質子泵抑制劑長期使用的潛在安全性問題

湯玉茗

（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院消化科 上海 200025）

自20世紀80年代奧美拉唑上市后，各種質子泵抑制劑便以高效、低毒的特性迅速成為酸相關疾病治療的主要用藥。不過，經過20多年的臨床廣泛應用，質子泵抑制劑的潛在安全性問題也逐漸浮現(xiàn)并受到國內、外學者的重視，其中主要包括質子泵抑制劑與礦物質和維生素的吸收、與難辨梭狀芽胞桿菌相關性腹瀉（Clostridium difficile-associated diarrhea, CDAD）、與肺部感染、與氯吡格雷的相互作用以及與萎縮性胃炎、胃息肉、胃癌和類癌的關系等問題。

1 與礦物質和維生素吸收的關系

1.1 與骨質疏松及骨折的關系

人體中的鈣主要以離子狀態(tài)在小腸中被吸收，酸性環(huán)境有助于鈣的吸收過程：碳酸鈣的分解率在pH為1時達96%，在pH為6.1時降至23%[1]。質子泵抑制劑的抑酸作用會導致腸道鈣吸收障礙、從而打破鈣在骨骼內的穩(wěn)定狀態(tài)，長期使用可引起整個機體的鈣的失衡，由此提高骨質疏松和骨折的發(fā)生率[2]。有研究表明，使用質子泵抑制劑≥5年患者的骨質疏松性骨折風險提高1.62倍；使用質子泵抑制劑≥7年患者的髖部骨質疏松性骨折風險提高4.55倍；使用質子泵抑制劑6～12個月患者的髖部及脊柱骨折風險也有提高[3-5]。質子泵抑制劑提高骨折的風險似乎有時間效應：使用質子泵抑制劑1、2、3和4年患者的髖部骨折的相對風險分別為1.22、1.41、1.54和1.59[6]。但也有研究認為，隨著質子泵抑制劑使用時間的延長，患者骨折風險有所降低[7]。

1.2 與鐵缺乏的關系

鐵鹽必須在胃酸作用下解離成可溶性鐵離子后才能被吸收。質子泵抑制劑抑制胃酸，患者長期高劑量使用后的有機鐵和無機鐵在十二直腸的吸收都會減少，可能導致缺鐵性貧血。一項回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，長期使用質子泵抑制劑患者的血紅蛋白、紅細胞比容和紅細胞平均體積等參數(shù)均有所下降[8]。

1.3 與維生素B12缺乏的關系

食物中的維生素B12需經胃酸及胃蛋白酶的蛋白水解作用才能與食物蛋白分離，游離出來的維生素B12與R蛋白及內因子結合并在到達回腸末端后被吸收。質子泵抑制劑會降低胃內酸度，可導致食物中維生素B12的吸收減少。但這一作用并不顯著，只有在老年患者中或長期大劑量使用時才會出現(xiàn)維生素B12的吸收減少[9]。

1.4 與維生素C吸收的關系

質子泵抑制劑所致高pH環(huán)境會降低維生素C的穩(wěn)定性，從而降低胃液中維生素C的濃度。具有抗氧化作用的維生素C的減少將導致胃液中亞硝酸鹽水平升高[10]。

2 與CDAD的關系

以往認為難辨梭狀芽胞桿菌導致的醫(yī)院獲得性感染性腹瀉是由于過度使用抗生素引起的，但近年來的研究發(fā)現(xiàn)，質子泵抑制劑的使用與難辨梭狀芽胞桿菌感染也存在一定的關系。Aseeri等[11]進行的一項回顧性病例對照研究分析了可能與CDAD相關的7個風險因素（包括質子泵抑制劑或H2受體拮抗劑的使用、腎功能衰竭、糖尿病、免疫抑制、惡性腫瘤和胃腸道疾?。?，結果發(fā)現(xiàn)CDAD的發(fā)生與質子泵抑制劑的使用及腎功能衰竭存在相關性。近期完成的一項納入23項研究近300 000例患者的薈萃分析也提示，使用質子泵抑制劑患者的CDAD發(fā)生率提高了65%[12]。

