質(zhì)子泵抑制劑的臨床適應(yīng)證及長期使用的安全性

李文婷 陳勝良

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院消化科、上海市消化疾病研究所 上海 200001）

質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors, PPI）通過抑制胃底和胃體黏膜中壁細胞膜上向胞外釋放胃酸的H+/K+-ATP酶減少胃酸分泌，能在胃酸所及范圍內(nèi)產(chǎn)生滿足受損黏膜修復(fù)的pH環(huán)境，由此產(chǎn)生緩解胃酸相關(guān)癥狀的治療作用。已知壁細胞接收胞外調(diào)控機制的調(diào)控，啟動產(chǎn)生胃酸的功能性細胞器結(jié)構(gòu)主要包括細胞膜上的組胺H2受體、胃泌素受體和乙酰膽堿的M受體等。這些受體與配基結(jié)合后會通過受體后的胞內(nèi)信號傳導(dǎo)系統(tǒng)啟動壁細胞內(nèi)Cl-和H+的產(chǎn)生，最后經(jīng)由壁細胞膜上的H+通道（也稱質(zhì)子泵）排入胃腔。由于PPI作用于質(zhì)子泵上的H+/K+-ATP酶，能阻斷壁細胞分泌胃酸的最后一個通道、不可逆地“關(guān)閉”質(zhì)子泵，故其抑酸作用強且徹底，是目前治療胃酸相關(guān)疾病最有效的一類藥物。自20世紀80年代PPI進入臨床應(yīng)用以來，胃酸相關(guān)疾病的治療水平得到了極大的提高。PPI的問世在胃酸相關(guān)疾病治療領(lǐng)域中具有里程碑性的重要意義。不過，由于胃酸只是胃酸相關(guān)疾病多種發(fā)病機制中的一個環(huán)節(jié)，故PPI的治療作用仍存在一定的局限性。本文就PPI的臨床適應(yīng)證及長期使用的安全性問題作一綜述。

1 臨床適應(yīng)證

1.1 治療胃食管反流?。╣astroesophageal reflux disease,GERD）

GERD的治療目標是消除因胃內(nèi)容物反流入食管或超食管范圍區(qū)域引發(fā)的癥狀以及愈合因反流物造成的食管黏膜損傷[1]。作為GERD的首選治療藥物，PPI治療GERD的達標要求分別是：①滿足修復(fù)胃酸相關(guān)黏膜損傷的pH環(huán)境，使局部pH＞4的時間超過18 h/d；②滿足胃酸敏感感覺受體（辣椒素的TRVP1受體、三磷酸腺苷的P2X受體、腺苷的A1/A2a受體和5-羥色胺的5-HT3受體等）不至于產(chǎn)生酸相關(guān)的感覺增益，使環(huán)境pH＞5～6。從理論上講，PPI治療GERD的療效和劑量間存在著正相關(guān)關(guān)系。研究顯示，對以常規(guī)劑量治療療效不理想（癥狀嚴重程度改善＜50%，占27%～42%）的患者，給予加倍或更高劑量治療仍可使近50%患者的反流癥狀得到滿意的緩解。需指出的是，胃酸并非是造成GERD癥狀或相關(guān)黏膜損傷的唯一原因（造成GERD癥狀的原因包括胃酸刺激、其他反流物刺激、食管運動紊亂和食管對化學(xué)或物理刺激感受反應(yīng)的敏感性增高等；致黏膜損傷的化學(xué)反流物還包括膽汁酸和消化酶等，同時有研究顯示反流物致黏膜改變的主要作用物是其中的胃蛋白酶成分）。聯(lián)合使用促動力藥物對PPI有增效作用。研究顯示，聯(lián)合使用促動力藥物可使PPI的血藥濃度峰值提前且增加其整個血藥濃度曲線下的面積[2]。

1.2 治療消化性潰瘍

在去除病因（如根除幽門螺桿菌感染）的基礎(chǔ)上，PPI仍是治療消化性潰瘍的首選藥物[3]。愈合消化性潰瘍的抑酸達標要求是使局部pH＞3的時間超過18 h/d。目前相關(guān)臨床診治指南推薦的療程是8周。不過，因在導(dǎo)致潰瘍的致病因素中源于宿主或環(huán)境的因素大多難以避免，故臨床實踐中強調(diào)PPI的維持治療。維持治療時推薦以癥狀為參考按需或間斷（上消化道癥狀不明顯時）服藥。

