糖尿病合并高血壓患者的降壓藥物選擇

阮景明 周京敏

（1. 福建省立醫(yī)院老年科、福建省臨床老年病研究所、福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院 福州 350001；2. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科 上海 200032）

糖尿病正成為世界范圍內(nèi)嚴(yán)重威脅人類健康的疾病之一。糖尿病患者中約有80%會發(fā)生高血壓，高血壓患者中有20%會發(fā)生糖尿病[1]。高血壓和糖尿病同時存在、共同作用會加快對心血管系統(tǒng)的損害，由此導(dǎo)致腦卒中、心肌梗死、心力衰竭、外周血管疾病和慢性腎臟疾病等并發(fā)癥，使糖尿病患者提前病殘并提高死亡風(fēng)險7.2倍[2]。因此，糖尿病合并高血壓患者是需要特別關(guān)注的一類降壓人群。

1 發(fā)病特點

糖尿病合并高血壓的發(fā)病機制與一般高血壓相比更為復(fù)雜，不但與遺傳、胰島素抵抗、高血糖水平和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS）等因素有關(guān)，還與腎功能受損有關(guān)。有些糖尿病患者在疾病發(fā)展到一定階段后會發(fā)生血壓升高，這種血壓升高常與腎臟損害有關(guān)，其機制大致如下：①糖尿病初期，高血漿容量狀態(tài)及高腎小球灌注使得入球小動脈不能有效收縮，導(dǎo)致腎小球內(nèi)高壓。腎小球內(nèi)高壓會促進腎實質(zhì)損害、特別是腎小球硬化。②長期高血糖水平可致毛細(xì)血管通透性增加、血漿蛋白外滲，引起毛細(xì)血管基底膜損害、腎小球硬化和腎組織萎縮。③高濾過狀態(tài)得不到控制、球-管反饋機制無法充分發(fā)揮和高容量負(fù)荷狀態(tài)的自身調(diào)節(jié)失效會加速糖尿病腎病進展并形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致血壓升高而發(fā)生高血壓。糖尿病合并高血壓患者的血壓變化節(jié)律與一般高血壓不同，其患者失去了正常的“晝高夜低”的血壓波動規(guī)律，尤以收縮壓負(fù)荷、夜間收縮壓升高最為明顯，同時血壓波動增大、直立性低血壓發(fā)生增加。

2 降壓目標(biāo)

《2012高血壓合并2型糖尿病患者的血壓控制專家指導(dǎo)意見》提出的糖尿病合并高血壓患者的目標(biāo)血壓值是＜130/80 mmHg[3]?！癆DVANCE”研究表明，糖尿病患者通過降壓（平均降低5.6/2.2 mmHg）可以降低病死率[4]。“ACCORD”等研究表明，在新發(fā)糖尿病患者中，無論有無心血管疾病，血壓水平控制過低、尤其是＜110/75 mmHg時，全因死亡率反而提高[5-6]。歐洲高血壓學(xué)會（European Society of Hypertension, ESH）2013年發(fā)表的高血壓管理指南推薦，糖尿病合并高血壓患者的降壓目標(biāo)為＜140/90 mmHg，與普通高血壓患者的降壓目標(biāo)一致[7]。

3 藥物治療

對糖尿病合并高血壓的藥物治療應(yīng)該注意以下幾點：①單藥治療的血壓控制率低，故常需聯(lián)合治療；②常用的5類降壓藥物即血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（angiotensinconverting enzyme, ACE）抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensinⅡreceptor blockers, ARB）、鈣拮抗劑、β-受體阻滯劑和利尿劑的降壓效果沒有明顯差異，但就心臟、血管和腎臟等靶器官的保護作用而言，首選ACE抑制劑或ARB；③堅持個體化治療準(zhǔn)則，用藥應(yīng)注重靶器官保護、安全性、依從性以及代謝的影響等因素，根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)選擇治療藥物[8]。