3 與肺部感染的關系

質子泵抑制劑的抑酸作用會導致胃內pH升高，使經口攝入的病原體易定植于胃內，造成胃內細菌過度生長。帶菌胃液的反流還可繼發(fā)性地造成咽部細菌定植。當咽部的分泌物或反流到咽部的胃液被誤吸時，所含細菌就可能進入下呼吸道繁殖、引起肺炎。

3.1 與社區(qū)獲得性肺炎（community-acquired pneumonia,CAP）的關系

與質子泵抑制劑使用相關的CAP主要為肺炎球菌感染性肺炎。使用質子泵抑制劑患者的CAP發(fā)生率提高近2倍，但CAP的嚴重程度與是否使用質子泵抑制劑無關[13]。需指出的是，隨著使用質子泵抑制劑時間的延長，CAP的發(fā)生風險似會有所下降。Giuliano等[14]的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在使用質子泵抑制劑治療初期、尤其是使用時間＜30 d或使用高劑量的質子泵抑制劑會提高CAP的發(fā)生率。其中，剛開始使用質子泵抑制劑時的比值比（odds ratio, OR）為1.39、使用質子泵抑制劑＜30 d的OR為1.65，使用高劑量質子泵抑制劑的OR為1.50、使用低劑量質子泵抑制劑的OR為1.17。使用質子泵抑制劑＞180 d與CAP無相關性（OR＝1.10）。

3.2 與醫(yī)院獲得性肺炎（hospital-acquired pneumonia,HAP）的關系

基于質子泵抑制劑使用與CAP相關，Herzig等[15]研究了質子泵抑制劑與HAP間的關系。這項大型的以醫(yī)院為基礎的藥物流行病學隊列研究共納入63 878例住院患者（其中使用抑酸藥物者占52%），結果發(fā)現(xiàn)使用抑酸藥物患者的HAP風險提高了30%。亞組分析顯示，質子泵抑制劑與HAP風險提高顯著相關，而H2受體拮抗劑則與之無顯著相關性。中國的一項回顧性研究也發(fā)現(xiàn)，重癥監(jiān)護病房中腦出血患者使用質子泵抑制劑預防應激性潰瘍后的HAP發(fā)生率有所提高[16]。

4 與氯吡格雷的相互作用

對質子泵抑制劑與氯吡格雷間的藥物相互作用一直存在爭議。2009年Juurlink等[17]發(fā)表的一項大型研究（n＝13 636）結果顯示，共用氯吡格雷和質子泵抑制劑會提高患者的再梗死風險。同年《JAMA（美國醫(yī)學會雜志）》上發(fā)表的一項研究結果提示，在接受氯吡格雷治療期間服用質子泵抑制劑的急性冠脈綜合征患者因急性冠脈綜合征而再次入院的風險提高[18]。質子泵抑制劑與氯吡格雷相互作用的機制與它們均經細胞色素P450酶（cytochrome P450, CYP）代謝有關。質子泵抑制劑可競爭性地抑制CYP 2C19同功酶的活性，從而降低氯吡格雷的血藥濃度，使其抑制血小板聚集的能力下降，導致缺血性心血管事件發(fā)生率升高。由于不同的質子泵抑制劑的代謝對CYP的依賴程度不同，故對氯吡格雷的影響也不同。Juurlink等進行的研究也發(fā)現(xiàn)，奧美拉唑、蘭索拉唑或雷貝拉唑會使心肌梗死復發(fā)的風險顯著提高，而不抑制CYP 2C19同功酶的泮托拉唑卻與因再次心肌梗死而入院的風險無關。除泮托拉唑外，另有研究顯示，埃索美拉唑對氯吡格雷的抗血小板活性也無影響[19]。