1.3 治療上消化道出血

PPI是治療胃酸所及黏膜范圍的上消化道出血的最重要藥物之一[3]，任何原因引起的胃酸所及黏膜范圍的出血都是PPI的適應(yīng)證，且PPI的使用以及急癥內(nèi)窺鏡檢查和處置被認為是急性分靜脈曲張上消化道出血的一線最有效治療措施。PPI治療達標的要求是出血黏膜創(chuàng)面局部pH＞6的時間超過20 h/d，這樣才能使血小板有效凝集并釋放凝血因子Ⅲ（組織凝血因子）而啟動血管外凝血機制。對非靜脈曲張上消化道出血，PPI的使用以及急癥內(nèi)窺鏡檢查和處置同樣是首要治療措施。內(nèi)窺鏡檢查和處置前、后使用大劑量PPI能夠改善內(nèi)窺鏡的治療效果，減少再出血和內(nèi)窺鏡重復(fù)治療的幾率。

1.4 根除幽門螺桿菌

PPI是根除幽門螺桿菌治療方案的重要組分[4]，其作用為維持抗生素作用的pH環(huán)境，達標要求是使幽門螺桿菌所處的環(huán)境pH＞5的時間超過18 h/d。PPI及其使用劑量是決定根除幽門螺桿菌治療方案有效率的重要因素。

1.5 治療功能性消化不良

PPI也被推薦用于緩解胃酸相關(guān)的消化不良癥狀[5]。上腹痛、燒灼感以及其他空腹狀態(tài)下出現(xiàn)的上消化道癥狀被認為與胃酸刺激有關(guān)。不過，按癥狀類型推薦使用PPI或促動力藥物（包括聯(lián)用）對消化不良癥狀的改善作用并不明顯。歐美的研究顯示，對幽門螺桿菌篩查陰性、內(nèi)窺鏡檢查無器質(zhì)性改變發(fā)現(xiàn)的消化不良患者，PPI改善消化不良癥狀的有效率只有7%～10%。PPI改善消化不良癥狀的療效與PPI的種類或劑量無關(guān)，與組胺H2受體拮抗劑治療的療效相比也無顯著差異。

1.6 治療急性胰腺炎

PPI能減少胃酸分泌及其對胃和十二指腸近端的刺激，從而產(chǎn)生減少胰腺分泌的作用[6]。因此，PPI在治療急性胰腺炎等胰腺疾病中亦屬于一線用藥。不過，PPI治療急性胰腺炎有效可能還涉及到其他的作用機制。有文獻報道稱，泮托拉唑可能對胰腺炎癥具有直接的治療作用。

1.7 治療其他胃腸道疾病或功能紊亂

胃酸對小腸內(nèi)消化效率的影響大致可分為兩種情形：一方面，在生理狀態(tài)下，胃酸和食物同時進入小腸會引起膽道和胰腺管向小腸內(nèi)釋放消化酶和膽汁酸，這是啟動小腸內(nèi)消化活動的因素之一；另一方面，如果胃酸過強或過快進入小腸，由于pH過低不利于消化酶的激活，也會影響消化效率。此外，進食后食物對胃黏膜的刺激會引起胃結(jié)腸反射，而胃酸能夠增強餐后胃擴張以及胃黏膜對表面刺激感受的敏感性，使部分患者產(chǎn)生更強的胃結(jié)腸反射，表現(xiàn)出餐后不能控制的排便癥狀即所謂的“慢性腹瀉伴餐后急促排便（chronic diarrhea and postprandial urgency, CDPPU）”。PPI治療CDPPU有明顯療效[7]。另有學(xué)者在一篇對消化酶補充療法治療慢性腹瀉的綜述中推薦，對經(jīng)補充消化酶仍不能滿意地改善腹瀉癥狀的患者，可考慮聯(lián)用PPI以進一步改善消化不良并提高消化酶對腹瀉的治療療效。

