• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷技術(shù)應(yīng)用于21-三體綜合征篩查的進(jìn)展

    2013-04-12 03:14:06周奮翮孫路明
    上海醫(yī)藥 2013年6期
    關(guān)鍵詞:創(chuàng)性整倍體唐氏

    周奮翮 孫路明

    (同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院 上海 200040)

    染色體非整倍體異常是一類常見的胎兒遺傳性疾病,發(fā)病率占出生胎兒的1/300。最常見的非整倍體異常即為21-三體綜合征(唐氏綜合征),其發(fā)生率約為1/800。人們通過不同的篩查方法,希望在孕期能夠盡可能的篩查出該病的高危人群。目前常用的篩查方法為早孕期和中孕期篩查,即控制檢出率達(dá)到90.0%,假陽性率在2.0%~5.0%的情況下,多采取孕婦年齡、胎兒超聲檢查結(jié)合母體血清學(xué)指標(biāo)綜合計(jì)算得出相應(yīng)的結(jié)果,其結(jié)果分為低危和高危[1]。對(duì)于高危人群,往往采取絨毛活檢或者羊水穿刺取樣,進(jìn)行胎兒染色體核型分析獲得確切的結(jié)果明確診斷。但無論何種方法,侵入性診斷始終存在約0.5%~1.0%的胎兒丟失率。

    隨著通過母體外周血獲取胎兒細(xì)胞方法的逐漸成熟,越來越多的產(chǎn)科醫(yī)院開始嘗試無創(chuàng)的產(chǎn)前診斷方法。自1990年以來,這項(xiàng)技術(shù)被人們不斷探索并取得長(zhǎng)足進(jìn)展,為遺傳性疾病的高危人群提供了一種安全的產(chǎn)前診斷方法。該技術(shù)本身也存在一定的問題亟待解決,因此這項(xiàng)技術(shù)仍然在不斷的完善中,暫未大規(guī)模的應(yīng)用于臨床。本文結(jié)合最近一段時(shí)間文獻(xiàn)相關(guān)報(bào)道的復(fù)習(xí),對(duì)無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷技術(shù)應(yīng)用于篩查21-三體綜合征的進(jìn)展進(jìn)行討論。

    1 無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷技術(shù)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法的進(jìn)展

    1.1 利用孕婦外周血中胎兒細(xì)胞診斷胎兒非整倍體異常

    由于孕婦外周血中發(fā)現(xiàn)了胎兒細(xì)胞,故人們聯(lián)想到利用孕婦外周血中胎兒細(xì)胞診斷胎兒非整倍體異常。如果能夠獲得完整的胎兒基因組DNA,則可以進(jìn)行完整的胎兒染色體核型分析,從理論上可以作出這樣的推斷。困難在于,外周血中發(fā)現(xiàn)的胎兒細(xì)胞類型多樣,主要有滋養(yǎng)細(xì)胞、胎兒有核紅細(xì)胞(NRBC)、淋巴細(xì)胞和粒細(xì)胞等。相對(duì)其他細(xì)胞來說,NRBC是單核細(xì)胞,壽命短且穩(wěn)定,增殖能力有限,不滯留到下次妊娠。此外,NRBC有明顯的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)和特殊的細(xì)胞表面標(biāo)志物,易于識(shí)別,因此被認(rèn)為是理想的無創(chuàng)傷性產(chǎn)前診斷靶細(xì)胞[2]。

    影響胎兒細(xì)胞應(yīng)用于臨床診斷的因素,首先是獲得的胎兒細(xì)胞數(shù)量太少且存在一定的背景干擾。不但有胎源性,也有母源性。因此,在利用NRBC進(jìn)行無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷時(shí),須對(duì)分離到的NRBC來源進(jìn)行鑒定,以保證結(jié)果的準(zhǔn)確性。起初常用的方法為FISH技術(shù)(即原位熒光免疫雜交)。但人們發(fā)現(xiàn)采用FISH方法時(shí),大多數(shù)細(xì)胞難以進(jìn)行熒光標(biāo)記,且判讀結(jié)果依賴于人工,效率低下,這些因素都影響了孕婦外周血中胎兒NRBC在產(chǎn)前診斷中的應(yīng)用?,F(xiàn)階段提出可能的改進(jìn)方法為尋找新的特異性標(biāo)記物或改進(jìn)胎兒細(xì)胞的收集方法??梢栽O(shè)想,如果孕婦外周血中的胎兒細(xì)胞能夠培養(yǎng)成功,可以獲得足夠的應(yīng)用于核型分析的胎兒細(xì)胞,再結(jié)合改進(jìn)的FISH技術(shù),如光譜核型分析可能使得非侵入性產(chǎn)前診斷胎兒非整倍體出現(xiàn)突破性進(jìn)展。

