讓肺癌成為慢性病

如何讓肺癌成為慢性病

2006年世界衛(wèi)生組織將癌癥定義為可控慢性疾病。慢性病是指病理變化緩慢，病程長，短期內(nèi)不能治愈或終身不能治愈的疾病，如高血壓病及糖尿病等。慢性病雖然不能治愈，但只要按規(guī)律用藥就能夠長期生存。

中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院腫瘤科朱堯武副主任醫(yī)師，致力于肺癌研究近20年，認(rèn)為將惡性腫瘤定義為慢性病包含了兩層意義：①腫瘤的發(fā)病過程是一個漫長的過程，要重視預(yù)防和早診早治。②盡可能將臨床發(fā)現(xiàn)的腫瘤變成可控慢性病，延緩發(fā)病進(jìn)程。

朱堯武認(rèn)為，慢性病的概念增強(qiáng)了我們戰(zhàn)勝腫瘤的信心，但也要求我們轉(zhuǎn)變傳統(tǒng)的治療理念，更需要我們將腫瘤納入到慢性病的管理模式中。而要讓肺癌成為一種慢性病，特別是晚期肺癌帶瘤生存。需要一些切實(shí)可行的措施，避免不規(guī)范及過度治療。

1.不規(guī)范及過度治療

我國醫(yī)療資源尚不均衡，一些醫(yī)療單位在肺癌的治療中存在一些誤區(qū)，表現(xiàn)在：

（1）首診科室首先治療

一些醫(yī)療單位各科醫(yī)生各自為政，僅從自身專業(yè)出發(fā)來診治患者。如肺癌患者遇到內(nèi)科醫(yī)生便接受化療，遇到外科醫(yī)生則進(jìn)行手術(shù)，遇到介入科醫(yī)生則實(shí)施介入治療。肺癌主張多學(xué)科綜合治療，包含手術(shù)、放療、化療、靶向藥物及中醫(yī)藥等，任何單一療法都無法取得最佳效果。

（2）過度治療

手術(shù)過度：肺癌手術(shù)強(qiáng)調(diào)徹底根治。考慮到惡性腫瘤常常無明確的界限，以及易出現(xiàn)鄰近淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，一些醫(yī)生認(rèn)為腫瘤的手術(shù)范圍越大越好，導(dǎo)致創(chuàng)傷加重，并發(fā)癥增多，甚至小細(xì)胞肺癌也首選手術(shù)，延誤了治療時機(jī)。

放療過度：一些醫(yī)生為求治愈不考慮放療反應(yīng)，給予較大的放療劑量，往往造成嚴(yán)重的放射性肺炎、肺纖維化等，導(dǎo)致患者呼吸功能嚴(yán)重下降。

化療過度：美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南認(rèn)為：不可切除的非小細(xì)胞肺癌，化療的周期數(shù)在4-6個之間，即使化療有效，也不應(yīng)超過6個周期。

（3）濫用治療技術(shù)

一些醫(yī)療單位不重視診療規(guī)范，濫用新技術(shù)，如γ-刀、氬氦刀、質(zhì)子刀、超聲聚焦刀等，或盲目追求微創(chuàng)手術(shù)，不恰當(dāng)?shù)貞?yīng)用胸腔鏡。

2.肺癌治療的基石——規(guī)范化

規(guī)范化治療根據(jù)腫瘤的生物學(xué)特征、患者的身體狀況、病期乃至患者個人經(jīng)濟(jì)狀況及其治療的意愿等因素，多學(xué)科制定治療方案，進(jìn)行有順序、有計劃、有步驟、合理規(guī)范的治療。NCCN指南以肺癌組織細(xì)胞類型、臨床分期為依據(jù)，以隨機(jī)對照、國際多中心、大樣本臨床試驗(yàn)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為依據(jù)，是肺癌臨床實(shí)踐的重要參考，明確提出了小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌治療的不同策略，同時也確定了非小細(xì)胞肺癌的分期治療原則和實(shí)施細(xì)節(jié)，有助于提高我國肺癌診療的規(guī)范化水平。

