• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷技術(shù)應(yīng)用于21-三體綜合征篩查的進(jìn)展

    2013-04-12 03:14:06周奮翮孫路明
    上海醫(yī)藥 2013年6期
    關(guān)鍵詞:創(chuàng)性整倍體唐氏

    周奮翮 孫路明

    (同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院 上海 200040)

    染色體非整倍體異常是一類常見的胎兒遺傳性疾病,發(fā)病率占出生胎兒的1/300。最常見的非整倍體異常即為21-三體綜合征(唐氏綜合征),其發(fā)生率約為1/800。人們通過不同的篩查方法,希望在孕期能夠盡可能的篩查出該病的高危人群。目前常用的篩查方法為早孕期和中孕期篩查,即控制檢出率達(dá)到90.0%,假陽性率在2.0%~5.0%的情況下,多采取孕婦年齡、胎兒超聲檢查結(jié)合母體血清學(xué)指標(biāo)綜合計(jì)算得出相應(yīng)的結(jié)果,其結(jié)果分為低危和高危[1]。對(duì)于高危人群,往往采取絨毛活檢或者羊水穿刺取樣,進(jìn)行胎兒染色體核型分析獲得確切的結(jié)果明確診斷。但無論何種方法,侵入性診斷始終存在約0.5%~1.0%的胎兒丟失率。

    隨著通過母體外周血獲取胎兒細(xì)胞方法的逐漸成熟,越來越多的產(chǎn)科醫(yī)院開始嘗試無創(chuàng)的產(chǎn)前診斷方法。自1990年以來,這項(xiàng)技術(shù)被人們不斷探索并取得長(zhǎng)足進(jìn)展,為遺傳性疾病的高危人群提供了一種安全的產(chǎn)前診斷方法。該技術(shù)本身也存在一定的問題亟待解決,因此這項(xiàng)技術(shù)仍然在不斷的完善中,暫未大規(guī)模的應(yīng)用于臨床。本文結(jié)合最近一段時(shí)間文獻(xiàn)相關(guān)報(bào)道的復(fù)習(xí),對(duì)無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷技術(shù)應(yīng)用于篩查21-三體綜合征的進(jìn)展進(jìn)行討論。

    1 無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷技術(shù)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法的進(jìn)展

    1.1 利用孕婦外周血中胎兒細(xì)胞診斷胎兒非整倍體異常

    由于孕婦外周血中發(fā)現(xiàn)了胎兒細(xì)胞,故人們聯(lián)想到利用孕婦外周血中胎兒細(xì)胞診斷胎兒非整倍體異常。如果能夠獲得完整的胎兒基因組DNA,則可以進(jìn)行完整的胎兒染色體核型分析,從理論上可以作出這樣的推斷。困難在于,外周血中發(fā)現(xiàn)的胎兒細(xì)胞類型多樣,主要有滋養(yǎng)細(xì)胞、胎兒有核紅細(xì)胞(NRBC)、淋巴細(xì)胞和粒細(xì)胞等。相對(duì)其他細(xì)胞來說,NRBC是單核細(xì)胞,壽命短且穩(wěn)定,增殖能力有限,不滯留到下次妊娠。此外,NRBC有明顯的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)和特殊的細(xì)胞表面標(biāo)志物,易于識(shí)別,因此被認(rèn)為是理想的無創(chuàng)傷性產(chǎn)前診斷靶細(xì)胞[2]。

    影響胎兒細(xì)胞應(yīng)用于臨床診斷的因素,首先是獲得的胎兒細(xì)胞數(shù)量太少且存在一定的背景干擾。不但有胎源性,也有母源性。因此,在利用NRBC進(jìn)行無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷時(shí),須對(duì)分離到的NRBC來源進(jìn)行鑒定,以保證結(jié)果的準(zhǔn)確性。起初常用的方法為FISH技術(shù)(即原位熒光免疫雜交)。但人們發(fā)現(xiàn)采用FISH方法時(shí),大多數(shù)細(xì)胞難以進(jìn)行熒光標(biāo)記,且判讀結(jié)果依賴于人工,效率低下,這些因素都影響了孕婦外周血中胎兒NRBC在產(chǎn)前診斷中的應(yīng)用?,F(xiàn)階段提出可能的改進(jìn)方法為尋找新的特異性標(biāo)記物或改進(jìn)胎兒細(xì)胞的收集方法??梢栽O(shè)想,如果孕婦外周血中的胎兒細(xì)胞能夠培養(yǎng)成功,可以獲得足夠的應(yīng)用于核型分析的胎兒細(xì)胞,再結(jié)合改進(jìn)的FISH技術(shù),如光譜核型分析可能使得非侵入性產(chǎn)前診斷胎兒非整倍體出現(xiàn)突破性進(jìn)展。