2010年發(fā)表于《N Engl J Med（新英格蘭醫(yī)學雜志）》上的一項研究提示，使用質子泵抑制劑可降低接受氯吡格雷和阿司匹林雙重抗血小板治療患者的上消化道出血風險，且未發(fā)現(xiàn)共用氯吡格雷和質子泵抑制劑患者出現(xiàn)嚴重的心血管副作用[20]。最近又有一項大規(guī)模的隊列研究發(fā)現(xiàn)，共用質子泵抑制劑和氯吡格雷雖可導致全因死亡率輕度增加，但并不會提高主要心血管事件風險[21]。今后仍需進行更多的研究，以進一步確定如何共用質子泵抑制劑和氯吡格雷才能使患者最大程度地獲益。

5 與萎縮性胃炎、胃息肉、胃癌和類癌的關系

5.1 與萎縮性胃炎的關系

長期使用質子泵抑制劑會增加胃體為主型的萎縮性胃炎發(fā)病風險。幽門螺桿菌在其中起著重要作用，可能是質子泵抑制劑的抑酸作用使局部微環(huán)境更適合幽門螺桿菌生存、從而導致炎癥反應加重和萎縮性胃炎發(fā)展加速所致。

5.2 與胃息肉的關系

長期使用質子泵抑制劑會使胃底腺息肉的發(fā)生風險增加4倍[22]。不過，這些息肉幾乎不會發(fā)生惡變。在荷蘭107例有胃底腺息肉的質子泵抑制劑使用者中，只有1例的胃息肉發(fā)生了低級別的不典型增生[23]。目前認為，胃底腺息肉的發(fā)生是反應性的，可能與包含擴張腺體的表面上皮的損傷修復有關。

5.3 與胃癌的關系

從理論上說，胃癌的發(fā)生可能與質子泵抑制劑引起的胃體腺萎縮、胃泌素濃度增加和胃內維生素C濃度降低等有關[24]。Hagiwara等[25]對幽門螺桿菌感染的蒙古沙鼠的研究發(fā)現(xiàn)，加用奧美拉唑治療6個月后，沙鼠的胃體明顯萎縮、胃腺癌發(fā)生率顯著提高。近期完成的一項納入5 980例胃癌患者的薈萃分析顯示，使用抑酸藥物會提高胃癌風險（調整后OR＝1.42，其中使用質子泵抑制劑和H2受體拮抗劑者的調整后OR分別為1.39和1.40）[26]。但這些研究有局限性、特別是前瞻性研究很少，故今后仍需進行更多的大規(guī)模研究來確定質子泵抑制劑與胃癌間的關系。

5.4 與類癌的關系

長期使用質子泵抑制劑會引起血清胃泌素濃度的反應性升高、刺激腸嗜鉻樣細胞增生，這可能誘發(fā)類癌。曾有質子泵抑制劑引起的高胃泌素血癥在雌性老鼠中誘發(fā)胃類癌的報道，但既往一直沒有人使用質子泵抑制劑后產生類癌的報道。2012年Jianu等[27]在2例使用質子泵抑制劑12～13年的胃食管反流病患者的泌酸區(qū)黏膜中發(fā)現(xiàn)有實質性腫塊，經組織學檢查確認為分化良好的神經內分泌腫瘤。對泌酸區(qū)黏膜的活組織檢查提示腸嗜鉻樣細胞增生，但停用質子泵抑制劑后腫瘤有所縮小，腸嗜鉻樣細胞增生也有轉歸。Jianu等認為，質子泵抑制劑引起的高胃泌素血癥也可能在人體中誘發(fā)類癌。

6 結語

雖然質子泵抑制劑治療酸相關疾病的療效優(yōu)異，但應避免不必要的長期用藥。對于確實需要長期使用質子泵抑制劑的患者，臨床醫(yī)生須考慮到質子泵抑制劑的潛在風險，建議用藥期間定期監(jiān)測骨密度、維生素B12和血鐵水平，關注呼吸道和腸道感染情況并定期進行內窺鏡檢查，對共用氯吡格雷的心血管疾病患者還需與心血管科醫(yī)生保持密切聯(lián)系。

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