2 長期使用的安全性

盡管PPI在胃酸相關(guān)疾病治療中具有極其重要的地位，但胃酸只是這些疾病的重要的致病環(huán)節(jié)之一且多數(shù)情況下不是始動環(huán)節(jié)，故多數(shù)胃酸相關(guān)疾病的治療需要長期使用PPI。不過，胃酸對維持消化道的正常生理功能至關(guān)重要，如是抵御食物中細菌的第一道防線、是維持消化吸收環(huán)境和功能（胃和近端小腸的環(huán)境pH以及結(jié)腸微生態(tài)）的重要因素。因此，長期大劑量使用PPI的安全性備受關(guān)注。

2.1 致胃腸道腫瘤的顧慮

對長期使用PPI會增加消化道腫瘤發(fā)生的顧慮源自PPI可引起高胃泌素血癥[8]。PPI能減少胃酸分泌，使位于胃竇和十二指腸近端的G細胞產(chǎn)生的胃泌素增加，而胃泌素具有促進胃腸道黏膜增殖的作用。研究發(fā)現(xiàn)，約有超過30%的長期使用PPI患者出現(xiàn)胃腸道黏膜神經(jīng)內(nèi)分泌細胞數(shù)目增加。不過，迄今為止尚無因長期大劑量使用PPI引起胃腸道類癌的報道。長期使用PPI是否會提高胃癌風(fēng)險還不確定，流行病學(xué)研究也沒有發(fā)現(xiàn)自PPI進入臨床應(yīng)用后胃癌的發(fā)病率升高。但有研究顯示，長期使用PPI可能與近端胃（胃底或賁門區(qū)）的增生性息肉（胃底腺）有關(guān)。PPI對結(jié)腸黏膜增殖的影響也備受關(guān)注。早年的研究就顯示，大劑量使用奧美拉唑可使小鼠結(jié)腸黏膜出現(xiàn)瘤樣增生，但在人體中未觀察到有類似現(xiàn)象。另有研究發(fā)現(xiàn)，長期大劑量使用PPI會引起腸道微生態(tài)的改變。鑒于PPI可引起高胃泌素血癥和腸道微生態(tài)改變，迄今尚不能排除長期大劑量使用PPI會引起結(jié)腸黏膜增生性改變的可能。

2.2 促進萎縮性胃炎的發(fā)生或進展

盡管所有PPI的說明書中均提及“長期大劑量使用可能會加重泌酸胃黏膜的萎縮”[8]，但迄今有關(guān)PPI引起了胃黏膜萎縮的報道卻很少。來自印度的報道稱，1例患者因GERD使用PPI治療20多年，伴有幽門螺桿菌血清免疫球蛋白G抗體陽性，被報道時的胃內(nèi)平均pH為6.57。該患者同時伴有維生素B12缺乏、貧血和外周神經(jīng)末梢炎[9]。目前權(quán)威文獻的經(jīng)驗性指導(dǎo)意見是，對合并幽門螺桿菌感染患者，如需長期大劑量使用PPI，建議首先進行根除幽門螺桿菌感染的治療[8]。PPI能抑制胃酸分泌、使幽門螺桿菌的定植范圍向近端胃蔓延，這可能是造成胃體黏膜萎縮的重要原因。

2.3 增加感染風(fēng)險

有研究報道，長期大劑量使用PPI會引起腸道難辨梭狀芽胞桿菌感染[10]，但詳盡的致病機制還不了解。從理論上推測，長期大劑量使用PPI會導(dǎo)致胃酸分泌過度減少、小腸的消化吸收效率降低，過剩的營養(yǎng)物質(zhì)到達結(jié)腸后對腸道微生物種類將起到選擇作用并由此改變微生態(tài)，通過細菌移位機制即可增加全身其他系統(tǒng)的感染機會。不過，一項小樣本的慢性胰腺炎（消化酶缺乏）患者是否合并使用PPI的研究并未得到有統(tǒng)計學(xué)顯著差異的結(jié)果[11]。此外，還有研究報道，長期大劑量使用PPI易使脆弱人群（老、弱或有合并癥的患者）發(fā)生社區(qū)獲得性肺炎。