（1）以手術(shù)為主的多學(xué)科治療

早期肺癌首選根治性手術(shù)治療，IA期術(shù)后輔以免疫治療，不主張術(shù)后放化療。IB期可以有選擇地（高危因素）進(jìn)行術(shù)后輔助化療。II期及IIIA期術(shù)后應(yīng)施以輔助化療。對縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，尤其是一些局部晚期不能手術(shù)切除者，給予術(shù)前新輔助化療后再行手術(shù)治療，不僅能提高手術(shù)切除率，治愈率也能提高，一般2-4個周期為宜。

（2）非手術(shù)的多學(xué)科治療

主要為放、化療，適用于不適合手術(shù)切除的晚期肺癌。化放療聯(lián)合治療的對象為局限性晚期肺癌，可望提高療效，傾向于同步應(yīng)用化放療為好。含鉑類為主的化療方案是肺癌化療的基礎(chǔ)，尤其是小細(xì)胞肺癌，二藥聯(lián)合優(yōu)于三藥聯(lián)合或單藥，化療周期以4-6個周期為宜，增加周期數(shù)并不提高療效，也不提高生存率，相反可能增加累加毒性。

非手術(shù)的多學(xué)科治療還包括分子靶向治療及中醫(yī)藥等。

3.肺癌治療的希望——個體化

規(guī)范化治療是以大樣本臨床資料為依據(jù)，重點(diǎn)考慮的是相同臨床特征的患者群體的治療策略（矛盾的普遍性）。但由于腫瘤的異質(zhì)性，并不能讓所有群體得到相同的獲益。不同種族及患者自身差異，也使得腫瘤有不同的結(jié)局和轉(zhuǎn)歸?？梢娨?guī)范化治療缺乏深層次意義上的個體化治療思考（矛盾的特殊性），其結(jié)果也沒有給大多數(shù)肺癌患者的預(yù)后帶來實(shí)質(zhì)性的改變。因此在積極倡導(dǎo)肺癌規(guī)范化治療的基礎(chǔ)上，還必須重視肺癌的個體化治療。

（1）基于臨床因素的肺癌個體化治療

依據(jù)疾病因素的肺癌個體化治療首要的是TNM分期。肺癌分期是一個最重要的臨床預(yù)后指標(biāo)，依據(jù)分期制定肺癌的治療策略，是目前公認(rèn)的個體化治療基本標(biāo)準(zhǔn)之一。中醫(yī)也認(rèn)為肺癌隨病期由早到晚，病邪由淺入深，其虛證由氣虛向氣陰兩虛、陰虛、陰陽兩虛發(fā)展。

依據(jù)疾病因素的肺癌個體化治療還需要考慮病理類型。非鱗癌患者順鉑+培美曲塞組療效優(yōu)于順鉑+吉西他濱組，鱗癌患者順鉑+吉西他濱組更優(yōu)。2012年NCCN指南建議晚期非小細(xì)胞肺癌治療時首先確定組織學(xué)類型，將患者分為鱗癌與非鱗癌兩大類。中醫(yī)辨證論治探討NSCLC不同病理類型與中醫(yī)證型的關(guān)系，也有重要的臨床意義。有作者認(rèn)為鱗癌以痰濕阻滯型為主，偏實(shí)證，腺癌以陰虛內(nèi)熱型為主，偏虛證。

依據(jù)患者個體因素的肺癌個體化治療涉及的有種族、性別、吸煙狀態(tài)等，背后隱藏著不同的分子生物學(xué)特征，但最重要的是體能狀態(tài)（PS）和體重減輕指數(shù)，如果PS>2或體重減輕指數(shù)>5%，則化療無益。2012年NCCN指南對于PS0～2分的患者推薦含鉑兩藥方案，對PS3～4分的患者不推薦一線化療。而中醫(yī)也認(rèn)為在肺癌的預(yù)后轉(zhuǎn)歸中，在“正”與“邪”的矛盾運(yùn)動中，正氣起主導(dǎo)作用，存得一分正氣，留得一分生機(jī)。