    1.2 利用孕婦血漿中游離胎兒DNA檢測(cè)胎兒非整倍體異常

    有研究發(fā)現(xiàn)懷有染色體非整倍體胎兒的孕婦,其血漿或血清中胎兒游離DNA濃度高于懷有正常胎兒的孕婦,但困難的是在孕11~17周,母體的游離DNA占絕對(duì)優(yōu)勢(shì),使用傳統(tǒng)的DNA提取技術(shù)和熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(Polymerase chain reaction, PCR)方法難以對(duì)胎兒染色體非整倍體異常進(jìn)行準(zhǔn)確診斷。解決這一問題的途徑,一種方法是增加提取的胎兒DNA濃度或抑制母體DNA濃度,減少背景DNA;另一種方法是尋找孕婦外周血中新的胎兒特異性標(biāo)志物,使之不受高濃度母體背景DNA的影響[3]。近年來表觀遺傳學(xué)的研究為這一設(shè)想提供了可能,DNA甲基化是最早發(fā)現(xiàn)也是最重要的基因表觀修飾方式之一。DNA甲基化是在DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶的作用下使CpG二核苷酸5’-端的胞嘧啶轉(zhuǎn)變?yōu)?’-甲基胞嘧啶。DNA甲基化調(diào)控了基因的表達(dá)但并不改變基因的序列。一般情況下,DNA甲基化能關(guān)閉某些基因的活性,去甲基化則誘導(dǎo)了基因的重新活化和表達(dá)。2002年P(guān)oon等[4]利用甲基化特異性PCR方法,不僅從母體血漿中檢測(cè)到了胎兒從父系繼承下來的甲基化等位基因,還檢測(cè)到從母系繼承來的胎兒非甲基化等位基因,說明胎兒與母體之間的基因位點(diǎn)上存在不同的甲基化形式。這一結(jié)果為無創(chuàng)傷性診斷胎兒非整倍體提供了依據(jù)。

    Chim等[5]的研究顯示,編碼maspin基因的SERPINB5基因在胎盤細(xì)胞中處于低甲基化,而在母血細(xì)胞中處于高甲基化。因?yàn)樘ケP是血漿中游離胎兒DNA的主要來源,而母血細(xì)胞是血漿中母體DNA的主要來源。推測(cè)利用胎兒和母血細(xì)胞之間存在的DNA甲基化狀態(tài)的差異,可以進(jìn)行胎兒非整倍體的檢測(cè)。唐氏綜合征由于其發(fā)病率高而備受關(guān)注,為了尋找21號(hào)染色體的表觀遺傳標(biāo)記,Hulten[6]采取了3種策略進(jìn)行篩選,結(jié)果在21q22.3發(fā)現(xiàn)了3個(gè)差異甲基化序列。其中AIRE基因啟動(dòng)子區(qū)域的CpG位點(diǎn)高度差異甲基化,可作為無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷唐氏綜合征重要的候選表觀遺傳標(biāo)記。Chim等[7]采用甲基化敏感的單核甘酸引物延伸和(或)重亞硫酸鹽測(cè)序的方法,系統(tǒng)性搜尋21號(hào)染色體上的甲基化位點(diǎn),在114個(gè)CpG島中,有22個(gè)顯示出母體和胎兒間的表觀遺傳學(xué)差異。隨著這些表觀遺傳標(biāo)記研究的不斷深入,有可能使無創(chuàng)傷性產(chǎn)前診斷胎兒染色體非整倍體成為現(xiàn)實(shí)。

    1.3 利用孕婦血漿中細(xì)胞游離胎兒mRNA檢測(cè)胎兒非整倍體

    2000年P(guān)oon等[8]在孕有男性胎兒的孕婦血漿中首次檢測(cè)到Y(jié)染色體特異性鋅脂蛋白(ZFY)mRNA。此后多項(xiàng)研究證實(shí)了孕婦外周血中存在著游離胎兒RNA。它們主要來自于胎盤,在孕婦血漿中含量豐富,具有極好的穩(wěn)定性,并且與血漿中胎兒的DNA一樣,于產(chǎn)后迅速?gòu)难獫{中清除。據(jù)此推斷,利用孕婦外周血中游離RNA檢測(cè)胎兒異常是可行的。選擇細(xì)胞游離胎兒RNA進(jìn)行無創(chuàng)傷性產(chǎn)前診斷的主要優(yōu)勢(shì)在于基因轉(zhuǎn)錄的mRNA的多拷貝性。另一個(gè)優(yōu)勢(shì)是胎盤表達(dá)的特異mRNA種類是母體任何組織都無法表達(dá)的,易于檢測(cè)。與前述的利用表觀遺傳學(xué)差異選擇胎兒特異的標(biāo)記物一樣,分析胎盤來源的RNA類似利用胎兒DNA檢測(cè)Y特異序列或Rh D血型,母體血漿中完全缺乏這種物質(zhì),因此檢測(cè)不受強(qiáng)大的母體DNA背景干擾。

    2 臨床應(yīng)用中的相關(guān)問題

    2.1 無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷技術(shù)是篩查還是診斷

    回答這個(gè)問題牽涉到兩個(gè)方面,即向哪些人群提供這項(xiàng)技術(shù)以及如何使用這些技術(shù)。是否所有的孕婦都需要在早孕期進(jìn)行該技術(shù)的檢查?如果在唐氏篩查高危人群中,是否需要把無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷列同有創(chuàng)性介入性診斷一起作為一種選項(xiàng)?影響這些問題的答案受制于多種因素如技術(shù)的精確性,可擴(kuò)展性,實(shí)驗(yàn)室檢查持續(xù)的時(shí)間和成本-效益。顯然,成本-效益無疑是非常重要的,這也是其中的難點(diǎn)之一。那我們有必要對(duì)所有的孕婦提供無創(chuàng)技術(shù)嗎?

