免疫營養(yǎng)制劑在重癥顱腦外傷治療中的應(yīng)用

蘇健光 劉景芳

（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院臨床營養(yǎng)科 上海 200040）

重癥顱腦外傷患者的機(jī)體會發(fā)生一系列的神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)改變，使之處于高分解代謝狀態(tài)和出現(xiàn)免疫功能紊亂，嚴(yán)重者甚至并發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inf l ammatory response syndrome, SIRS）和多器官功能衰竭綜合征（multiple organ dysfunction syndrome,MODS），而早期腸內(nèi)營養(yǎng)或腸內(nèi)、外營養(yǎng)聯(lián)合支持治療可以改善此類患者的營養(yǎng)狀況并維持腸道黏膜屏障[1-2]。自20世紀(jì)90年代以來，免疫營養(yǎng)制劑越來越受到關(guān)注，其不僅能防治營養(yǎng)缺乏、改善機(jī)體代謝，更重要的是能以特定的方式刺激免疫細(xì)胞、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答和維持正常、適度的免疫反應(yīng)，從而降低感染的發(fā)生率和改善預(yù)后。本文就免疫營養(yǎng)制劑在重癥顱腦外傷治療中的應(yīng)用作一概述。

1 重癥顱腦外傷患者的代謝和免疫情況

重癥顱腦外傷患者處于應(yīng)激狀態(tài)，其機(jī)體代謝會發(fā)生一系列的變化。首先，由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到抑制，神經(jīng)內(nèi)分泌功能發(fā)生紊亂，導(dǎo)致兒茶酚胺、皮質(zhì)激素、胰高血糖素等激素大量分泌，而胰島素、生長激素等卻相對減少；其次，組織損傷后機(jī)體發(fā)生炎性反應(yīng)，產(chǎn)生各種炎性介質(zhì)和大量細(xì)胞因子。這兩方面因素的共同作用使得機(jī)體處于高分解代謝狀態(tài)。其中，在蛋白質(zhì)代謝方面，骨骼肌、組織蛋白大量分解，蛋白質(zhì)丟失，尿氮排出增多，造成負(fù)氮平衡，同時急性期反應(yīng)蛋白合成明顯增加、白蛋白合成能力下降，可出現(xiàn)低蛋白血癥；在糖代謝方面，肝糖原減少、糖異生增加，同時由于胰島素相對減少及胰島素抵抗，對葡萄糖的利用能力下降、糖無氧酵解增加，致使血糖升高、尿糖陽性；在脂代謝方面，脂肪酸分解、游離脂肪酸增多。

重癥顱腦外傷患者的免疫功能也會發(fā)生紊亂，尤其在接受顱腦手術(shù)或繼發(fā)腦水腫后更為明顯。研究表明，顱腦外傷后中樞神經(jīng)系統(tǒng)可產(chǎn)生多種促炎因子如白介素（interleukin, IL）-1β、IL-2、IL-6、IL-8和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）-α等，也會產(chǎn)生抗炎因子如IL-4、IL-5、IL-10等。少量的促炎因子具有清除有害物質(zhì)、修復(fù)受損腦組織的作用，但如果這些促炎因子表達(dá)失控、水平過高，就會引發(fā)SIRS和微循環(huán)障礙，嚴(yán)重者可進(jìn)一步出現(xiàn)MODS?？寡滓蜃泳哂姓{(diào)節(jié)SIRS的發(fā)生和發(fā)展的作用，但如果表達(dá)過度則會使機(jī)體轉(zhuǎn)為免疫抑制狀態(tài)，表現(xiàn)為單核細(xì)胞人白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）表達(dá)降低、T細(xì)胞增殖能力受損、CD4+細(xì)胞數(shù)量減少、CD4+/CD8+比值失衡等，從而增加感染的發(fā)生率。此外，在應(yīng)激狀態(tài)下，胃腸道黏膜缺血、缺氧，黏膜屏障被破壞，可導(dǎo)致腸源性感染，這也是引起SIRS和MODS的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[3]。