3.1 腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑

ACE抑制劑和ARB為糖尿病合并高血壓患者的初始或基礎(chǔ)降壓藥物[8]，是目前具有心、腎保護證據(jù)最多的藥物，可控制血壓、改善內(nèi)皮功能、減少蛋白尿或微量白蛋白和改善或防止腎臟纖維化。ACE抑制劑通過抑制ACE產(chǎn)生降壓作用，對糖、脂代謝無不良影響；ARB通過阻斷血管緊張素Ⅱ的Ⅰ型受體產(chǎn)生降壓作用?！癆DVANCE”研究表明，糖尿病患者使用以ACE抑制劑為主的降壓藥物治療能夠降低心血管死亡及腎臟事件的發(fā)生率[4]?！癠KPDS”和“HOPE”研究均證實，ACE抑制劑能降低糖尿病患者的大血管事件如心肌梗死和腦卒中的發(fā)生率。“UKPDS”研究還顯示，ACE抑制劑能減少37%的糖尿病微血管病變率[9-10]。“RENNAL”研究則表明，氯沙坦有腎功能保護作用，能減少2型糖尿病腎病患者的復(fù)合終點（血清肌酐值倍增、進入終末期腎病或透析治療）率[11]?！癡ALUE”、“LIFE”、“CHARM”、“SCOPE”和“NAVIGATOR”試驗均發(fā)現(xiàn)，ACE抑制劑或ARB治療還可降低新發(fā)糖尿病的發(fā)病率[12]。薈萃分析表明，在使用ACE抑制劑或ARB治療的高血壓患者中，新發(fā)糖尿病的發(fā)病率分別下降了27%和23%[13]。糖尿病患者合并高血壓后的癡呆風(fēng)險提高，而回顧性分析表明，ACE抑制劑或ARB治療能降低癡呆風(fēng)險[14]。這些藥物對糖尿病新發(fā)癡呆患者也可能有延緩癡呆進展的作用。

新型降壓藥物阿利吉侖[15]也屬腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑，能經(jīng)降低血漿腎素活性（plasma renin activity,PRA）阻止血管緊張素原轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅰ、影響血管緊張素Ⅱ的生成，進而減少RAAS中、下游所有有生物活性的內(nèi)源性物質(zhì)的生成。由于PRA水平的增高與靶器官（腎臟）的損傷直接相關(guān)，故除降壓作用外，阿利吉侖在理論上應(yīng)還具有心、腎保護作用。“ALTITUDE”研究比較了阿利吉侖和ACE抑制劑或ARB在4 274例2型糖尿病患者中減少心血管或腎臟事件的作用。經(jīng)中位32.9個月的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿利吉侖組和安慰劑組的主要終點事件發(fā)生率間沒有差異。阿利吉侖組患者的尿白蛋白/肌酐比值下降14個百分點，但高鉀血癥（血鉀水平≥6 mmol/L）發(fā)生率明顯高于安慰劑組（分別為11.2%和7.2%）。研究認(rèn)為，阿利吉侖對2型糖尿病患者終點事件的影響無益甚至是有害的[16]。不過，“AVOID”研究發(fā)現(xiàn)，使用阿利吉侖聯(lián)合氯沙坦治療能顯著降低糖尿病腎病患者的尿白蛋白/肌酐比值，非常適用于血糖水平控制不佳的患者治療[17]?？傊?，阿利吉侖用于糖尿病患者治療目前還缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