    在歐美國(guó)家,政府制訂的政策為所有妊娠婦女均需要進(jìn)行唐氏綜合征的篩查或診斷。早孕期唐氏篩查的比例在逐漸升高,和中孕期唐氏篩查相比,早孕期篩查有更低的假陽性率。在英國(guó),如果早孕期唐氏篩查風(fēng)險(xiǎn)高于1/150,則該孕婦需要接受侵入性的產(chǎn)前診斷[9]。早孕期篩查同樣能夠應(yīng)用于妊娠并發(fā)癥如子癇前期、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、胎兒心臟結(jié)構(gòu)異常及其他遺傳綜合征等。在無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷技術(shù)的應(yīng)用過程中,需要超聲提供胎兒準(zhǔn)確的胎齡及胎兒的數(shù)量來確保檢查的準(zhǔn)確性。在一些唐氏篩查策略非常完善的國(guó)家,是否有必要用新的策略來代替現(xiàn)有的篩查方案也值得考慮。

    我們把無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷技術(shù)作為序貫篩查的一部分,還是作為介入性產(chǎn)前診斷技術(shù)的替代品?這個(gè)問題屬于各個(gè)國(guó)家自主選擇的范疇,從全球范圍經(jīng)濟(jì)效費(fèi)比(效用/費(fèi)用的比例)考慮,完全替代現(xiàn)有的篩查方式顯然并不可取。從現(xiàn)有的早孕期唐氏篩查方案看,現(xiàn)有的篩查方法是能夠有效檢測(cè)出唐氏綜合征的。從篩查的角度看,目前早孕期唐氏篩查的檢出率,假陽性率和假陰性率是可以令人接受的。

    2.2 經(jīng)濟(jì)學(xué)因素

    無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷與侵入性產(chǎn)前診斷之間的關(guān)系是目前探討的熱點(diǎn)。無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷花費(fèi)的多少取決于整個(gè)衛(wèi)生系統(tǒng)在唐氏篩查與診斷路徑中對(duì)于無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷作用的認(rèn)識(shí)。在不同的國(guó)家,根據(jù)不同的特點(diǎn)采取不同的態(tài)度。顯然,隨著技術(shù)的發(fā)展,無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷技術(shù)的成本會(huì)不斷下降,而其檢測(cè)的精確性會(huì)不斷提高。

    以英國(guó)為例,結(jié)合最新報(bào)道的文獻(xiàn)[10],我們來探討無創(chuàng)技術(shù)在唐氏篩查策略中的作用。在這項(xiàng)研究中,假定的篩查策略是將所有早孕期唐氏篩查高危的婦女都進(jìn)行無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷,如果無創(chuàng)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果則進(jìn)行介入性產(chǎn)前診斷。如果以唐氏綜合征目前的發(fā)病率進(jìn)行預(yù)測(cè),則每50萬名孕婦中可能有1 389例唐氏兒出生。以目前英國(guó)早孕期唐氏篩查截?cái)嘀?/150計(jì)算,大約13 646名孕婦需要進(jìn)行無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷,其中進(jìn)行無創(chuàng)檢測(cè)陽性的1 305名孕婦需要進(jìn)行絨毛活檢術(shù),進(jìn)行胎兒染色體和性別分析的檢查。13名孕婦手術(shù)出現(xiàn)流產(chǎn)(以1.0%的胎兒丟失率計(jì)算),1 169個(gè)唐氏兒能夠得到確診。如果以每個(gè)無創(chuàng)性檢測(cè)需要£ 200,則全部的篩查與診斷費(fèi)用需要£ 29 700 000。

    如果相同的早孕期唐氏篩查截?cái)嘀迪?,高危孕婦不做無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷,則所有13 646名孕婦均需要進(jìn)行絨毛活檢術(shù),發(fā)生流產(chǎn)的孕婦為136名,通過侵入性診斷可以檢測(cè)出1 181個(gè)唐氏兒。全部的費(fèi)用需要£ 31 800 000。通過該研究發(fā)現(xiàn),采取無創(chuàng)性產(chǎn)前技術(shù)后,能夠降低正常胎兒因接受有創(chuàng)檢測(cè)發(fā)生流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn),換言之,避免了不必要的有創(chuàng)穿刺和流產(chǎn)。

    如果將早孕期篩查的截?cái)嘀堤岣?,則顯然會(huì)有更多的孕婦需要接受無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷,可以有更多的唐氏兒被檢測(cè)出,但總體的花費(fèi)需要增加。舉例說明,如果篩查的截?cái)嘀禐?/2 000,檢出率可以達(dá)到98.0%,50萬名孕婦中大約94 000名孕婦需要接受無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷,大約1 348例唐氏兒可以被檢測(cè)出。如果每例無創(chuàng)檢測(cè)費(fèi)用仍然為£ 200,則總體花費(fèi)達(dá)到£ 46 200 000。如果每例無創(chuàng)的檢測(cè)費(fèi)用降低至£ 50,則該篩查方案的費(fèi)用與目前早唐篩查1/150采取絨毛活檢方案的費(fèi)用基本相似,但流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)更低,且有更多唐氏兒(167)能被檢測(cè)出。

    假如,我們放棄目前的早孕期唐氏篩查,全部采取無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷技術(shù)的話,假設(shè)每例檢測(cè)費(fèi)用在£ 50,總體的費(fèi)用甚至比序貫篩查更低。無創(chuàng)技術(shù)和早唐篩查相比有更高的檢出率(99.0%),該技術(shù)有1.0%的假陽性率,約6 300名孕婦需要接受絨毛活檢術(shù),約為目前篩查方案需要接受侵入性檢測(cè)孕婦數(shù)目的一半。

    直至目前,關(guān)于無創(chuàng)技術(shù)在產(chǎn)前的適用范圍仍然在進(jìn)一步的討論中。目前的文獻(xiàn)報(bào)道中,該技術(shù)主要應(yīng)用于唐氏篩查的高危人群,其中也有假陽性的存在,這顯示了有創(chuàng)性產(chǎn)前診斷技術(shù)存在的必要性。我們把無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷技術(shù)視為“高級(jí)篩查”,這同時(shí)也顯示,對(duì)于假陰性的存在也是需要引起重視的。目前的研究表明,無創(chuàng)技術(shù)的假陰性較低,但目前提供的研究存在一定的局限性,比如,研究的樣本量較小,研究對(duì)象多集中于唐氏高危孕婦而非普通人群。對(duì)于該技術(shù)精確性的評(píng)判需要進(jìn)一步的研究。