（2）基于藥物基因組學(xué)的肺癌個體化治療

基因組學(xué)的研究成果逐步向我們展示了肺癌尤其是非小細(xì)胞肺癌，可能是一組遺傳學(xué)上完全不相同的疾病，每一位肺癌患者是特殊環(huán)境下的獨(dú)立遺傳與變異個體，正是這種遺傳學(xué)上的差異，導(dǎo)致了組織學(xué)類型、細(xì)胞分化程度和臨床分期均相同的肺癌患者，對相同藥物治療的療效存在截然不同甚至完全相反的結(jié)果。

如切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1（ERCC1）可以預(yù)測順鉑的療效，核苷酸還原酶調(diào)節(jié)因子1（RRM1）過表達(dá)預(yù)示吉西他濱耐藥，多藥耐藥基因（MDR-1）過表達(dá)預(yù)示阿霉素耐藥，微管蛋白β亞型III（β-tubulin III）預(yù)示紫杉類耐藥，胸苷酸合成酶（TS）導(dǎo)致培美曲塞耐藥。

分子靶向藥物的臨床應(yīng)用也已從依據(jù)患者臨床特征進(jìn)行選擇（如吉非替尼、厄羅替尼對具有亞洲、女性、不吸煙、腺癌臨床特征的患者有效），逐步過渡到依據(jù)腫瘤細(xì)胞的基因結(jié)構(gòu)變化特征進(jìn)行治療選擇的階段。

吉非替尼、厄羅替尼等小分子酪氨酸激酶抑制劑，針對的是非小細(xì)胞肺癌的表皮生長因子受體（EGFR）突變，但K-ras（一種原癌基因）突變可引起耐藥。EGFR單抗——西妥昔單抗（C225）也有較好的療效。

在眾多的分子靶向治療藥物中，與EGFR靶點(diǎn)同樣受到關(guān)注的是抗腫瘤血管藥物，其代表藥物貝伐單抗。此外，一些多靶點(diǎn)作用機(jī)制的藥物，如舒尼替尼、索拉非尼、范得他尼等也分別進(jìn)入非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)。

隨著對EML4-ALK融合基因、K-ras突變等對酪氨酸激酶抑制劑耐藥性的認(rèn)識，對非小細(xì)胞肺癌已開始實(shí)施基因變異聯(lián)合或分步檢測，以使具備不同分子特征的患者在分子精細(xì)鑒定的基礎(chǔ)上得以接受最精準(zhǔn)有效的治療，從而推動了治療的進(jìn)步。目前針對EML4-ALK基因的小分子抑制劑克唑替尼具有令人矚目的治療效果；一些臨床試驗(yàn)中K-ras與索拉非尼非也具有非同一般的療效關(guān)系；新一代不可逆雙靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑（BIBW2992，PF299804等）用于EGFR-TKI抗藥相關(guān)的T790M突變；而針對C-MET擴(kuò)增，可給予ARQ197治療。在非小細(xì)胞肺癌分子靶向個體化治療的過程，讓我們看到了酪氨酸激酶抑制劑治療歷程中“山重水復(fù)疑無路，柳暗花明又一村”的光明前景，使肺癌治療向個體化的目標(biāo)更近一步。

4.肺癌治療的保障——中西醫(yī)結(jié)合

中醫(yī)中藥在治療肺癌中發(fā)揮了獨(dú)特的優(yōu)勢。中西醫(yī)結(jié)合能取長補(bǔ)短，增效解毒，在許多臨床與實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)。臨床研究表明，扶正中藥合用化療能減輕毒副反應(yīng)，增加腫瘤化療的敏感性；中醫(yī)中藥與靶向藥結(jié)合，也能降低靶向藥的毒性，延長靶向藥的緩解期；扶正與祛邪相結(jié)合有防止肺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的作用。

腫瘤的發(fā)展與宿主的免疫狀態(tài)密切相關(guān)。機(jī)體存在著多種免疫監(jiān)視機(jī)制，發(fā)揮抗癌作用，包括特異性和非特異性、細(xì)胞和體液免疫機(jī)制。其中以T、B淋巴細(xì)胞亞群、NK細(xì)胞等為主的細(xì)胞免疫起主要作用。中醫(yī)藥可提高機(jī)體免疫功能。