2.4 導(dǎo)致營養(yǎng)成分缺乏

已有較多研究關(guān)注長期大劑量使用PPI是否會引起鈣、鎂、鐵等金屬離子以及微量元素或礦物質(zhì)的缺乏[8]。PPI影響鈣吸收或代謝的機制可能涉及鈣吸收障礙以及甲狀旁腺功能異常等。薈萃分析顯示，長期大劑量使用PPI確會提高患骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險。不過，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)或證據(jù)不足以推薦所有使用PPI的患者均需補充鈣質(zhì)或使用促進鈣質(zhì)吸收的藥物，也不建議骨質(zhì)疏松癥患者在有PPI適應(yīng)證時需限制使用PPI。另有文獻報道，長期大劑量使用PPI可能引起鎂離子缺乏，表現(xiàn)為肌肉抽搐和精神異常等。PPI引起低鎂血癥的機制尚未明確，但似與PPI的品種和劑量無關(guān)。組胺H2受體拮抗劑不會引起鎂離子缺乏。部分學(xué)者建議，使用PPI前應(yīng)檢測血清鎂離子水平[12]，對高危人群可改用組胺H2受體拮抗劑。也有長期大劑量使用PPI致維生素B12缺乏和缺鐵性貧血的報道，但現(xiàn)同樣沒有足夠的證據(jù)支持使用PPI的患者均需補充維生素B12和鐵劑或限制維生素B12或鐵缺乏患者使用PPI。

2.5 藥物相互作用

從理論上講，PPI與氯吡格雷代謝途徑的競爭關(guān)系可能對氯吡格雷的生物利用度產(chǎn)生影響，從而提高氯吡格雷使用者發(fā)生心血管不良事件的幾率。不過，盡管已有較多的研究關(guān)注這一問題，但迄今沒有得到確切的結(jié)論。需指出的是，不同代謝途徑的PPI對氯吡格雷代謝的影響也不同。在臨床實踐中，是否聯(lián)用氯吡格雷和PPI取決于對患者的心血管不良事件和上消化道出血的風(fēng)險評估。選擇聯(lián)用的PPI品種時應(yīng)考慮患者肝臟細胞色素P450酶的代謝類型（快代謝型、慢代謝型或是中間代謝型）[13-14]。非競爭性代謝的抗血小板藥物（如阿司匹林）與PPI聯(lián)用對預(yù)防高風(fēng)險患者上消化道出血有益[15]。

2.6 對孕婦和胎兒的安全性

兩篇著名的文獻總結(jié)了PPI用于不同妊娠期（早期、中期和后期）孕婦對生活質(zhì)量、病理妊娠以及畸胎發(fā)生率的影響，一致的結(jié)論是與未使用PPI患者相比沒有顯著差異[13-14]。但有少數(shù)研究報道，懷孕前4周內(nèi)使用PPI（蘭索拉唑等個別品種）的風(fēng)險系數(shù)＞1[16]。

2.7 其他安全性顧慮

有研究報道使用PPI患者的急性冠脈綜合征發(fā)病率提高[17]，機制研究顯示與PPI能提高血清不對稱二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine, ADMA）水平有關(guān)。血清ADMA是內(nèi)源性一氧化氮合成酶的抑制劑，其水平升高在理論上會使一氧化氮合成減少，而一氧化氮是內(nèi)皮細胞分泌產(chǎn)生的維持冠脈擴張的重要調(diào)節(jié)分子。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，PPI可抑制ADMA的降解酶二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶（dimethylarginine dimethylaminohydrolase, DDAH），但對不同的PPI品種對DDAH的抑制作用是否相同尚不清楚。PPI引起腎功能損害和外周血白細胞減少等亦見有報道[18]。

3 在研PPI及意義

現(xiàn)已上市的PPI抑制胃酸分泌的作用足以達到治療胃酸相關(guān)疾病所需的抑酸強度，而新型PPI應(yīng)在作用時間和代謝途徑等方面有所改進[19-20]。埃索美拉唑、左旋奧美拉唑和右旋蘭索拉唑都是現(xiàn)有PPI的光學(xué)異構(gòu)體。其他在研PPI還包括leminoprazole、tenatoprazole、ilaprazole和soraprazan等[19-20]，其中l(wèi)eminoprazole既可抑制壁細胞泌酸、又能增強黏液分泌以及前列腺素的生物合成，對細胞和食管黏膜有保護和修復(fù)功能。

[1] Katz PO, Gerson LB, Vela MF. Guidelines for the diagnosis and management of gastroesophageal reflux disease [J]. Am J Gastroenterol, 2013, 108(3): 308-328.