    從健康專業(yè)角度考慮,除非該項(xiàng)技術(shù)已被證明精確性非常之高,否則不宜在全球進(jìn)行大范圍的推廣。但是這樣的觀點(diǎn)往往并不與孕婦的意見一致。顯然在對(duì)待無創(chuàng)技術(shù)的應(yīng)用意見上,存在很多的分歧。一項(xiàng)來自英國(guó)的報(bào)道顯示,與專業(yè)醫(yī)生著眼于無創(chuàng)技術(shù)的準(zhǔn)確性相比,孕婦更加愿意接受其顯著的安全性。與此類似的一份美國(guó)的研究顯示,孕婦對(duì)無創(chuàng)技術(shù)主要關(guān)注的是其安全性(75.0%),關(guān)注度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于精確性(13.0%)或更早的得知結(jié)果(7.0%)[11]。

    2.3 倫理方面的討論

    對(duì)于無創(chuàng)技術(shù)的倫理及社會(huì)學(xué)討論目前主要集中在以下方面:孕婦接受無創(chuàng)技術(shù)的檢測(cè)是否經(jīng)過充分的知情告知,對(duì)于終止妊娠數(shù)量增加所帶來的社會(huì)壓力等。令人擔(dān)心的一個(gè)問題是,孕婦往往并不清楚這項(xiàng)技術(shù)的方法與用途,僅僅簡(jiǎn)單的認(rèn)為是一項(xiàng)血液檢測(cè)。這樣類似的問題同樣也暴露在唐氏篩查的過程中,隨著無創(chuàng)技術(shù)的便捷性,終止妊娠也變得更加隨意。

    目前可以看到的前景是將無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷技術(shù)引入到已成熟的唐氏篩查系統(tǒng)中。以往孕婦拒絕唐氏篩查和產(chǎn)前診斷的理由往往是擔(dān)心流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。目前的序貫篩查方案由于侵入性產(chǎn)前診斷技術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)使得孕婦在選擇接受唐氏篩查時(shí),心理存在一定的阻礙。如果該方案降低了流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn),孕婦可能不難作出自己的決定。因此,將無創(chuàng)性技術(shù)引入到產(chǎn)前篩查中,有助于孕婦的知情決策。另一關(guān)鍵點(diǎn)是對(duì)醫(yī)學(xué)專業(yè)人員進(jìn)行教育,以便能夠?qū)颊哌M(jìn)行正確的咨詢和指導(dǎo)。無論哪種篩查方案,無論何種技術(shù),均存在自身的局限性。任何的篩查手段均有假陽性和假陰性的存在,如何讓孕婦在現(xiàn)有的條件下酌情選擇篩查的方案,在總體人群中切實(shí)降低流產(chǎn)的發(fā)生,提高唐氏綜合征的檢出率是我們努力的目標(biāo)。

    2.4 商業(yè)因素

    就現(xiàn)在開展的這些無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷技術(shù),多數(shù)是通過商業(yè)行為提供的。對(duì)于這些新技術(shù),一線臨床醫(yī)生并不十分確切的了解它們適用的最佳人群、檢驗(yàn)的成本、以及如何正確的解讀實(shí)驗(yàn)室報(bào)告,但他們卻需要承擔(dān)對(duì)患者的咨詢。顯而易見的是,臨床醫(yī)生可能會(huì)過度把握無創(chuàng)技術(shù)的適應(yīng)癥。從患者需求的角度看,無創(chuàng)技術(shù)由于其特有的優(yōu)越性,無須過多宣傳,患者的接受度會(huì)很好。因此,許多供應(yīng)商把無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷作為抓住市場(chǎng)的重要機(jī)會(huì)。某些公司宣傳自己擁有該技術(shù)的全部知識(shí)產(chǎn)權(quán),但目前法律上的訴訟并不完全支持這樣的觀點(diǎn)。隨著技術(shù)的不斷發(fā)展,法律上的糾紛并不會(huì)因此而減少。作為圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)專業(yè)的醫(yī)生,應(yīng)盡可能避免商業(yè)因素成為篩查策略的考慮因素,應(yīng)該客觀的看待不同公司所提供的技術(shù)存在的利與弊。

    3 小結(jié)

    無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷技術(shù)無疑是一個(gè)充滿活力的全新的發(fā)展方向,近10年來的表現(xiàn)非常奪目。它的飛速發(fā)展除了實(shí)驗(yàn)室技術(shù)的進(jìn)步以外,臨床迫切的需求和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的開展也是其發(fā)展的主要推動(dòng)力。然而,該技術(shù)要在全球范圍內(nèi)廣泛得到推廣仍有漫長(zhǎng)的道路要走。這項(xiàng)技術(shù)取得進(jìn)展的同時(shí),如何對(duì)它的應(yīng)用范圍、技術(shù)局限有清晰的認(rèn)識(shí)、如何對(duì)患者進(jìn)行正確的臨床指導(dǎo),有賴于進(jìn)一步的研究和經(jīng)驗(yàn)積累。正確有效的咨詢能夠使患者充分了解各項(xiàng)技術(shù)的利弊并選擇最有利于自身的方案,并盡力避免商業(yè)因素成為臨床醫(yī)生作出決策的干擾。對(duì)于一個(gè)產(chǎn)前篩查平臺(tái)所要求達(dá)到的終極目標(biāo)是能夠進(jìn)行高通量的篩查,達(dá)到非常高的檢出率、很低的假陽性率和假陰性率,盡可能避免對(duì)孕婦的損傷,避免正常妊娠的胎兒丟失,能夠具有一定的成本效益。在這些方面,無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷技術(shù)顯然具有非常好的前景。

    [1]Driscoll DA, Gross S. Clinical practice. Prenatal screening for aneuploidy[J]. N Engl J Med, 2009, 360(24): 2556-2562.

