糖尿病患者，中醫(yī)辨證為氣陰兩虛型，通過(guò)熒光素眼底血管造影檢查確診為非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變0～Ⅲ期。 排除青光眼、葡萄膜炎、視網(wǎng)膜脫離、視神經(jīng)病變等疾病及明顯影響眼底檢查的其它疾病。 共觀察245 例患者，試驗(yàn)組124 例（248 只眼），對(duì)照組121 例（242 只眼）。 本研究采取隨機(jī)平行對(duì)照研究方法完成試驗(yàn)。

入組患者年齡，采用兩獨(dú)立樣本的t 檢驗(yàn)，對(duì)照組和試驗(yàn)組中年齡分布沒(méi)有差異；對(duì)于性別、分期、飲食、運(yùn)動(dòng)情況、糖尿病用藥情況、高血壓病史、冠心病史、家族史采用列聯(lián)表進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

糖尿病視網(wǎng)膜病變?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)〔2〕：?jiǎn)渭冃吞悄虿∫暰W(wǎng)膜病變：有糖尿病史；眼底檢查：視網(wǎng)膜微血管瘤和點(diǎn)狀出血，白色或黃色點(diǎn)狀硬性滲出斑；FFA：可見(jiàn)毛細(xì)血管閉塞區(qū)，多位于后極部，有熒光素滲漏。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）符合2 型糖尿病診斷者；（2）年齡在30～80歲；（3）符合糖尿病視網(wǎng)膜病變非增殖期診斷標(biāo)準(zhǔn)；（4）中醫(yī)辨證為氣陰兩虛證候；（5）簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）單純型糖尿病視網(wǎng)膜病變伴黃斑水腫者；（2）增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變者；（3）年齡在30 歲以下或80 歲以上；（4）合并有青光眼，明顯影響眼底檢查的疾病、葡萄膜炎、視網(wǎng)膜脫離、視神經(jīng)疾病等其它疾?。唬?）合并有嚴(yán)重心血管、腦血管、肝臟和造血系統(tǒng)疾病和糖尿病腎病發(fā)生腎衰的患者；（6）妊娠或哺乳期婦女；（7）精神病患者；（8）正在參加其他藥物臨床試驗(yàn)者；（9）合并使用同類中藥和其它治療的患者；（10）受試者認(rèn)為不宜進(jìn)行臨床試驗(yàn)者；（11）研究者認(rèn)為不宜進(jìn)行臨床試驗(yàn)者。

1.5 中醫(yī)證候辨證標(biāo)準(zhǔn)

參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》〔3〕標(biāo)準(zhǔn)/T16751-1997 氣陰兩虛，瘀阻目絡(luò)證。 主癥：視物模糊，目睛干澀。 次癥：（1）神疲乏力、自汗；（2）五心煩熱、腰膝酸軟、便秘；舌象：舌紅少津、舌暗淡或有瘀點(diǎn)；脈象：脈細(xì)數(shù)無(wú)力、脈弦細(xì)。

1.6 治療方法

試驗(yàn)組：密蒙花方（組成：黃芪、女貞子、黃連、肉桂、密蒙花等）由煎藥室代煎。每日1 劑，早晚分2 次服用。連續(xù)服藥3 個(gè)月；對(duì)照組：羥苯磺酸鈣膠囊（昊暢），寧夏康亞藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，每次2 片（500 mg），每日2 次口服。 服藥3 個(gè)月。

1.7 觀察指標(biāo)

治療前后，分別對(duì)2 組患者進(jìn)行眼底（canon CR6-45NM，日本）、視野（octopus101 型，瑞士）和閃光視網(wǎng)膜電圖檢查（眼科電生理儀CONSULT）。將眼底表現(xiàn)、視野平均敏感度（MS）（D1 程序）、閃光視網(wǎng)膜電圖震蕩電位（ERG-Ops）作為觀察指標(biāo)。

1.8 療效標(biāo)準(zhǔn)

參照中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則〔4〕。

1.8.1 顯效：A：視力提高4 行或以上，視力1.0 或以上；B：眼底改變顯示視網(wǎng)膜微血管瘤數(shù)、眼底出血量、滲出量由（+++）減少到（++）、或由（++）減少到（+）、或由（+）到消失；微血管瘤、出血、滲出改變有2項(xiàng)以上指標(biāo)達(dá)到要求，且其余項(xiàng)無(wú)增加；C：FFA 顯示視網(wǎng)膜平均循環(huán)時(shí)間縮短、視網(wǎng)膜毛細(xì)血管無(wú)灌注區(qū)縮小，血管滲漏明顯減輕。改變有一項(xiàng)以上指標(biāo)達(dá)到要求。

1.8.2 有效：A：視力提高2 行或以上，或0.1 以下提高1 級(jí)；B：眼底改變顯示視網(wǎng)膜微血管瘤數(shù)、眼底出血量、滲出量由（+++）減少到（++）、或由（++）減少到（+）、或由（+）到消失；微血管瘤、出血、滲出改變有一項(xiàng)以上指標(biāo)達(dá)到要求，且其余項(xiàng)無(wú)增加；C：FFA顯示視網(wǎng)膜平均循環(huán)時(shí)間縮短、視網(wǎng)膜毛細(xì)血管無(wú)灌注區(qū)縮小，血管滲漏明顯減輕。改變有一項(xiàng)以上指標(biāo)達(dá)到要求。