2 免疫營養(yǎng)制劑在重癥顱腦外傷治療中的應(yīng)用

免疫營養(yǎng)是指在常規(guī)營養(yǎng)支持的基礎(chǔ)上再補(bǔ)充一些特殊營養(yǎng)素如谷氨酰胺（glutamine）、精氨酸（arginine）、ω-3不飽和脂肪酸、核苷酸、抗氧化劑、膳食纖維等，以期通過這些物質(zhì)的藥理作用來刺激機(jī)體的免疫細(xì)胞，使之維持正常、適度的免疫反應(yīng)，減輕有害或過度的炎癥反應(yīng)，并保護(hù)腸道屏障功能的完整性。免疫營養(yǎng)的作用可概括為：①糾正蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良；②改善機(jī)體免疫力、減少感染性并發(fā)癥；③保護(hù)腸道黏膜屏障，防止腸黏膜萎縮和細(xì)菌內(nèi)毒素移位；④調(diào)控細(xì)胞因子的釋放、降低過度的炎癥反應(yīng)；⑤減少M(fèi)ODS的發(fā)生[4]。下面介紹幾種常用的免疫營養(yǎng)制劑。

2.1 谷氨酰胺

谷氨酰胺為五碳氨基酸，是體內(nèi)游離氨基酸中含量最豐富的氨基酸。谷氨酰胺是淋巴細(xì)胞、肝細(xì)胞和腸黏膜細(xì)胞的主要能量來源之一，是機(jī)體在應(yīng)激狀態(tài)下的條件必需氨基酸。研究表明，在創(chuàng)傷、燒傷、大手術(shù)、膿毒癥等應(yīng)激狀態(tài)下，淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等對谷氨酰胺的需求量增加且超過其產(chǎn)生量，導(dǎo)致肌肉和血漿中的谷氨酰胺濃度顯著下降，進(jìn)而使組織不能正常發(fā)揮免疫功能。當(dāng)血漿谷氨酰胺濃度＜400 μmol/L時，機(jī)體的免疫功能便會受損。此時，外源性補(bǔ)充谷氨酰胺可以增強(qiáng)機(jī)體的免疫應(yīng)答能力、提高營養(yǎng)支持治療的療效。谷氨酰胺對免疫功能的作用主要包括：①促進(jìn)腸黏膜細(xì)胞增殖并維持腸道屏障功能；②刺激生長激素分泌、上調(diào)免疫功能；③支持谷胱甘肽的合成、維持抗氧化系統(tǒng)、參與免疫保護(hù)；④調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成、改善負(fù)氮平衡和免疫抑制狀態(tài)。

國內(nèi)、外研究表明，在重癥顱腦外傷患者的腸內(nèi)或腸外營養(yǎng)制劑中添加谷氨酰胺不僅能提高血清總蛋白、白蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白的水平，而且還能刺激淋巴細(xì)胞的有絲分裂與增殖、增加淋巴細(xì)胞的數(shù)量，提高患者的CD3+T細(xì)胞水平、CD4+/CD8+比值及免疫球蛋白（immunoglobulin, Ig）G水平[5-6]。谷氨酰胺還能降低重癥顱腦損傷患者的腸黏膜通透性、降低血漿內(nèi)毒素水平，從而降低感染性并發(fā)癥的發(fā)生率、縮短住院天數(shù)。由此可見，對于重癥顱腦外傷患者，谷氨酰胺在調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫和維持腸道免疫功能方面發(fā)揮著重要的作用。