    1.2 利用孕婦血漿中游離胎兒DNA檢測(cè)胎兒非整倍體異常

    有研究發(fā)現(xiàn)懷有染色體非整倍體胎兒的孕婦,其血漿或血清中胎兒游離DNA濃度高于懷有正常胎兒的孕婦,但困難的是在孕11~17周,母體的游離DNA占絕對(duì)優(yōu)勢(shì),使用傳統(tǒng)的DNA提取技術(shù)和熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(Polymerase chain reaction, PCR)方法難以對(duì)胎兒染色體非整倍體異常進(jìn)行準(zhǔn)確診斷。解決這一問題的途徑,一種方法是增加提取的胎兒DNA濃度或抑制母體DNA濃度,減少背景DNA;另一種方法是尋找孕婦外周血中新的胎兒特異性標(biāo)志物,使之不受高濃度母體背景DNA的影響[3]。近年來表觀遺傳學(xué)的研究為這一設(shè)想提供了可能,DNA甲基化是最早發(fā)現(xiàn)也是最重要的基因表觀修飾方式之一。DNA甲基化是在DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶的作用下使CpG二核苷酸5’-端的胞嘧啶轉(zhuǎn)變?yōu)?’-甲基胞嘧啶。DNA甲基化調(diào)控了基因的表達(dá)但并不改變基因的序列。一般情況下,DNA甲基化能關(guān)閉某些基因的活性,去甲基化則誘導(dǎo)了基因的重新活化和表達(dá)。2002年P(guān)oon等[4]利用甲基化特異性PCR方法,不僅從母體血漿中檢測(cè)到了胎兒從父系繼承下來的甲基化等位基因,還檢測(cè)到從母系繼承來的胎兒非甲基化等位基因,說明胎兒與母體之間的基因位點(diǎn)上存在不同的甲基化形式。這一結(jié)果為無創(chuàng)傷性診斷胎兒非整倍體提供了依據(jù)。

    Chim等[5]的研究顯示,編碼maspin基因的SERPINB5基因在胎盤細(xì)胞中處于低甲基化,而在母血細(xì)胞中處于高甲基化。因?yàn)樘ケP是血漿中游離胎兒DNA的主要來源,而母血細(xì)胞是血漿中母體DNA的主要來源。推測(cè)利用胎兒和母血細(xì)胞之間存在的DNA甲基化狀態(tài)的差異,可以進(jìn)行胎兒非整倍體的檢測(cè)。唐氏綜合征由于其發(fā)病率高而備受關(guān)注,為了尋找21號(hào)染色體的表觀遺傳標(biāo)記,Hulten[6]采取了3種策略進(jìn)行篩選,結(jié)果在21q22.3發(fā)現(xiàn)了3個(gè)差異甲基化序列。其中AIRE基因啟動(dòng)子區(qū)域的CpG位點(diǎn)高度差異甲基化,可作為無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷唐氏綜合征重要的候選表觀遺傳標(biāo)記。Chim等[7]采用甲基化敏感的單核甘酸引物延伸和(或)重亞硫酸鹽測(cè)序的方法,系統(tǒng)性搜尋21號(hào)染色體上的甲基化位點(diǎn),在114個(gè)CpG島中,有22個(gè)顯示出母體和胎兒間的表觀遺傳學(xué)差異。隨著這些表觀遺傳標(biāo)記研究的不斷深入,有可能使無創(chuàng)傷性產(chǎn)前診斷胎兒染色體非整倍體成為現(xiàn)實(shí)。

    1.3 利用孕婦血漿中細(xì)胞游離胎兒mRNA檢測(cè)胎兒非整倍體

    2000年P(guān)oon等[8]在孕有男性胎兒的孕婦血漿中首次檢測(cè)到Y(jié)染色體特異性鋅脂蛋白(ZFY)mRNA。此后多項(xiàng)研究證實(shí)了孕婦外周血中存在著游離胎兒RNA。它們主要來自于胎盤,在孕婦血漿中含量豐富,具有極好的穩(wěn)定性,并且與血漿中胎兒的DNA一樣,于產(chǎn)后迅速?gòu)难獫{中清除。據(jù)此推斷,利用孕婦外周血中游離RNA檢測(cè)胎兒異常是可行的。選擇細(xì)胞游離胎兒RNA進(jìn)行無創(chuàng)傷性產(chǎn)前診斷的主要優(yōu)勢(shì)在于基因轉(zhuǎn)錄的mRNA的多拷貝性。另一個(gè)優(yōu)勢(shì)是胎盤表達(dá)的特異mRNA種類是母體任何組織都無法表達(dá)的,易于檢測(cè)。與前述的利用表觀遺傳學(xué)差異選擇胎兒特異的標(biāo)記物一樣,分析胎盤來源的RNA類似利用胎兒DNA檢測(cè)Y特異序列或Rh D血型,母體血漿中完全缺乏這種物質(zhì),因此檢測(cè)不受強(qiáng)大的母體DNA背景干擾。

    2 臨床應(yīng)用中的相關(guān)問題

    2.1 無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷技術(shù)是篩查還是診斷

    回答這個(gè)問題牽涉到兩個(gè)方面,即向哪些人群提供這項(xiàng)技術(shù)以及如何使用這些技術(shù)。是否所有的孕婦都需要在早孕期進(jìn)行該技術(shù)的檢查?如果在唐氏篩查高危人群中,是否需要把無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷列同有創(chuàng)性介入性診斷一起作為一種選項(xiàng)?影響這些問題的答案受制于多種因素如技術(shù)的精確性,可擴(kuò)展性,實(shí)驗(yàn)室檢查持續(xù)的時(shí)間和成本-效益。顯然,成本-效益無疑是非常重要的,這也是其中的難點(diǎn)之一。那我們有必要對(duì)所有的孕婦提供無創(chuàng)技術(shù)嗎?