1.8.3 無(wú)效：A：視力在原基礎(chǔ)上下波動(dòng)2 行以內(nèi)；B：眼底和FFA 改變不明顯。

1.8.4 惡化：A：視力下降大于等于2 行；B：檢眼鏡檢查或眼底彩色照相顯示微血管瘤數(shù)、眼底出血量、滲出量由（++）到（+++）、由（+）到（++）增加，或從無(wú)到有，或視網(wǎng)膜出現(xiàn)新生血管等增殖性改變；C：FAA顯示視網(wǎng)膜毛細(xì)血管無(wú)灌注區(qū)擴(kuò)大，血管滲漏增加。

1.9 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 15.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示。 采用配對(duì)樣品t檢驗(yàn)、獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；卡方檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。 檢驗(yàn)水準(zhǔn)ɑ=0.05。

2 結(jié)果

2.1 視網(wǎng)膜病變療效（表1）

2.2 視野平均敏感度

治療組和對(duì)照組的MS 值治療后均較治療前提高，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。試驗(yàn)組的MS 治療前后變化差值高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.899，P=0.369）。

2.3 閃光視網(wǎng)膜電圖震蕩電位

治療后，試驗(yàn)組OP2、OP3、OP4波潛伏期縮短，OP1波振幅降低，與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對(duì)照組OP1波潛伏期延長(zhǎng)，OP2波潛伏期縮短，振幅降低，與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 2 組其余各項(xiàng)治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表4）。 表明中藥密蒙花方在縮短O(píng)Ps 潛伏期上具有一定作用。 對(duì)治療前后2 組潛伏期和振幅的差值進(jìn)行比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2 組糖尿病視網(wǎng)膜病變患者療效比較[眼數(shù)/只（比例/%）]

表2 治療前后視野平均敏感度情況（x±s，dB）

表3 治療前后2 組視野平均敏感度差值比較（x±s，dB）

表4 2 組糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者治療前后ERG-OPs 情況

3 討論

糖尿病視網(wǎng)膜病變?cè)缙诜乐问种匾?我們?cè)陂L(zhǎng)期臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，隨著DR 病情的進(jìn)展，病因病機(jī)已經(jīng)逐漸發(fā)生轉(zhuǎn)化，大多數(shù)證型已逐步過(guò)渡到氣陰兩虛，甚至繼續(xù)發(fā)展為陰陽(yáng)兩虛。 而血行不暢、目絡(luò)瘀阻在DR 臨床前期就已經(jīng)發(fā)生，并進(jìn)行性發(fā)展，眼底則出現(xiàn)微血管瘤、小出血灶、硬性和軟性滲出等病變，F(xiàn)FA 可見(jiàn)視網(wǎng)膜血管滲漏、水腫，無(wú)血管灌注區(qū)等表現(xiàn)。 密蒙花方是高健生教授在“從心、腎論治糖尿病視網(wǎng)膜病變”理論指導(dǎo)下，經(jīng)過(guò)多年臨床實(shí)踐總結(jié)的經(jīng)驗(yàn)方，由密蒙花、交泰丸（黃連、肉桂）、黃芪、女貞子等藥組成。功效為益氣養(yǎng)陰，活血明目，針對(duì)糖尿病之氣陰兩虛證候，并且在糖尿病視網(wǎng)膜病變由氣陰兩虛向陰陽(yáng)兩虛轉(zhuǎn)化的階段使用最為適宜。臨床中可促進(jìn)視網(wǎng)膜出血、滲出等病變的吸收。我們的前期研究表明密蒙花方可改善早期糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的臨床癥狀，并且證明其用藥是安全可靠的〔5-6〕。

糖尿病患者視野敏感度降低是視網(wǎng)膜功能下降的早期表現(xiàn)， 糖代謝失調(diào)所致的神經(jīng)感覺(jué)功能紊亂是DR 患者早期視野改變的病理基礎(chǔ)。 在出現(xiàn)臨床檢查可見(jiàn)的視網(wǎng)膜病變之前，即可表現(xiàn)視野異常，通常為視野平均敏感度的降低。 文獻(xiàn)報(bào)告〔7〕，在出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變之前視網(wǎng)膜神經(jīng)感覺(jué)功能已在一定程度上受到了損害，而且視野平均敏感度的下降與血-視網(wǎng)膜屏障有無(wú)破壞并不相關(guān)，電腦視野檢測(cè)在DR 的早期診斷中有一定的臨床價(jià)值。 因此我們觀察了DR 0～Ⅲ期患者的視野敏感度情況，并應(yīng)用藥物進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果試驗(yàn)組和對(duì)照組視野敏感度治療前后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 視網(wǎng)膜振蕩電位試驗(yàn)結(jié)果顯示：試驗(yàn)組OP2、OP3、OP4峰潛伏期治療前后縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表明中藥密蒙花方在一定程度上可以改善DR 患者震蕩電位的潛伏期時(shí)間。 而對(duì)照組OP1、OP2潛伏期延長(zhǎng)，OP2振幅降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明對(duì)照組對(duì)視網(wǎng)膜震蕩電位沒(méi)有明顯改善作用。

目前糖尿病視網(wǎng)膜病變的早期預(yù)防受到廣泛關(guān)注，早期發(fā)現(xiàn)早期治療對(duì)于防止疾病發(fā)生發(fā)展、保護(hù)視功能具有重要意義，臨床客觀指標(biāo)證明，高健生研究員提出的以“心腎論治法”為指導(dǎo)思想組成的密蒙花方治療早期糖尿病視網(wǎng)膜病變，可以減少早期DR患者視網(wǎng)膜微血管瘤、出血和滲出；提高視野敏感度，縮短視網(wǎng)膜電圖震蕩電位的各峰潛伏期，延緩DR 的病程進(jìn)展，對(duì)防治早期糖尿病視網(wǎng)膜病變有較好的作用。

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