    [2]Sehnert AJ, Rhees B, Comstock D,et al. Optimal detection of fetalchromosome abnormalities by massively parallel sequencing of cell-free fetal DNA from maternal blood[J].Clin Chem, 2011, 57(7): 1042-1049.

    [3]Ehrich M, Deciu C, Zweifellhofer T,et al. Noninvasive detection of fetal trisomy 21 by sequencing of DNA in maternal blood: a study in a clinical setting[J]. Am J Obstet Gynecol, 2011, 204(3): 205.

    [4]Poon LL, Leung TN, Lau TK,et alDifferential DNA methylation between fetus and mother as a strategy for detecting fetal DNA in maternal plasma[J]. Clin Chem, 2002,48(1): 35-41

    [5]Chim SS, Tong YK, Chiu RW,et al. Detection of the placental epigenetic signature of the maspin gene in maternal plasma[J].Proc Natl Acad Sci USA, 2005, 102(41): 14753-14758.

    [6]Hulten MA, Old RW. Non-invasive prenatal diagnosis of Down’s syndrome [J]. Lancet, 2007, 369(9578): 1997.

    [7]Chim SS, Jin S, Lee TY,et al. Systematic search for placentalDNA methylation markers on chromosome 21:toward a maternal plasma-based epigenetic test for fetal trisomy 21[J].Clin Chem, 2008, 54(3): 500-511.

    [8]Poon LL, Leung TN, Lau TK,et al. Presence of fetal RNA in maternal plasma[J]. Clin Chem, 2000, 46(11): 1832-1834.

    [9]United Kingdom National Screening Committee. Antenatal screening–working standards for Down’s syndrome screening 2007[EB/OL].(2012-01-30)[2013-01-30]. http://fetalanomaly.screening.nhs.uk/standardsandpolicies.

    [10]Sparks AB, Struble CA, Wang ET,et al. Noninvasive prenatal detection and selective analysis of cell-free DNA obtained from maternal blood: evaluation for trisomy 21 and trisomy 18[J]. Am J Obstet Gynecol, 2012, 206(4): 319.

    [11]Bishop AJ, Marteau TM, Armstrong D. Women and health care professionals’ preferences for Down’s syndrome screening tests: a conjoint analysis study[J]. BJOG, 2004,111(8): 775-779.