    在歐美國(guó)家,政府制訂的政策為所有妊娠婦女均需要進(jìn)行唐氏綜合征的篩查或診斷。早孕期唐氏篩查的比例在逐漸升高,和中孕期唐氏篩查相比,早孕期篩查有更低的假陽性率。在英國(guó),如果早孕期唐氏篩查風(fēng)險(xiǎn)高于1/150,則該孕婦需要接受侵入性的產(chǎn)前診斷[9]。早孕期篩查同樣能夠應(yīng)用于妊娠并發(fā)癥如子癇前期、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、胎兒心臟結(jié)構(gòu)異常及其他遺傳綜合征等。在無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷技術(shù)的應(yīng)用過程中,需要超聲提供胎兒準(zhǔn)確的胎齡及胎兒的數(shù)量來確保檢查的準(zhǔn)確性。在一些唐氏篩查策略非常完善的國(guó)家,是否有必要用新的策略來代替現(xiàn)有的篩查方案也值得考慮。

    我們把無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷技術(shù)作為序貫篩查的一部分,還是作為介入性產(chǎn)前診斷技術(shù)的替代品?這個(gè)問題屬于各個(gè)國(guó)家自主選擇的范疇,從全球范圍經(jīng)濟(jì)效費(fèi)比(效用/費(fèi)用的比例)考慮,完全替代現(xiàn)有的篩查方式顯然并不可取。從現(xiàn)有的早孕期唐氏篩查方案看,現(xiàn)有的篩查方法是能夠有效檢測(cè)出唐氏綜合征的。從篩查的角度看,目前早孕期唐氏篩查的檢出率,假陽性率和假陰性率是可以令人接受的。

    2.2 經(jīng)濟(jì)學(xué)因素

    無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷與侵入性產(chǎn)前診斷之間的關(guān)系是目前探討的熱點(diǎn)。無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷花費(fèi)的多少取決于整個(gè)衛(wèi)生系統(tǒng)在唐氏篩查與診斷路徑中對(duì)于無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷作用的認(rèn)識(shí)。在不同的國(guó)家,根據(jù)不同的特點(diǎn)采取不同的態(tài)度。顯然,隨著技術(shù)的發(fā)展,無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷技術(shù)的成本會(huì)不斷下降,而其檢測(cè)的精確性會(huì)不斷提高。

    以英國(guó)為例,結(jié)合最新報(bào)道的文獻(xiàn)[10],我們來探討無創(chuàng)技術(shù)在唐氏篩查策略中的作用。在這項(xiàng)研究中,假定的篩查策略是將所有早孕期唐氏篩查高危的婦女都進(jìn)行無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷,如果無創(chuàng)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果則進(jìn)行介入性產(chǎn)前診斷。如果以唐氏綜合征目前的發(fā)病率進(jìn)行預(yù)測(cè),則每50萬名孕婦中可能有1 389例唐氏兒出生。以目前英國(guó)早孕期唐氏篩查截?cái)嘀?/150計(jì)算,大約13 646名孕婦需要進(jìn)行無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷,其中進(jìn)行無創(chuàng)檢測(cè)陽性的1 305名孕婦需要進(jìn)行絨毛活檢術(shù),進(jìn)行胎兒染色體和性別分析的檢查。13名孕婦手術(shù)出現(xiàn)流產(chǎn)(以1.0%的胎兒丟失率計(jì)算),1 169個(gè)唐氏兒能夠得到確診。如果以每個(gè)無創(chuàng)性檢測(cè)需要£ 200,則全部的篩查與診斷費(fèi)用需要£ 29 700 000。

    如果相同的早孕期唐氏篩查截?cái)嘀迪?,高危孕婦不做無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷,則所有13 646名孕婦均需要進(jìn)行絨毛活檢術(shù),發(fā)生流產(chǎn)的孕婦為136名,通過侵入性診斷可以檢測(cè)出1 181個(gè)唐氏兒。全部的費(fèi)用需要£ 31 800 000。通過該研究發(fā)現(xiàn),采取無創(chuàng)性產(chǎn)前技術(shù)后,能夠降低正常胎兒因接受有創(chuàng)檢測(cè)發(fā)生流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn),換言之,避免了不必要的有創(chuàng)穿刺和流產(chǎn)。

    如果將早孕期篩查的截?cái)嘀堤岣?,則顯然會(huì)有更多的孕婦需要接受無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷,可以有更多的唐氏兒被檢測(cè)出,但總體的花費(fèi)需要增加。舉例說明,如果篩查的截?cái)嘀禐?/2 000,檢出率可以達(dá)到98.0%,50萬名孕婦中大約94 000名孕婦需要接受無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷,大約1 348例唐氏兒可以被檢測(cè)出。如果每例無創(chuàng)檢測(cè)費(fèi)用仍然為£ 200,則總體花費(fèi)達(dá)到£ 46 200 000。如果每例無創(chuàng)的檢測(cè)費(fèi)用降低至£ 50,則該篩查方案的費(fèi)用與目前早唐篩查1/150采取絨毛活檢方案的費(fèi)用基本相似,但流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)更低,且有更多唐氏兒(167)能被檢測(cè)出。

    假如,我們放棄目前的早孕期唐氏篩查,全部采取無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷技術(shù)的話,假設(shè)每例檢測(cè)費(fèi)用在£ 50,總體的費(fèi)用甚至比序貫篩查更低。無創(chuàng)技術(shù)和早唐篩查相比有更高的檢出率(99.0%),該技術(shù)有1.0%的假陽性率,約6 300名孕婦需要接受絨毛活檢術(shù),約為目前篩查方案需要接受侵入性檢測(cè)孕婦數(shù)目的一半。

    直至目前,關(guān)于無創(chuàng)技術(shù)在產(chǎn)前的適用范圍仍然在進(jìn)一步的討論中。目前的文獻(xiàn)報(bào)道中,該技術(shù)主要應(yīng)用于唐氏篩查的高危人群,其中也有假陽性的存在,這顯示了有創(chuàng)性產(chǎn)前診斷技術(shù)存在的必要性。我們把無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷技術(shù)視為“高級(jí)篩查”,這同時(shí)也顯示,對(duì)于假陰性的存在也是需要引起重視的。目前的研究表明,無創(chuàng)技術(shù)的假陰性較低,但目前提供的研究存在一定的局限性,比如,研究的樣本量較小,研究對(duì)象多集中于唐氏高危孕婦而非普通人群。對(duì)于該技術(shù)精確性的評(píng)判需要進(jìn)一步的研究。