腫瘤持續(xù)性生長和轉(zhuǎn)移需要新生血管的形成。在腫瘤新生血管形成的影響因素中，最有效和特異的因子就是血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）和腫瘤特異性生長因子（TSGF）。VEGF不僅能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖，而且還能促進(jìn)微靜脈和小靜脈的通透性增加，因而VEGF表達(dá)對腫瘤生長和轉(zhuǎn)移具有重要作用。TSGF是腫瘤形成和增長過程中逐漸釋放到外周血液的與惡性腫瘤生長相關(guān)的糖類物質(zhì)和代謝的統(tǒng)稱，對惡性腫瘤增生和腫瘤周邊毛細(xì)血管增生起重要作用。VEGF、TSGF水平降低，從而抑制腫瘤及周邊毛細(xì)血管增殖，抑制惡性腫瘤形成和生長。多個臨床研究證實(shí)，中醫(yī)藥能夠降低VEGF，TSGF水平，抑制其表達(dá)。

國家十五攻關(guān)課題“中醫(yī)藥提高肺癌中位生存期及生存質(zhì)量的研究”，十一五國家科技支撐計劃“非小細(xì)胞肺癌中醫(yī)綜合治療方案的研究”均已結(jié)題，結(jié)果也令人鼓舞，中西醫(yī)結(jié)合組無論在化療完成率、癥狀改善、生活質(zhì)量評分、無進(jìn)展生存及總生存期上均具有明顯優(yōu)勢。

在個體化治療時代，中醫(yī)藥與靶向藥結(jié)合則更具優(yōu)勢。腫瘤的個體化治療是目前的研究熱點(diǎn)，而千百年來中醫(yī)一直沿用的“三因制宜”，依靠望、聞、問、切的辨證論治體系治療疾病，是個體化治療的集中體現(xiàn)。中西醫(yī)腫瘤工作者在“腫瘤個體化治療”的口號下站到了一起，但中西醫(yī)對個體化的理解不盡相同，中醫(yī)依據(jù)辨證論治實(shí)施個體化治療，著重“病的人”，西醫(yī)依據(jù)細(xì)胞分子生物學(xué)特征實(shí)施個體化治療，著重“人的病”，兩者可互為借鑒補(bǔ)充。

個體化治療在西醫(yī)，中醫(yī)的發(fā)展歷史中一直存在。所謂“同病異治，異病同治”是個體化治療的最好體現(xiàn)。但其實(shí)中西醫(yī)對個體化的理解不盡相同，同的是矛盾的普遍性與特殊性相結(jié)合，具體問題具體分析的思維方式；不同的是中西醫(yī)分屬兩種不同的醫(yī)療體系，西醫(yī)個體化治療建立在腫瘤異質(zhì)化基礎(chǔ)上，根據(jù)不同的分子生物學(xué)特征對腫瘤分層治療，所辨為“靶”，靶同治同，靶異治異。中醫(yī)個體化治療是在病下辨證分型，同一種腫瘤在不同的個體、不同的病程表現(xiàn)為不同的證型，所辨為“證”，證同治同，證異治異。

“十一五”國家科技支撐計劃“非小細(xì)胞肺癌中醫(yī)綜合治療方案的研究”，國家中醫(yī)藥管理局“十一五”重點(diǎn)專科協(xié)作組肺癌診療方案”將非小細(xì)胞肺癌分為肺脾氣虛證、肺陰虛證、氣滯血瘀證、痰熱阻肺證、氣陰兩虛證五型。準(zhǔn)確辨證是中醫(yī)療效的關(guān)鍵，正如金壽山在《金匱詮釋》自序中指出：“只識病而不辨證，……診斷上虛實(shí)不分，治療上實(shí)實(shí)虛虛，損不足而益有余”，如此離中醫(yī)精髓遠(yuǎn)矣。