3.2 鈣拮抗劑

鈣拮抗劑分二氫吡啶類和非二氫吡啶類兩類，后者主要有維拉帕米和地爾硫?，但在我國較少用于降壓治療。鈣拮抗劑通過阻斷血管平滑肌細(xì)胞的鈣離子通道而產(chǎn)生擴張血管、降低血壓的作用?！癡ALUE”研究證實，使用氨氯地平治療能較纈沙坦更快地達到降壓目標(biāo)。此外，兩組的主要復(fù)合終點心臟致死和致殘的轉(zhuǎn)歸事件以及次要終點心力衰竭和腦卒中的發(fā)生率均無顯著差異，且氨氯地平組的非致死性心肌梗死事件率更低[18]?！癆BCD”研究顯示，非洛地平能夠延緩微血管病變進程以及減少卒中發(fā)生率，但對心肌梗死和心力衰竭沒有益處[19]。亞組分析還顯示，與依那普利相比，使用尼索地平治療反而會提高致死和非致死性心肌梗死的發(fā)生率[20]。但鈣拮抗劑也有其優(yōu)點：①對糖耐量無不良影響；②降壓作用不受高鹽飲食的影響，適用于我國鹽敏感性高血壓治療；③具有保護血管內(nèi)皮和抗動脈粥樣硬化的功能，可有效降低卒中事件的發(fā)生率；④對血液系統(tǒng)和電解質(zhì)的影響較ARB輕微。有研究顯示，在2型糖尿病合并高血壓患者中，鈣拮抗劑引起的紅細(xì)胞計數(shù)、紅細(xì)胞壓積、血紅蛋白值的降低以及對血鉀水平的影響較ARB低[21]。2010年發(fā)表的《美國糖尿病學(xué)會糖尿病診斷和治療指南》指出，對糖尿病合并高血壓患者，應(yīng)首選ACE抑制劑或ARB治療；如單藥治療效果不佳，可再聯(lián)合利尿劑或鈣拮抗劑治療。我國《2012高血壓合并2型糖尿病患者的血壓控制專家指導(dǎo)意見》則指出，糖尿病合并高血壓患者使用鈣拮抗劑的優(yōu)先級排在ACE抑制劑、ARB、β-受體阻滯劑和低劑量噻嗪類利尿劑后，且應(yīng)選擇長效制劑[3]。

3.3 利尿劑

我國多用噻嗪類利尿劑、主要是氫氯噻嗪和吲達帕胺。但因利尿劑可激活RAAS以及對糖、脂肪和電解質(zhì)代謝有不利影響，故較少單獨用于治療糖尿病合并高血壓患者。“ALLHAT”和“SHEP”試驗都提示，高血壓患者使用氯噻酮或氫氯噻嗪治療有提高新發(fā)糖尿病的傾向[22-23]?！癐NVEST”研究發(fā)現(xiàn)，在鈣拮抗劑治療的基礎(chǔ)上加用噻嗪類利尿劑會提高新發(fā)糖尿病的發(fā)生率并有劑量依賴性趨勢[24]。但“SHEP”試驗發(fā)現(xiàn)，老年糖尿病合并高血壓患者使用小劑量氯噻酮能夠降低34%的全部終點事件發(fā)生率[25]。目前認(rèn)為，低劑量噻嗪類利尿劑對糖耐量和血脂的影響微乎其微，可與其他降壓藥物（ACE抑制劑、ARB、β-受體阻滯劑或鈣拮抗劑）聯(lián)合使用以更有效地控制血壓。不過，在阿米洛利等保鉀利尿劑或螺內(nèi)酯等醛固酮拮抗劑合用ACE抑制劑或ARB等降壓藥物治療時需注意發(fā)生高鉀血癥的風(fēng)險。

3.4 β-受體阻滯劑

β-受體阻滯劑通過抑制交感神經(jīng)活性、減慢心率和抑制心肌收縮力產(chǎn)生降壓作用?！癠KPDS”研究證實，聯(lián)合使用阿替洛爾和卡托普利強化控制血壓組的所有糖尿病相關(guān)終點率都明顯降低，且大血管病變和微血管病變事件均顯著減少[9]。不同的β-受體阻滯劑有不同的特點。對糖尿病合并高血壓患者，卡維地洛能改善內(nèi)皮功能[26]；高β1-受體選擇性的奈必洛爾無內(nèi)源性擬交感神經(jīng)活性且有膜穩(wěn)定性，并可通過激動β3-受體增強一氧化氮的釋放，故還具有改善冠狀動脈的灌注、舒張外周血管、舒張心肌和增加左心室充盈的作用?？ňS地洛和阿羅洛爾還能阻滯α1-受體，從而產(chǎn)生周圍血管舒張作用。