    從健康專業(yè)角度考慮,除非該項(xiàng)技術(shù)已被證明精確性非常之高,否則不宜在全球進(jìn)行大范圍的推廣。但是這樣的觀點(diǎn)往往并不與孕婦的意見一致。顯然在對(duì)待無創(chuàng)技術(shù)的應(yīng)用意見上,存在很多的分歧。一項(xiàng)來自英國(guó)的報(bào)道顯示,與專業(yè)醫(yī)生著眼于無創(chuàng)技術(shù)的準(zhǔn)確性相比,孕婦更加愿意接受其顯著的安全性。與此類似的一份美國(guó)的研究顯示,孕婦對(duì)無創(chuàng)技術(shù)主要關(guān)注的是其安全性(75.0%),關(guān)注度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于精確性(13.0%)或更早的得知結(jié)果(7.0%)[11]。

    2.3 倫理方面的討論

    對(duì)于無創(chuàng)技術(shù)的倫理及社會(huì)學(xué)討論目前主要集中在以下方面:孕婦接受無創(chuàng)技術(shù)的檢測(cè)是否經(jīng)過充分的知情告知,對(duì)于終止妊娠數(shù)量增加所帶來的社會(huì)壓力等。令人擔(dān)心的一個(gè)問題是,孕婦往往并不清楚這項(xiàng)技術(shù)的方法與用途,僅僅簡(jiǎn)單的認(rèn)為是一項(xiàng)血液檢測(cè)。這樣類似的問題同樣也暴露在唐氏篩查的過程中,隨著無創(chuàng)技術(shù)的便捷性,終止妊娠也變得更加隨意。

    目前可以看到的前景是將無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷技術(shù)引入到已成熟的唐氏篩查系統(tǒng)中。以往孕婦拒絕唐氏篩查和產(chǎn)前診斷的理由往往是擔(dān)心流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。目前的序貫篩查方案由于侵入性產(chǎn)前診斷技術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)使得孕婦在選擇接受唐氏篩查時(shí),心理存在一定的阻礙。如果該方案降低了流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn),孕婦可能不難作出自己的決定。因此,將無創(chuàng)性技術(shù)引入到產(chǎn)前篩查中,有助于孕婦的知情決策。另一關(guān)鍵點(diǎn)是對(duì)醫(yī)學(xué)專業(yè)人員進(jìn)行教育,以便能夠?qū)颊哌M(jìn)行正確的咨詢和指導(dǎo)。無論哪種篩查方案,無論何種技術(shù),均存在自身的局限性。任何的篩查手段均有假陽性和假陰性的存在,如何讓孕婦在現(xiàn)有的條件下酌情選擇篩查的方案,在總體人群中切實(shí)降低流產(chǎn)的發(fā)生,提高唐氏綜合征的檢出率是我們努力的目標(biāo)。

    2.4 商業(yè)因素

    就現(xiàn)在開展的這些無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷技術(shù),多數(shù)是通過商業(yè)行為提供的。對(duì)于這些新技術(shù),一線臨床醫(yī)生并不十分確切的了解它們適用的最佳人群、檢驗(yàn)的成本、以及如何正確的解讀實(shí)驗(yàn)室報(bào)告,但他們卻需要承擔(dān)對(duì)患者的咨詢。顯而易見的是,臨床醫(yī)生可能會(huì)過度把握無創(chuàng)技術(shù)的適應(yīng)癥。從患者需求的角度看,無創(chuàng)技術(shù)由于其特有的優(yōu)越性,無須過多宣傳,患者的接受度會(huì)很好。因此,許多供應(yīng)商把無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷作為抓住市場(chǎng)的重要機(jī)會(huì)。某些公司宣傳自己擁有該技術(shù)的全部知識(shí)產(chǎn)權(quán),但目前法律上的訴訟并不完全支持這樣的觀點(diǎn)。隨著技術(shù)的不斷發(fā)展,法律上的糾紛并不會(huì)因此而減少。作為圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)專業(yè)的醫(yī)生,應(yīng)盡可能避免商業(yè)因素成為篩查策略的考慮因素,應(yīng)該客觀的看待不同公司所提供的技術(shù)存在的利與弊。

    3 小結(jié)

    無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷技術(shù)無疑是一個(gè)充滿活力的全新的發(fā)展方向,近10年來的表現(xiàn)非常奪目。它的飛速發(fā)展除了實(shí)驗(yàn)室技術(shù)的進(jìn)步以外,臨床迫切的需求和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的開展也是其發(fā)展的主要推動(dòng)力。然而,該技術(shù)要在全球范圍內(nèi)廣泛得到推廣仍有漫長(zhǎng)的道路要走。這項(xiàng)技術(shù)取得進(jìn)展的同時(shí),如何對(duì)它的應(yīng)用范圍、技術(shù)局限有清晰的認(rèn)識(shí)、如何對(duì)患者進(jìn)行正確的臨床指導(dǎo),有賴于進(jìn)一步的研究和經(jīng)驗(yàn)積累。正確有效的咨詢能夠使患者充分了解各項(xiàng)技術(shù)的利弊并選擇最有利于自身的方案,并盡力避免商業(yè)因素成為臨床醫(yī)生作出決策的干擾。對(duì)于一個(gè)產(chǎn)前篩查平臺(tái)所要求達(dá)到的終極目標(biāo)是能夠進(jìn)行高通量的篩查,達(dá)到非常高的檢出率、很低的假陽性率和假陰性率,盡可能避免對(duì)孕婦的損傷,避免正常妊娠的胎兒丟失,能夠具有一定的成本效益。在這些方面,無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷技術(shù)顯然具有非常好的前景。

    [1]Driscoll DA, Gross S. Clinical practice. Prenatal screening for aneuploidy[J]. N Engl J Med, 2009, 360(24): 2556-2562.