    猜你喜歡
    創(chuàng)性整倍體唐氏
    尿液外泌體蛋白質(zhì)組學(xué)在糖尿病腎病無創(chuàng)性診斷中價(jià)值
    早期血管老化無創(chuàng)性評(píng)估指標(biāo)研究進(jìn)展
    高齡孕婦妊娠中期產(chǎn)前診斷中唐氏篩查的應(yīng)用
    智慧健康(2021年33期)2021-03-16 05:46:34
    唐氏綜合征患者發(fā)生白血病的風(fēng)險(xiǎn)升高的原因
    熒光定量PCR技術(shù)在胎兒染色體非整倍體快速診斷中的應(yīng)用
    不同指征患者胚胎植入前非整倍體篩查的比較
    中國(guó)生殖健康(2018年1期)2018-11-06 07:14:38
    端粒酶在整倍體與非整倍體細(xì)胞中的表達(dá)差異
    唐氏綜合征患者發(fā)生白血病的風(fēng)險(xiǎn)升高的原因
    產(chǎn)前健康教育干預(yù)降低胎兒非整倍體染色體疾病的臨床研究
    91在线精品国自产拍蜜月| 黄片无遮挡物在线观看| 日本爱情动作片www.在线观看| 国内精品美女久久久久久| 亚洲图色成人| 国产成人aa在线观看| 九色成人免费人妻av| 视频区图区小说| 在线观看av片永久免费下载| 高清毛片免费看| 精品一区二区三区视频在线| 久久久久久久午夜电影| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 黄色配什么色好看| 久热这里只有精品99| 美女高潮的动态| 亚洲国产精品成人综合色| 久久99热这里只有精品18| h日本视频在线播放| 18+在线观看网站| 卡戴珊不雅视频在线播放| 日韩三级伦理在线观看| 大话2 男鬼变身卡| 97超碰精品成人国产| 国产伦精品一区二区三区四那| 亚洲不卡免费看| 简卡轻食公司| videossex国产| 精品少妇久久久久久888优播| 99久久精品热视频| 亚洲成人中文字幕在线播放| 天天一区二区日本电影三级| 日韩一区二区三区影片| 久久久精品94久久精品| 国产成人91sexporn| 久久99蜜桃精品久久| 99久久九九国产精品国产免费| 欧美高清成人免费视频www| 99热这里只有是精品50| 午夜精品国产一区二区电影 | 女人十人毛片免费观看3o分钟| xxx大片免费视频| 美女国产视频在线观看| 99久久精品热视频| 久久精品国产自在天天线| av.在线天堂| 久久久欧美国产精品| 中文在线观看免费www的网站| 亚洲怡红院男人天堂| 日韩av在线免费看完整版不卡| 欧美区成人在线视频| 人妻一区二区av| 欧美潮喷喷水| 亚洲av在线观看美女高潮| 麻豆乱淫一区二区| 国产黄色视频一区二区在线观看| 国产精品女同一区二区软件| 精品午夜福利在线看| 日本wwww免费看| 久久99精品国语久久久| 九九在线视频观看精品| 久久久久久久久久久免费av| 免费观看的影片在线观看| 国产精品99久久久久久久久| 国产成人a区在线观看| 亚洲图色成人| 六月丁香七月| 99九九线精品视频在线观看视频| 大片电影免费在线观看免费| 九九在线视频观看精品| 久久亚洲国产成人精品v| 一级爰片在线观看| a级毛色黄片| 最近的中文字幕免费完整| videossex国产| 亚洲av免费在线观看| 亚洲精品aⅴ在线观看| 欧美激情国产日韩精品一区| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 亚洲人与动物交配视频| 亚洲av电影在线观看一区二区三区 | 又爽又黄无遮挡网站| 国产精品嫩草影院av在线观看| 听说在线观看完整版免费高清| 白带黄色成豆腐渣| 国产大屁股一区二区在线视频| av国产久精品久网站免费入址| 亚洲精品影视一区二区三区av| 国产乱人视频| 特级一级黄色大片| 亚洲av成人精品一区久久| 成人亚洲精品av一区二区| 成人鲁丝片一二三区免费| 亚洲欧美日韩另类电影网站 | 亚洲欧美成人精品一区二区| 在线免费十八禁| 久久97久久精品| av国产精品久久久久影院| 免费观看无遮挡的男女| 欧美精品国产亚洲| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 黄色一级大片看看| 国产淫语在线视频| 欧美成人午夜免费资源| 国产av国产精品国产| 激情五月婷婷亚洲| 草草在线视频免费看| 亚洲精品视频女| 久久热精品热| 制服丝袜香蕉在线| 九九在线视频观看精品| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 国产 精品1| 亚洲国产精品成人综合色| 一级毛片久久久久久久久女| 国产一区亚洲一区在线观看| 美女国产视频在线观看| 亚洲欧洲国产日韩| av在线观看视频网站免费| 在线a可以看的网站| 欧美一级a爱片免费观看看| 99热这里只有是精品50| 亚洲av成人精品一区久久| 欧美97在线视频| 久久久久久久久久久丰满| 亚洲不卡免费看| 干丝袜人妻中文字幕| 免费在线观看成人毛片| videossex国产| 久久精品国产亚洲网站| 亚洲综合精品二区| 一级片'在线观看视频| 草草在线视频免费看| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 国产乱人视频| 日韩一本色道免费dvd| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频 | 美女视频免费永久观看网站| 久久久久性生活片| 乱系列少妇在线播放| 久久久久九九精品影院| 一个人观看的视频www高清免费观看| 欧美少妇被猛烈插入视频| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 爱豆传媒免费全集在线观看| 最近最新中文字幕免费大全7| 亚洲av中文av极速乱| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 久久久久久久久久久免费av| 午夜免费观看性视频| 国产久久久一区二区三区| 亚洲人成网站在线播| 一个人观看的视频www高清免费观看| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 国产精品精品国产色婷婷| 亚洲伊人久久精品综合| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 亚洲欧美精品专区久久| 男女啪啪激烈高潮av片| 日韩一本色道免费dvd| av.在线天堂| 街头女战士在线观看网站| 国产黄频视频在线观看| freevideosex欧美| 久久久亚洲精品成人影院| 制服丝袜香蕉在线| h日本视频在线播放| 久久亚洲国产成人精品v| 午夜视频国产福利| 国产免费又黄又爽又色| 国产乱人偷精品视频| 久久久久久久久久久丰满| 丝瓜视频免费看黄片| 偷拍熟女少妇极品色| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 久久精品国产自在天天线| 久久久久久久久大av| 精品久久久久久久久亚洲| 只有这里有精品99| av网站免费在线观看视频| av福利片在线观看| 黄色日韩在线| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 特级一级黄色大片| 欧美日本视频| 波多野结衣巨乳人妻| 国产淫语在线视频| 可以在线观看毛片的网站| 特大巨黑吊av在线直播| 新久久久久国产一级毛片| 亚洲精品国产av蜜桃| 亚洲人成网站在线播| 最近最新中文字幕大全电影3| 国产大屁股一区二区在线视频| 丝瓜视频免费看黄片| 成年女人在线观看亚洲视频 | 男人添女人高潮全过程视频| 成人欧美大片| 