β-受體阻滯劑對糖代謝有不良影響。有研究認(rèn)為，β-受體阻滯劑可使2型糖尿病患者的糖基化血紅蛋白值升高并加劇胰島素抵抗現(xiàn)象[27]?！癆SCOT-BPLA”和“ALLHAT”研究都提示，β-受體阻滯劑有提高新發(fā)糖尿病的傾向[28-29]。“ASCOT-BPLA”和“LIFE”研究還顯示，β-受體阻滯劑防治腦卒中的療效不佳[28,30]。可能是由于過分擔(dān)心β-受體阻滯劑的不良反應(yīng)，國內(nèi)β-受體阻滯劑在高血壓治療中的使用率僅為2%[31]，而西方國家的這一比例超過30%[32]。β-受體阻滯劑在國內(nèi)的使用明顯不足，在糖尿病患者中的使用更少。阿替洛爾的國外循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較多。有研究顯示，高選擇性的β1-受體阻滯劑如比索洛爾和美托洛爾等對糖代謝的影響較小，而卡維地洛和阿羅洛爾擴張周圍血管的作用能抵消與阻滯β2-受體相關(guān)的對糖和脂代謝的負(fù)面影響以及冠狀動脈痙攣的不良反應(yīng)。這些藥物可能更適合用于糖尿病合并高血壓患者。如果患者同時伴有心血管疾病如心力衰竭、心絞痛或心肌梗死，則降壓治療應(yīng)優(yōu)先聯(lián)合使用β-受體阻滯劑。

3.5 α-受體阻滯劑

只有少數(shù)患者在使用選擇性α-受體阻滯劑（哌唑嗪、特拉唑嗪等）進行降壓治療。由于循證醫(yī)學(xué)沒有證實α-受體阻滯劑有減少心血管事件的有益作用，故現(xiàn)高血壓治療指南已不再推薦α-受體阻滯劑作為一線降壓藥物。“ALLHAT”研究顯示，α-受體阻滯劑雖能有效降低血壓，卻不能減少心血管終點事件風(fēng)險[22]。此外，α-受體阻滯劑不能減少糖尿病患者的尿微量白蛋白，故僅對重癥或頑固性高血壓在使用ACE抑制劑或ARB、鈣拮抗劑、β-受體阻滯劑和利尿劑治療后血壓仍未達標(biāo)的2型糖尿病患者才考慮聯(lián)合使用。

3.6 聯(lián)合治療

最常用的聯(lián)合治療方案為ACE抑制劑或ARB聯(lián)用鈣拮抗劑和（或）利尿劑。ACE抑制劑或ARB可阻斷鈣拮抗劑和（或）利尿劑所致反射性交感神經(jīng)張力增加以及腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活和心率加快的不良反應(yīng)。該聯(lián)合方案的有效性已得到眾多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的證明?！癆SCOT-BPLA”研究顯示，與阿替洛爾聯(lián)合芐氟噻嗪相比，鈣拮抗劑聯(lián)合ACE抑制劑治療能使收縮壓降低3 mmHg、心血管事件發(fā)生率降低16%[33]?！癑IKEI HEART”和“KYOTO HEART”研究顯示，ARB聯(lián)合鈣拮抗劑治療能較單用鈣拮抗劑更顯著地降低腦卒中風(fēng)險[34]?！癆DVANCE”研究表明，對糖尿病合并高血壓患者，這一聯(lián)合治療方案能使大血管和微血管事件發(fā)生率降低9%[4]。在ACE抑制劑或ARB聯(lián)合鈣拮抗劑和（或）利尿劑方案中，如兩藥聯(lián)合治療仍不能有效控制血壓，則可加用第3種藥物，如ACE抑制劑或ARB聯(lián)合鈣拮抗劑和噻嗪類利尿劑。美國心臟病協(xié)會在其有關(guān)難治性高血壓降壓治療的建議中建議聯(lián)合使用這3類藥物[35]。存在冠心病或心力衰竭時，應(yīng)聯(lián)合β1-受體阻滯劑治療。如3藥聯(lián)合治療仍不能有效控制血壓，需考慮加用第4種藥物，此時往往是ACE抑制劑或ARB聯(lián)合鈣拮抗劑、β-受體阻滯劑和利尿劑。