    [2]Sehnert AJ, Rhees B, Comstock D,et al. Optimal detection of fetalchromosome abnormalities by massively parallel sequencing of cell-free fetal DNA from maternal blood[J].Clin Chem, 2011, 57(7): 1042-1049.

    [3]Ehrich M, Deciu C, Zweifellhofer T,et al. Noninvasive detection of fetal trisomy 21 by sequencing of DNA in maternal blood: a study in a clinical setting[J]. Am J Obstet Gynecol, 2011, 204(3): 205.

    [4]Poon LL, Leung TN, Lau TK,et alDifferential DNA methylation between fetus and mother as a strategy for detecting fetal DNA in maternal plasma[J]. Clin Chem, 2002,48(1): 35-41

    [5]Chim SS, Tong YK, Chiu RW,et al. Detection of the placental epigenetic signature of the maspin gene in maternal plasma[J].Proc Natl Acad Sci USA, 2005, 102(41): 14753-14758.

    [6]Hulten MA, Old RW. Non-invasive prenatal diagnosis of Down’s syndrome [J]. Lancet, 2007, 369(9578): 1997.

    [7]Chim SS, Jin S, Lee TY,et al. Systematic search for placentalDNA methylation markers on chromosome 21:toward a maternal plasma-based epigenetic test for fetal trisomy 21[J].Clin Chem, 2008, 54(3): 500-511.

    [8]Poon LL, Leung TN, Lau TK,et al. Presence of fetal RNA in maternal plasma[J]. Clin Chem, 2000, 46(11): 1832-1834.

    [9]United Kingdom National Screening Committee. Antenatal screening–working standards for Down’s syndrome screening 2007[EB/OL].(2012-01-30)[2013-01-30]. http://fetalanomaly.screening.nhs.uk/standardsandpolicies.

    [10]Sparks AB, Struble CA, Wang ET,et al. Noninvasive prenatal detection and selective analysis of cell-free DNA obtained from maternal blood: evaluation for trisomy 21 and trisomy 18[J]. Am J Obstet Gynecol, 2012, 206(4): 319.

    [11]Bishop AJ, Marteau TM, Armstrong D. Women and health care professionals’ preferences for Down’s syndrome screening tests: a conjoint analysis study[J]. BJOG, 2004,111(8): 775-779.