目前研發(fā)的靶向藥物主要針對單個靶點(diǎn)，而大多數(shù)惡性腫瘤都是多靶點(diǎn)多環(huán)節(jié)復(fù)雜的細(xì)胞調(diào)節(jié)過程，單一阻斷一個受體或一條信號通路不可避免地帶來耐藥問題，導(dǎo)致治療失敗。中醫(yī)藥多采取復(fù)方治療，具有多種有效成分和多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)，多部位效應(yīng)，但往往重點(diǎn)不突出。因此，深入研究西醫(yī)靶向治療與中醫(yī)藥的結(jié)合，可彌補(bǔ)中醫(yī)藥在病灶控制方面的不足，又有希望改善西醫(yī)靶向治療耐藥狀況，延長緩解時間，我們手頭已經(jīng)有一批生存期超過了5年的晚期肺癌患者。

腫瘤是一類非常不均一的疾病，因此個體化成為現(xiàn)代腫瘤治療的基石。中醫(yī)辨證論治與西醫(yī)個體化治療在思維方式上具有相似性、實(shí)踐上具有互補(bǔ)性，如中醫(yī)注重“人”，西醫(yī)注重“病”，中醫(yī)雖有多靶點(diǎn)作用特點(diǎn)，但重點(diǎn)不突出，西醫(yī)單一靶點(diǎn)作用雖強(qiáng)，但易耐藥，二者結(jié)合可能取長補(bǔ)短提高療效。中醫(yī)療效取決于對“證”的準(zhǔn)確把握，但僅僅依靠傳統(tǒng)宏觀辯證顯然不夠，需要吸收西醫(yī)個體化治療的研究成果。雖然單一西醫(yī)指標(biāo)尚不能揭示中醫(yī)”證”的本質(zhì)，且不具備與證型之間一一對應(yīng)關(guān)系，但通過對不同分子生物學(xué)特征腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為觀察，疾病發(fā)展過程中的證侯演變規(guī)律，典型證型與基因譜，證效關(guān)系與方證關(guān)系等研究，仍然有可能找到中醫(yī)證侯的分子生物學(xué)基本規(guī)律，豐富辨證論治內(nèi)涵，進(jìn)一步提高中醫(yī)藥療效。

將肺癌納入慢性病管理

1.像慢性病人一樣長期生存

正因?yàn)樯鲜隼碛?，肺癌已不再是絕癥，生存期大為延長。隨著個體化研究的進(jìn)一步發(fā)展，肺癌病人完全可以依靠藥物，象其他慢性病一樣長期生存。即使無法徹底清除腫瘤，通過合理的治療，完全可以控制其生長，使之與人體和平共處，長期“帶瘤生存”。

2.像慢性病人一樣長期服藥

晚期肺癌治療擯棄了完全殺滅腫瘤細(xì)胞的傳統(tǒng)理念，取而代之的是帶瘤生存概念。研究表明，治療后腫瘤穩(wěn)定與腫瘤縮小或消失可以取得一樣的生存時間。可見過度治療是不必要的，只要腫瘤穩(wěn)定不發(fā)展就可以了，化療一旦取效，就可以及時轉(zhuǎn)入維持治療。

吉非替尼、厄洛替尼等靶向藥物，一般沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，只需每天服一粒，定期檢查即可，就像高血壓、糖尿病病人長期服用降壓藥、降糖藥一樣。

中醫(yī)藥在維持治療及與靶向藥相互配合中也發(fā)揮了重要作用，在改善癥狀、提高生活質(zhì)量方面具有顯著優(yōu)勢，并且能明顯延長生存時間。

3.像慢性病人一樣精打細(xì)算

肺癌治療，對任何一個家庭而言，都是沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，長期服藥、長期生存也必須“精打細(xì)算”。

中華慈善總會開展了包括肺癌靶向藥物在內(nèi)的多種分子靶向治療藥物患者援助項(xiàng)目，例如西苑醫(yī)院腫瘤科的一位劉姓患者，晚期肺癌帶瘤生存已長達(dá)8年，領(lǐng)取免費(fèi)贈藥也已達(dá)5年之久，配合中藥治療，生活與常人無異。