不被推薦的聯(lián)合治療方案有：①ARB聯(lián)合ACE抑制劑?！癆LTITUDE”和“ONTARGET”研究已經(jīng)證實，這類聯(lián)合治療沒有任何益處，且有更多的不利影響[36-37]。但對存在蛋白尿或心力衰竭患者，這類聯(lián)合治療可能有一定的益處。②利尿劑聯(lián)合β-受體阻滯劑。這類聯(lián)合治療對糖代謝有不利影響，不推薦用于糖尿病患者。

4 結(jié)語

糖尿病合并高血壓患者的心血管事件風(fēng)險較高，而嚴(yán)格控制血壓并使之達標(biāo)能顯著降低風(fēng)險，故降壓達標(biāo)十分重要。在臨床上，醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者的心血管危險因素、靶器官損害程度和合并疾病等具體情況，合理選擇并制定適合患者的個體化治療方案，從而最大程度地減少遠期心、腦血管事件及總死亡風(fēng)險。

[1] Abouqalambou SS, Abouqalambou AS. A study evaluating prevalence of hypertension and risk factors affecting on blood pressure control among type 2 diabetes patients attending teaching hospital in Malaysia [J]. Diabetes Metab Syndr,2013, 7(2): 83-86.

[2] 劉力生. 中國高血壓防治指南2010 [J]. 中華高血壓雜志,2011, 19(8): 701-742.

[3] 霍勇, 孫寧玲. 2012高血壓合并2型糖尿病患者的血壓控制專家指導(dǎo)意見[J/OL]. 中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）,2012, 4(4): 48-52 [2013-05-05]. http://med.wanfangdata.com.cn/Journal/zgyxqyzz/2012/04.aspx.

[4] Patel A, ADVANCE Collaborative Group, MacMahon S,et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial [J]. Lancet, 2007, 370(9590): 829-840.

[5] Vamos EP, Harris M, Millett C, et al. Association of systolic and diastolic blood pressure and all cause mortality in people with newly diagnosed type 2 diabetes: retrospective cohort study [EB/OL]. [2012-10-20]. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3431284/pdf/bmj.e5567.pdf.

[6] Cushman WC, Evans GW, Byington RP, et al. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus[J]. N Engl J Med, 2010, 362(17): 1575-1585.

[7] Mancia G, Faqard R, Narkiewicz K, et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension [J].Blood Press, 2013, 22(4): 193-278.

[8] 中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會. 中國糖尿病患者血壓管理的專家共識[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2012, 28(8): 614-618.

[9] UKPDS Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes (UKPDS 38) [J]. BMJ, 1998, 317(7160): 703-713.

[10] The Heart Outcomes Prevention Evaluation study investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus:results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy [J].Lancet, 2000, 355(9200): 253-259.

[11] Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy [J]. N Engl J Med, 2001,345(12): 861-869.

[12] The NAVIGATOR Study Group, Holman RR, Haffner SM,et al. Effect of nateglinide on the incidence of diabetes and cardiovascular events [J]. N Engl J Med, 2010, 362(16):1463-1476.

[13] Abuissa H, Jones PG, Marso SP, et al. Angiotensin converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers for prevention of type 2 diabetes: a meta analysis of randomized clinical trials [J]. J Am Coll Cardiol, 2005, 46(5): 821-826.

[14] Johnson ML, Parikh N, Kunik ME, et al. Antihypertensive drug use and the risk of dementia in patients with diabetes mellitus [J]. Alzheimers Dement, 2012, 8(5): 437-444.

[15] 許文艷, 郭曄堃, 鐘靜芬, 等. 腎素抑制劑阿利吉侖及其臨床研究進展[J]. 上海醫(yī)藥, 2009, 30(11): 517-520.

[16] Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ, et al. Cardiorenal end points in a trial of aliskiren for type 2 diabetes [J]. N Engl J Med, 2012, 367(23): 2204-2213.

[17] Persson F, Lewis JB, Lewis EJ, et al. Impact of glycaemic control on the effect of direct renin inhibition in the AVOID study [J]. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst, 2012, 13(2):250-253.

[18] Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial [J]. Lancet, 2004, 363(9426): 2022-2031.