    猜你喜歡
    創(chuàng)性整倍體唐氏
    尿液外泌體蛋白質(zhì)組學(xué)在糖尿病腎病無創(chuàng)性診斷中價(jià)值
    早期血管老化無創(chuàng)性評(píng)估指標(biāo)研究進(jìn)展
    高齡孕婦妊娠中期產(chǎn)前診斷中唐氏篩查的應(yīng)用
    智慧健康(2021年33期)2021-03-16 05:46:34
    唐氏綜合征患者發(fā)生白血病的風(fēng)險(xiǎn)升高的原因
    熒光定量PCR技術(shù)在胎兒染色體非整倍體快速診斷中的應(yīng)用
    不同指征患者胚胎植入前非整倍體篩查的比較
    中國(guó)生殖健康(2018年1期)2018-11-06 07:14:38
    端粒酶在整倍體與非整倍體細(xì)胞中的表達(dá)差異
    唐氏綜合征患者發(fā)生白血病的風(fēng)險(xiǎn)升高的原因
    產(chǎn)前健康教育干預(yù)降低胎兒非整倍體染色體疾病的臨床研究
    国产一区亚洲一区在线观看| 午夜福利影视在线免费观看| 一级黄色大片毛片| 少妇精品久久久久久久| 欧美日韩综合久久久久久| 精品国产一区二区久久| 少妇人妻 视频| 热re99久久精品国产66热6| 曰老女人黄片| 欧美国产精品va在线观看不卡| 麻豆av在线久日| 满18在线观看网站| 日韩av不卡免费在线播放| a级毛片在线看网站| 婷婷色麻豆天堂久久| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 国产熟女午夜一区二区三区| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 成人黄色视频免费在线看| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 国产精品熟女久久久久浪| av线在线观看网站| 国产淫语在线视频| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 亚洲成国产人片在线观看| 亚洲精品久久午夜乱码| 欧美日韩亚洲高清精品| www.999成人在线观看| 日韩av不卡免费在线播放| 一级片'在线观看视频| 一区二区三区乱码不卡18| 久久久久久久国产电影| 视频区欧美日本亚洲| 成人黄色视频免费在线看| 亚洲情色 制服丝袜| 亚洲精品成人av观看孕妇| 精品一区二区三卡| 51午夜福利影视在线观看| 亚洲av男天堂| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 午夜福利视频精品| 国产男女内射视频| 一级a爱视频在线免费观看| 国产成人系列免费观看| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 亚洲av片天天在线观看| 午夜福利视频在线观看免费| 国产成人精品无人区| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 丰满少妇做爰视频| 国产又爽黄色视频| 母亲3免费完整高清在线观看| 高清av免费在线| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 国产日韩欧美在线精品| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 国产成人av激情在线播放| 亚洲精品第二区| 日韩电影二区| 母亲3免费完整高清在线观看| 国产精品三级大全| 一级黄片播放器| 午夜福利一区二区在线看| 亚洲色图综合在线观看| 免费看av在线观看网站| videosex国产| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 老司机深夜福利视频在线观看 | 亚洲中文字幕日韩| 久热这里只有精品99| 1024视频免费在线观看| xxxhd国产人妻xxx| 晚上一个人看的免费电影| www.999成人在线观看| 国产熟女午夜一区二区三区| 国产在视频线精品| 国产熟女欧美一区二区| 精品国产乱码久久久久久小说| 一级毛片女人18水好多 | 七月丁香在线播放| 一本大道久久a久久精品| 日本91视频免费播放| 精品国产乱码久久久久久男人| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 免费在线观看完整版高清| 色精品久久人妻99蜜桃| 人人澡人人妻人| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 性少妇av在线| 免费日韩欧美在线观看| 国产xxxxx性猛交| 欧美精品一区二区大全| 国产精品人妻久久久影院| 中文字幕精品免费在线观看视频| 天天影视国产精品| 亚洲黑人精品在线| 国产一区二区 视频在线| 啦啦啦啦在线视频资源| 成人亚洲欧美一区二区av| 最新在线观看一区二区三区 | 五月开心婷婷网| 国产成人一区二区三区免费视频网站 | 日日摸夜夜添夜夜爱| 欧美国产精品va在线观看不卡| av电影中文网址| 国产野战对白在线观看| 日韩人妻精品一区2区三区| 国产片内射在线| 日韩一区二区三区影片| 亚洲成色77777| 日本vs欧美在线观看视频| 最近手机中文字幕大全| 亚洲成人免费av在线播放| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 精品亚洲成a人片在线观看| 免费观看av网站的网址| 久久 成人 亚洲| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 国产在视频线精品| 一级a爱视频在线免费观看| 男女午夜视频在线观看| 尾随美女入室| 母亲3免费完整高清在线观看| 99热网站在线观看| 国产av国产精品国产| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡 | 看免费av毛片| 欧美国产精品va在线观看不卡| 十八禁高潮呻吟视频| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀 | 欧美成人午夜精品| 性高湖久久久久久久久免费观看| 色综合欧美亚洲国产小说| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 在线天堂中文资源库| 国产成人91sexporn| 成年人午夜在线观看视频| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 女警被强在线播放| 一二三四在线观看免费中文在| 亚洲,欧美精品.