日韩在线高清观看一区二区三区| 中国美白少妇内射xxxbb| 欧美最新免费一区二区三区| 国产有黄有色有爽视频| 日韩一本色道免费dvd| 国产永久视频网站| 夫妻性生交免费视频一级片| 一个人看的www免费观看视频| 国产毛片a区久久久久| 白带黄色成豆腐渣| 欧美最新免费一区二区三区| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 女的被弄到高潮叫床怎么办| 女人被狂操c到高潮| 久久久久久久国产电影| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 国产乱人偷精品视频| 夜夜爽夜夜爽视频| 一级毛片aaaaaa免费看小| 国产探花极品一区二区| 免费av不卡在线播放| 亚洲国产精品国产精品| 中国美白少妇内射xxxbb| 男女那种视频在线观看| 日韩欧美一区视频在线观看 | 联通29元200g的流量卡| 黄色欧美视频在线观看| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频 | 国产色婷婷99| 久久久久久久亚洲中文字幕| 午夜精品国产一区二区电影 | 高清在线视频一区二区三区| 免费看日本二区| 亚洲精品一区蜜桃| 夜夜爽夜夜爽视频| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 交换朋友夫妻互换小说| 黄片无遮挡物在线观看| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 99久久精品热视频| 日韩伦理黄色片| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| av免费观看日本| 爱豆传媒免费全集在线观看| 日日撸夜夜添| 久久久精品欧美日韩精品| 国精品久久久久久国模美| 久久ye,这里只有精品| 国产精品精品国产色婷婷| 啦啦啦中文免费视频观看日本| videossex国产| 2021少妇久久久久久久久久久| 国产片特级美女逼逼视频| 大香蕉97超碰在线| 97精品久久久久久久久久精品| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 亚洲av成人精品一区久久| 白带黄色成豆腐渣| 国产精品一区二区在线观看99| 全区人妻精品视频| 一区二区三区精品91| 婷婷色综合大香蕉| 亚洲综合色惰| 亚洲精品国产成人久久av| 天美传媒精品一区二区| 久久综合国产亚洲精品| 亚洲精品久久午夜乱码| 亚洲最大成人手机在线| 水蜜桃什么品种好| 亚洲精品456在线播放app| 国产成人a区在线观看| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 国产成人一区二区在线| 日韩人妻高清精品专区| 男女边摸边吃奶| 只有这里有精品99| 日日撸夜夜添| 国产成人免费无遮挡视频| 麻豆乱淫一区二区| 国产69精品久久久久777片| 热re99久久精品国产66热6| 国产精品蜜桃在线观看| 国产探花在线观看一区二区| 老司机影院毛片| 只有这里有精品99| 在线观看三级黄色| 99九九线精品视频在线观看视频| 欧美激情在线99| 丝袜脚勾引网站| 成年av动漫网址| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 成人欧美大片| 色综合色国产| 久久精品人妻少妇| 丰满人妻一区二区三区视频av| 91在线精品国自产拍蜜月| 青春草国产在线视频| 在线观看人妻少妇| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 国内精品美女久久久久久| 黄片wwwwww| 97在线视频观看| 最近中文字幕高清免费大全6| 国产亚洲精品久久久com| 亚洲精品成人av观看孕妇| 亚洲精品一区蜜桃| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 伦理电影大哥的女人| 九九在线视频观看精品| 免费看a级黄色片| 国产成人福利小说| 能在线免费看毛片的网站| 丝瓜视频免费看黄片| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 黄色日韩在线| 久久久久精品久久久久真实原创| 久久人人爽av亚洲精品天堂 | 少妇被粗大猛烈的视频| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 亚洲伊人久久精品综合| 97在线视频观看| 男插女下体视频免费在线播放| 五月开心婷婷网| 亚洲av二区三区四区| 国产一区二区三区av在线| 中国国产av一级| 久久久色成人| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 日韩电影二区| 成人亚洲欧美一区二区av| 国产伦精品一区二区三区视频9| 国产黄片视频在线免费观看| 国产乱来视频区| 国产精品人妻久久久久久| 高清视频免费观看一区二区| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 大码成人一级视频| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 99久久人妻综合| 国产成人freesex在线| 国产男女超爽视频在线观看| 少妇丰满av| 综合色丁香网| 99热这里只有是精品在线观看| av黄色大香蕉| 99久久九九国产精品国产免费| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 国精品久久久久久国模美| 久热久热在线精品观看| www.av在线官网国产| 赤兔流量卡办理| 黄色日韩在线| 99热网站在线观看| 一二三四中文在线观看免费高清| 亚洲国产精品成人久久小说| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 精品国产露脸久久av麻豆| av免费观看日本| 国产精品精品国产色婷婷| 精品人妻熟女av久视频| 亚洲精品国产av蜜桃| 美女高潮的动态| av专区在线播放| 日韩成人伦理影院| 男人舔奶头视频| 中文天堂在线官网| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 高清日韩中文字幕在线| 久久人人爽av亚洲精品天堂 | 日韩av免费高清视频| 狂野欧美激情性bbbbbb| 国产成人a区在线观看| 黄色日韩在线| 我的女老师完整版在线观看| 国产亚洲最大av| 人妻少妇偷人精品九色| 精品久久久噜噜| 老司机影院毛片| 国产男人的电影天堂91| 国产视频首页在线观看| 男人和女人高潮做爰伦理| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 久久久久久久久久成人| 亚洲自拍偷在线| av一本久久久久| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 九九爱精品视频在线观看| 成人亚洲精品一区在线观看 | 老司机影院成人| 欧美极品一区二区三区四区| 一个人看的www免费观看视频| 2021天堂中文幕一二区在线观| 久久久成人免费电影| 嫩草影院入口| 日本三级黄在线观看| 欧美高清成人免费视频www| av在线蜜桃| 国产黄a三级三级三级人| 欧美xxxx性猛交bbbb| 国产成人午夜福利电影在线观看| 欧美三级亚洲精品| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 天天躁日日操中文字幕| 国产精品蜜桃在线观看| 麻豆成人av视频| 日韩人妻高清精品专区| 国产黄片视频在线免费观看| 国产91av在线免费观看| 三级国产精品欧美在线观看| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 国产在视频线精品| 久久久精品欧美日韩精品| 国产高清有码在线观看视频| 欧美成人精品欧美一级黄| 国产精品.