[19] Schrier RW, Estacio RO, Esler A, et al. Effects of aggressive blood pressure control in normotensive type diabetic patients on albuminuria, retinopathy and strokes [J]. Kidney Int, 2002,61(3): 1086-1097.

[20] Mehler PS, Coll JR, Estacio RO, et al. Intensive blood pressure control reduces the risk of cardiovascular events in patients with peripheral arterial disease and type 2 diabetes[J]. Circulation, 2003, 107(5): 753-756.

[21] Nishida Y, Takahashi Y, Nakayama T, et al. Comparative effect of angiotensin II type I receptor blockers and calcium channel blockers on laboratory parameters in hypertensive patients with type 2 diabetes [J]. Cardiovasc Diabetol, 2012,11(53): 53-65.

[22] ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high risk hypertensive patients randomized to angiotensin converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. The Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) [J]. JAMA, 2002, 288(23):2981-2997.

[23] Kostis JB, Wilson AC, Freudenberger RS, et al. Long-term effect of diuretic-based therapy on fatal outcomes in subjects with isolated systolic hypertension with and without diabetes[J]. Am J Cardiol, 2005, 95(1): 29-35.

[24] Denardo SJ, Gong Y, Nichols WW, et al. Blood pressure and outcomes in very old hypertensive coronary artery disease patients: an INternational VErapamil ST-trandolapril(INVEST) substudy [J]. Am J Med, 2010, 123(8): 719-726.

[25] Curb JD, Pressel SL, Cutler JA, et al. Effect of diuretic-based antihypertensive treatment on cardiovascular disease risk in older diabetic patients with isolated systolic hypertension.Systolic Hypertension in the Elderly Program Cooperative Research Group [J]. JAMA, 1996, 276(23): 1886-1892.

[26] Jawa A, Nachimuthu S, Pendergrass M, et al. Beta-blockers have a beneficial effect upon endothelial function and microalbuminuria in African-American subjects with diabetes and hypertension [J]. J Diabetes Complications, 2008, 22(5):303-308.

[27] Sarafidis PA, Bakris GL. Antihypertensive treatment with beta-blockers and the spectrum of glycaemic control [J].QJM, 2006, 99(7): 431-436.

[28] Dahl?f B, Sever PS, Poulter NR, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial [J]. Lancet, 2005, 366(9489): 895-906.

[29] Barzilay JI, Davis BR, Cutler JA, et al. Fasting glucose levels and incident diabetes mellitus in older nondiabetic adults randomized to receive 3 different classes of antihypertensive treatment: a report from the Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT)[J]. Arch Intern Med, 2006, 166(20): 2191-2201.

[30] Dahl?f B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol [J]. Lancet, 2002, 359(9311):995-1003.

[31] 武陽豐, 王增武, 高潤霖. 中國醫(yī)療衛(wèi)生人員高血壓防治觀念和防治知識調(diào)查[J]. 中華心血管病雜志, 2004, 32(3):264-269.

[32] Wolf M, Heuten HG, de Swaef A, et al. The evolution of hypertension treatment in Belgium, a pharmacoepidemiological study [J]. Acta Cardiol, 2012,67(2): 147-152.

[33] Rothwell PM, Howard SC, Dolan E, et al. Effects of β-blockers and calcium-channel blockers on within individual variability in blood pressure and risk of stroke [J]. Lancet Neurol, 2010, 9(5): 469-480.

[34] Sawada T, Yamada H, Dahlof B, et al. Effects of valsartan on morbidity and mortality in uncontrolled hypertensive patients with high cardiovascular risks: KYOTO HEART Study [J].Eur Heart J, 2009, 30(20): 2461-2469.

[35] Calhoun DA, Jones D, Textor S, et al. Resistant Hypertension:Diagnosis, Evaluation, and Treatment: a Scientific Statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research[J]. Hypertension, 2008, 51(6): 1403-1419.

[36] Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ, et al. Baseline characteristics in the Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints (ALTITUDE) [J]. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst, 2012, 13(3): 387-393.

[37] Yusuf S, Teo KK, Pogue J, et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events [J]. N Engl J Med,2008, 358(15): 1547-1559.