| 欧美日韩一级在线毛片| 老司机影院成人| 亚洲精品一二三| 美女主播在线视频| 欧美日韩av久久| 日韩一区二区三区影片| 一边摸一边做爽爽视频免费| 国产在线免费精品| 久久久久国产一级毛片高清牌| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 欧美日韩一级在线毛片| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 99国产精品免费福利视频| 99香蕉大伊视频| 久久精品国产综合久久久| 国产成人系列免费观看| 成人黄色视频免费在线看| 9191精品国产免费久久| 美女午夜性视频免费| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 久久 成人 亚洲| 天天影视国产精品| 久久女婷五月综合色啪小说| 亚洲人成电影观看| svipshipincom国产片| 久久久精品区二区三区| 精品久久久久久久毛片微露脸 | 欧美精品av麻豆av| 久久久久久久大尺度免费视频| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 久久综合国产亚洲精品| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 亚洲,一卡二卡三卡| 亚洲国产成人一精品久久久| 中文字幕人妻丝袜制服| 久久久久精品国产欧美久久久 | 国产日韩欧美在线精品| 亚洲美女黄色视频免费看| 中文字幕高清在线视频| 日韩精品免费视频一区二区三区| 日韩制服骚丝袜av| 亚洲中文字幕日韩| 99精国产麻豆久久婷婷| 精品少妇久久久久久888优播| av在线app专区| 久久免费观看电影| 人妻人人澡人人爽人人| 午夜福利,免费看| 亚洲国产av新网站| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 成人亚洲欧美一区二区av| 精品一区在线观看国产| 老司机亚洲免费影院| 欧美日韩精品网址| 女人久久www免费人成看片| 久久久久视频综合| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 久久人妻熟女aⅴ| 国产人伦9x9x在线观看| 国产一区有黄有色的免费视频| 只有这里有精品99| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 国产欧美亚洲国产| 激情视频va一区二区三区| 精品少妇黑人巨大在线播放| 91麻豆av在线| 妹子高潮喷水视频| 亚洲黑人精品在线| 一本久久精品| 女人久久www免费人成看片| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 午夜精品国产一区二区电影| 国产黄频视频在线观看| 美女国产高潮福利片在线看| 久久国产精品大桥未久av| 黑人猛操日本美女一级片| 亚洲图色成人| 国产精品偷伦视频观看了| 高清欧美精品videossex| 亚洲成人国产一区在线观看 | 日韩电影二区| 欧美黄色淫秽网站| 午夜福利免费观看在线| 亚洲av男天堂| 久久久久久久大尺度免费视频| 欧美xxⅹ黑人| 精品国产国语对白av| 国产不卡av网站在线观看| 日韩制服骚丝袜av| 久久久久久人人人人人| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 午夜福利影视在线免费观看| 国产欧美日韩精品亚洲av| 最新在线观看一区二区三区 | 老鸭窝网址在线观看| 国产成人精品久久二区二区免费| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 美女扒开内裤让男人捅视频| 一个人免费看片子| 精品国产乱码久久久久久小说| 国产精品免费视频内射| 成年美女黄网站色视频大全免费| 99九九在线精品视频| 国产91精品成人一区二区三区 | 国产亚洲精品第一综合不卡| 悠悠久久av| 黄片小视频在线播放| 18在线观看网站| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| av不卡在线播放| 国产在线观看jvid| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 一级毛片 在线播放| 热99国产精品久久久久久7| 亚洲第一av免费看| 亚洲国产欧美一区二区综合| 国产高清videossex| 韩国高清视频一区二区三区| 国产在线视频一区二区| 精品一区二区三区四区五区乱码 | 男人爽女人下面视频在线观看| 欧美97在线视频| 日韩av在线免费看完整版不卡| 两个人看的免费小视频| tube8黄色片| 欧美日韩福利视频一区二区| 亚洲精品在线美女| 18在线观看网站| 免费日韩欧美在线观看| 大陆偷拍与自拍| 亚洲精品在线美女| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 精品久久久精品久久久| 国产一区二区三区综合在线观看| 男女边吃奶边做爰视频| 日韩视频在线欧美| 亚洲成国产人片在线观看| 亚洲精品国产av蜜桃| 亚洲人成电影观看| 秋霞在线观看毛片| 成年美女黄网站色视频大全免费| 亚洲精品国产av成人精品| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 丁香六月天网| 国产麻豆69| 丝袜在线中文字幕| 久久99精品国语久久久| 午夜两性在线视频| 国产高清视频在线播放一区 | 日韩大片免费观看网站| 亚洲 国产 在线| 香蕉国产在线看| 久久国产精品影院| 黄频高清免费视频| 美国免费a级毛片| 看免费成人av毛片| 国产精品亚洲av一区麻豆| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 久久免费观看电影| 多毛熟女@视频| 日日爽夜夜爽网站| 久久精品久久久久久久性| videosex国产| 成人三级做爰电影| 丰满饥渴人妻一区二区三| 欧美日本中文国产一区发布| 成人国语在线视频| 日韩 亚洲 欧美在线| 欧美日本中文国产一区发布| 各种免费的搞黄视频| 一二三四在线观看免费中文在| 99国产精品免费福利视频| 日本vs欧美在线观看视频| 一级a爱视频在线免费观看| 五月开心婷婷网| www.精华液| 亚洲第一av免费看| 一区二区三区精品91| 亚洲国产精品成人久久小说| 国产福利在线免费观看视频| 欧美国产精品va在线观看不卡| 色网站视频免费| 久久99热这里只频精品6学生| kizo精华| av天堂久久9| 另类亚洲欧美激情| 国产视频首页在线观看| 亚洲第一青青草原| 丰满迷人的少妇在线观看| 国产精品国产av在线观看| 亚洲欧洲日产国产| 国产欧美日韩一区二区三 | 各种免费的搞黄视频| 91成人精品电影| 国产成人一区二区三区免费视频网站 | 午夜福利一区二区在线看| 亚洲精品日本国产第一区| av有码第一页| 99久久99久久久精品蜜桃| 九草在线视频观看| 真人做人爱边吃奶动态| 国产精品一区二区在线观看99| 国产成人免费无遮挡视频| 免费在线观看完整版高清| 国产人伦9x9x在线观看| 国产成人一区二区在线| 久久综合国产亚洲精品| 国产一区二区三区综合在线观看| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 91麻豆精品激情在线观看国产 | 色播在线永久视频| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 国产精品偷伦视频观看了| 又紧又爽又黄一区二区| 亚洲精品自拍成人| 久久人人爽人人片av| 又大又爽又粗| 超碰97精品在线观看| 超色免费av| 亚洲三区欧美一区| 欧美日韩视频精品一区| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 在线观看免费午夜福利视频| 人人妻,人人澡人人爽秒播 | 男女之事视频高清在线观看 | 热99久久久久精品小说推荐| 久久午夜综合久久蜜桃| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| av国产精品久久久久影院| 亚洲第一青青草原| 精品少妇久久久久久888优播| 一二三四社区在线视频社区8| 国产一区二区 视频在线| 国产伦理片在线播放av一区| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 亚洲av美国av| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 