久久久| 日日撸夜夜添| 高清欧美精品videossex| 久久精品国产亚洲av天美| 亚洲成色77777| 日韩欧美精品v在线| 听说在线观看完整版免费高清| 香蕉精品网在线| 在线精品无人区一区二区三 | 久久久久性生活片| 色综合色国产| 亚洲怡红院男人天堂| 最近中文字幕高清免费大全6| 免费黄网站久久成人精品| 色综合色国产| 亚洲美女视频黄频| 国产亚洲精品久久久com| 男人添女人高潮全过程视频| 国产黄频视频在线观看| 国产黄片视频在线免费观看| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 成人免费观看视频高清| 日韩精品有码人妻一区| 久久午夜福利片| 午夜免费观看性视频| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 草草在线视频免费看| 一级片'在线观看视频| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 联通29元200g的流量卡| av网站免费在线观看视频| 在线观看国产h片| 国产乱来视频区| 黄色一级大片看看| 最近中文字幕2019免费版| 交换朋友夫妻互换小说| 国产一区亚洲一区在线观看| 色视频www国产| 97超碰精品成人国产| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 天美传媒精品一区二区| av线在线观看网站| 国产精品国产三级专区第一集| 国精品久久久久久国模美| 一级av片app| 国产男女超爽视频在线观看| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 天堂俺去俺来也www色官网| 免费看光身美女| www.色视频.com| 51国产日韩欧美| 久久久久久久久久成人| 精品午夜福利在线看| 亚洲精品成人av观看孕妇| 欧美+日韩+精品| 少妇被粗大猛烈的视频| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 97在线人人人人妻| 亚洲真实伦在线观看| 听说在线观看完整版免费高清| 国产乱来视频区| 久久久久久久久久久免费av| 国产成年人精品一区二区| 欧美丝袜亚洲另类| 人人妻人人看人人澡| av国产免费在线观看| 国产在视频线精品| 国产在线男女| 日日啪夜夜撸| 一个人观看的视频www高清免费观看| 国产日韩欧美在线精品| 国产精品无大码| 性色avwww在线观看| 国产淫语在线视频| 欧美日韩精品成人综合77777| 91精品伊人久久大香线蕉| 直男gayav资源| 99精国产麻豆久久婷婷| 亚州av有码| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 欧美高清成人免费视频www| 久久久午夜欧美精品| 综合色丁香网| videos熟女内射| 欧美日韩国产mv在线观看视频 | 久久久久九九精品影院| 国产伦精品一区二区三区视频9| 毛片一级片免费看久久久久| 99久久精品一区二区三区| www.色视频.com| 欧美成人精品欧美一级黄| 免费观看a级毛片全部| 三级国产精品片| 身体一侧抽搐| videossex国产| 不卡视频在线观看欧美| 久久ye,这里只有精品| 观看免费一级毛片| 3wmmmm亚洲av在线观看| 黄色视频在线播放观看不卡| 亚洲国产高清在线一区二区三| 国产成人免费无遮挡视频| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 丰满人妻一区二区三区视频av| 欧美成人精品欧美一级黄| 国产免费一级a男人的天堂| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 一个人看视频在线观看www免费| 欧美少妇被猛烈插入视频| 极品少妇高潮喷水抽搐| 亚洲真实伦在线观看| 国产精品99久久99久久久不卡 | 日本av手机在线免费观看| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 一级毛片 在线播放| 晚上一个人看的免费电影| 亚洲真实伦在线观看| 精品人妻熟女av久视频| 日韩欧美一区视频在线观看 | 性色av一级| 交换朋友夫妻互换小说| 最后的刺客免费高清国语| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 男女下面进入的视频免费午夜| 国产片特级美女逼逼视频| 秋霞伦理黄片| 一区二区av电影网| 18禁动态无遮挡网站| 亚洲成人精品中文字幕电影| 国内精品宾馆在线| 欧美变态另类bdsm刘玥| 99久久精品热视频| 成年av动漫网址| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 国精品久久久久久国模美| 国产伦精品一区二区三区四那| 婷婷色综合大香蕉| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 色网站视频免费| 听说在线观看完整版免费高清| 97在线人人人人妻| 亚洲欧美日韩无卡精品| 2021少妇久久久久久久久久久| 亚洲欧美成人精品一区二区| 国产成人免费观看mmmm| 成人二区视频| 日韩人妻高清精品专区| 亚洲色图综合在线观看| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 久久精品国产自在天天线| 久久久久国产精品人妻一区二区| 人体艺术视频欧美日本| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 成年女人在线观看亚洲视频 | 最后的刺客免费高清国语| 人人妻人人看人人澡| 亚洲精品乱久久久久久| 国产亚洲一区二区精品| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 69人妻影院| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 国产成人免费观看mmmm| 国产乱人偷精品视频| 亚洲怡红院男人天堂| 亚洲欧美日韩另类电影网站 | 18禁在线播放成人免费| 国产探花在线观看一区二区| 精品一区二区免费观看| 三级国产精品片| 波野结衣二区三区在线| 日韩成人av中文字幕在线观看| 丝袜喷水一区| 美女主播在线视频| 国产美女午夜福利| 成年女人看的毛片在线观看| 久久午夜福利片| 日本免费在线观看一区| 一级毛片久久久久久久久女| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 成人国产麻豆网| 欧美高清性xxxxhd video| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 久久久久精品性色| av天堂中文字幕网| 99九九线精品视频在线观看视频| 国产色婷婷99| 七月丁香在线播放| 熟妇人妻不卡中文字幕| av免费观看日本| 国产精品一二三区在线看| 国产爱豆传媒在线观看| 高清欧美精品videossex| 久久久久久久久久久免费av| 在线观看美女被高潮喷水网站| 日韩欧美一区视频在线观看 | 亚洲精品影视一区二区三区av| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 亚洲av免费在线观看| 久久精品国产a三级三级三级|