[2] Miwa H, Inoue K, Ashida K,et al. Randomised clinical trial:efficacy of the addition of a prokinetic, mosapride citrate,to omeprazole in the treatment of patients with non-erosive reflux disease — a double-blind, placebo-controlled study [J].Aliment Pharmacol Ther, 2011, 33(3): 323-332.

[3] Celiński K, Cichoz-Lach H, Madro A,et al. Non-variceal upper gastrointestinal bleeding — guidelines on management[J]. J Physiol Pharmacol, 2008, 59(Suppl 2): 215-229.

[4] Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA,et al. Management ofHelicobacter pyloriinfection — the Maastricht IV/Florence Consensus Report [J]. Gut, 2012, 61(5): 646-664.

[5] Lacy BE, Talley NJ, Locke GR 3rd,et al. Review article:current treatment options and management of functional dyspepsia [J]. Aliment Pharmacol Ther, 2012, 36(1): 3-15.

[6] Wu BU, Banks PA. Clinical management of patients with acute pancreatitis [J]. Gastroenterology, 2013, 144(6): 1272-1281.

[7] Dave B, Rubin W. Inhibition of gastric secretion relieves diarrhea and postprandial urgency associated with irritable bowel syndrome or functional diarrhea [J]. Dig Dis Sci, 1999,44(9): 1893-1898.

[8] Yang YX, Metz DC. Safety of proton pump inhibitor exposure[J]. Gastroenterology, 2010, 139(4): 1115-1127.

[9] Chourasia D, Misra A, Pandey R,et al. Gastric atrophy and intestinal metaplasia in a patient on long-term proton pump inhibitor therapy [J]. Trop Gastroenterol, 2008, 29(3): 172-174.

[10] Schlenker C, Surawicz CM. Do we need our gastric acid?Risk of bacterial gastroenteritis with proton pump inhibitors[J]. Gastroenterology, 2008, 135(4): 1415-1417.

[11] Pohl JF, Patel R, Zobell JT,et al.Clostridium difficileinfection and proton pump inhibitor use in hospitalized pediatric cystic fibrosis patients [J/OL]. Gastroenterol Res Pract, 2011, 2011: 345012 [2012-02-03]. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3226314/pdf/GRP2011-345012.pdf.

[12] Famularo G, Gasbarrone L, Minisola G. Hypomagnesemia and proton-pump inhibitors [J]. Expert Opin Drug Saf, 2013,12(5): 709-716.

[13] Ho PM, Maddox TM, Wang L,et al. Risk of adverse outcomes associated with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following acute coronary syndrome[J]. JAMA, 2009, 301(9): 937-944.

[14] Bhatt DL, Cryer BL, Contant CF,et al. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease [J]. N Engl J Med, 2010, 363(20): 1909-1917.

[15] de Jong HJ, Korevaar JC, van Dijk L,et al. Suboptimal prescribing of proton-pump inhibitors in low-dose aspirin users: a cohort study in primary care [J/OL]. BMJ Open,2013, 3(7): e003044 [2013-06-03]. http://bmjopen.bmj.com/content/3/7/e003044.full.pdf+html.

[16] Dulgheru R. The safety and efficiency of proton pump inhibitors during pregnancy and conception [J]. Maedica(Buchar), 2010, 5(4): 304.

[17] Ghebremariam YT, Lependu P, Lee JC,et al. An unexpected effect of proton pump inhibitors: elevation of the cardiovascular risk factor ADMA [J]. Circulation, 2013,128(8): 845-853.

[18] Klepser DG, Collier DS, Cochran GL. Proton pump inhibitors and acute kidney injury: a nested case — control study [J].BMC Nephrol, 2013, 14(1): 150.

[19] Li H, Meng L, Liu F,et al. H+/K+-ATPase inhibitors: a patent review [J]. Expert Opin Ther Pat, 2013, 23(1): 99-111.

[20] Okabe S, Shimosako K, Amagase K. Pharmacologicalregulation of gastric acid secretion in the apical membrane of parietal cells: a new target for antisecretory drugs [J]. J Physiol Pharmacol, 2001, 52(4 Pt 1): 639-656.