日韩视频在线欧美| 两性夫妻黄色片| 日日夜夜操网爽| 国产精品久久久久久精品古装| 中文欧美无线码| 极品人妻少妇av视频| 美女国产高潮福利片在线看| 国产老妇伦熟女老妇高清| 亚洲精品在线美女| 欧美激情极品国产一区二区三区| 91老司机精品| av有码第一页| av国产久精品久网站免费入址| 波野结衣二区三区在线| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲 | 亚洲国产毛片av蜜桃av| 日韩免费av在线播放| 成人av一区二区三区在线看| 热99re8久久精品国产| 久久久久久九九精品二区国产 | 精品国内亚洲2022精品成人| 啦啦啦 在线观看视频| 麻豆一二三区av精品| 91成年电影在线观看| 久久久久免费精品人妻一区二区 | 看黄色毛片网站| 听说在线观看完整版免费高清| 欧美乱色亚洲激情| 99国产精品一区二区蜜桃av| 一级黄色大片毛片| 两性夫妻黄色片| 久久久久久人人人人人| 十分钟在线观看高清视频www| 日韩成人在线观看一区二区三区| 成人亚洲精品av一区二区| 嫩草影院精品99| 欧美最黄视频在线播放免费| av在线天堂中文字幕| 少妇熟女aⅴ在线视频| 69av精品久久久久久| 91老司机精品| 久久久久久人人人人人| 欧美三级亚洲精品| 露出奶头的视频| 亚洲国产精品久久男人天堂| 色哟哟哟哟哟哟| 亚洲av成人av| 好男人在线观看高清免费视频 | 久久久久久久久久黄片| 老司机福利观看| 日本五十路高清| 一本一本综合久久| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 欧美成人性av电影在线观看| 日日爽夜夜爽网站| 香蕉av资源在线| 中出人妻视频一区二区| 老熟妇仑乱视频hdxx| 在线观看午夜福利视频| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 国产精品日韩av在线免费观看| 我的亚洲天堂| 欧美午夜高清在线| 欧美另类亚洲清纯唯美| 亚洲国产精品999在线| 亚洲男人的天堂狠狠| 国产一卡二卡三卡精品| 国产1区2区3区精品| 99久久国产精品久久久| 色尼玛亚洲综合影院| 亚洲av美国av| 黑人操中国人逼视频| 免费看美女性在线毛片视频| 国产黄片美女视频| 欧美乱妇无乱码| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 久久久国产成人精品二区| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 中文字幕最新亚洲高清| 亚洲成人久久爱视频| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 免费在线观看亚洲国产| 日本 av在线| 我的亚洲天堂| 国产精品精品国产色婷婷| 亚洲国产精品合色在线| 1024视频免费在线观看| 男人舔女人的私密视频| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 国产成年人精品一区二区| 99国产精品99久久久久| 欧美在线一区亚洲| 麻豆久久精品国产亚洲av| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 欧美av亚洲av综合av国产av| 级片在线观看| 亚洲人成77777在线视频| 曰老女人黄片| 久9热在线精品视频| 99国产极品粉嫩在线观看| 精品日产1卡2卡| 国产91精品成人一区二区三区| 一级毛片高清免费大全| 免费人成视频x8x8入口观看| 少妇粗大呻吟视频| 性欧美人与动物交配| 香蕉av资源在线| 韩国精品一区二区三区| 午夜老司机福利片| www日本黄色视频网| 久久久久久久久免费视频了| 亚洲九九香蕉| 久久香蕉精品热| 国产成人av教育| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 中文字幕最新亚洲高清| 精品久久久久久久毛片微露脸| 757午夜福利合集在线观看| 国产色视频综合| 国产三级在线视频| 91大片在线观看| 99在线人妻在线中文字幕| av电影中文网址| 最近最新免费中文字幕在线| 久久精品人妻少妇| 午夜成年电影在线免费观看| av有码第一页| 男男h啪啪无遮挡| 精品久久久久久久毛片微露脸| 色综合婷婷激情| 久久久久久久午夜电影| 国产99久久九九免费精品| 亚洲精品色激情综合| 国产高清videossex| 波多野结衣高清无吗| 免费看十八禁软件| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 他把我摸到了高潮在线观看| 两人在一起打扑克的视频| 日韩欧美国产一区二区入口| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 日本五十路高清| 国产成人av教育| 神马国产精品三级电影在线观看 | 制服诱惑二区| 国产一级毛片七仙女欲春2 | 老熟妇乱子伦视频在线观看| 啪啪无遮挡十八禁网站| 亚洲专区国产一区二区| 男人的好看免费观看在线视频 | 韩国精品一区二区三区| 在线看三级毛片| 午夜福利18| 欧美另类亚洲清纯唯美| 国产91精品成人一区二区三区| 9191精品国产免费久久| 十八禁人妻一区二区| 神马国产精品三级电影在线观看 | 午夜免费成人在线视频| 久久久久精品国产欧美久久久| 91成年电影在线观看| 日本成人三级电影网站| 国产亚洲欧美98| 亚洲av美国av| 不卡av一区二区三区| 欧美乱妇无乱码| 亚洲欧美日韩无卡精品| 亚洲天堂国产精品一区在线| 精品国产乱子伦一区二区三区| 美女大奶头视频| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 国产麻豆成人av免费视频| 国内精品久久久久精免费| 12—13女人毛片做爰片一| 久久久久国内视频| 国产99白浆流出| 久99久视频精品免费| 国产一区二区三区视频了| 欧美日韩乱码在线| 不卡av一区二区三区| 一夜夜www| 婷婷亚洲欧美| 一边摸一边抽搐一进一小说| 欧美国产精品va在线观看不卡| av视频在线观看入口| 午夜激情av网站| 满18在线观看网站| 手机成人av网站| 一级片免费观看大全| 欧美成人午夜精品| 男人的好看免费观看在线视频 | www.精华液| 午夜a级毛片| 伦理电影免费视频| 老汉色av国产亚洲站长工具| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 听说在线观看完整版免费高清| 岛国在线观看网站| 日韩高清综合在线| 欧美一区二区精品小视频在线| 桃色一区二区三区在线观看| 男人舔女人下体高潮全视频| 观看免费一级毛片| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 久久草成人影院| 国产av一区二区精品久久| 精品一区二区三区av网在线观看| 黄色视频不卡| 黄片大片在线免费观看| 亚洲电影在线观看av| 欧美日韩一级在线毛片| 亚洲精品在线观看二区| 黄频高清免费视频| 可以在线观看毛片的网站| 国产一卡二卡三卡精品| 观看免费一级毛片| 99在线人妻在线中文字幕| 麻豆一二三区av精品| 日韩欧美免费精品| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 麻豆成人午夜福利视频| 亚洲一区二区三区不卡视频| 日韩欧美免费精品| 国产精品99久久99久久久不卡| tocl精华| 免费看a级黄色片| 日韩欧美在线二视频| www.999成人在线观看| 国产熟女xx| 欧美成人一区二区免费高清观看 |