2.2 精氨酸

精氨酸是非必需氨基酸，但其在饑餓、手術(shù)、創(chuàng)傷等應(yīng)激狀態(tài)下的合成量會減少。精氨酸的作用包括：①增加機(jī)體內(nèi)氮潴留、改善氮平衡；②促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)合成；③促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖、增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬能力，并提高血漿IgE、IgG的濃度。精氨酸產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)作用的另一個機(jī)制是產(chǎn)生一氧化氮（nitric oxide, NO）。精氨酸是生成NO的唯一底物，而NO既是腫瘤免疫、微生物免疫的效應(yīng)分子，又是多種免疫細(xì)胞（如T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等）的調(diào)節(jié)因子。此外，精氨酸還是一些介導(dǎo)細(xì)胞生長和分化的物質(zhì)（如精胺、聚胺）的前體。無論是腸外還是腸內(nèi)給予精氨酸，都能促進(jìn)垂體分泌生長激素和泌乳素，促進(jìn)胰腺分泌胰島素、胰生長因子和胰多肽等。精氨酸作用機(jī)制的多樣性決定了其應(yīng)用的復(fù)雜性。

動物實驗發(fā)現(xiàn)，給重癥顱腦外傷大鼠補(bǔ)充富含精氨酸［0.6 g/（kg·d）］的腸內(nèi)營養(yǎng)制劑能夠明顯提高其CD4+T細(xì)胞水平、CD4+/CD8+比值以及細(xì)胞吞噬率（均P＜0.05），改善細(xì)胞免疫功能，且在與谷氨酰胺聯(lián)合應(yīng)用時的效果更好[7-8]。臨床研究也表明，術(shù)后經(jīng)口補(bǔ)充精氨酸7 d可增加循環(huán)CD4+T細(xì)胞的數(shù)量、提高外周血淋巴細(xì)胞的有絲分裂應(yīng)答[9]；重癥顱腦外傷患者經(jīng)補(bǔ)充精氨酸、谷氨酰胺強(qiáng)化的腸內(nèi)營養(yǎng)制劑后，其IgA、IgG、IgM、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞的水平以及CD4+/CD8+比值均較對照組明顯升高，有利于增強(qiáng)免疫功能、促進(jìn)康復(fù)[10]。

然而，精氨酸的不良反應(yīng)使其應(yīng)用受到爭議。精氨酸是合成誘導(dǎo)性NO合酶（inducible nitric oxide synthase,iNOS）的底物，而iNOS能生成高濃度的NO。重癥（如膿毒癥）患者的內(nèi)環(huán)境極度紊亂、精氨酸代謝相關(guān)酶的活性發(fā)生改變，此時iNOS活性的上調(diào)可使NO合成過多，損傷微循環(huán)系統(tǒng)、加重器官功能衰竭。隨機(jī)、對照臨床試驗發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用精氨酸的膿毒癥患者的死亡率增高。有學(xué)者通過動物實驗證實，使用iNOS專一抑制劑抑制iNOS活性能減輕精氨酸的不良反應(yīng)。但臨床試驗卻發(fā)現(xiàn)，此對患者的預(yù)后并無明顯改善效果。因此，對于有嚴(yán)重并發(fā)癥（如膿毒癥、休克、MODS）的重癥顱腦外傷患者，不建議應(yīng)用精氨酸。

2.3 ω-3不飽和脂肪酸

ω-3不飽和脂肪酸包括α-亞麻酸、二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid, EPA）和二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid, DHA）。α-亞麻酸是人體必需脂肪酸，而EPA和DHA主要存在于深海魚中，人體只能極少量合成。ω-3不飽和脂肪酸具有代謝調(diào)理作用，如促進(jìn)蛋白質(zhì)合成、維持氮平衡，減少肝脂合成、增加血脂清除，提高胰島素的結(jié)合力和反應(yīng)性等。ω-3不飽和脂肪酸也具有免疫調(diào)節(jié)功能。研究表明，ω-3和ω-6不飽和脂肪酸通過相同的酶和代謝途徑代謝，ω-6不飽和脂肪酸代謝產(chǎn)生IL-1、IL-6、TNF-α等促炎細(xì)胞因子，而ω-3不飽和脂肪酸則具有抑制炎癥反應(yīng)的作用[11-12]。例如，EPA代謝產(chǎn)生白三烯-5、前列腺素-3等，可減輕炎性反應(yīng)；DHA可抑制花生四烯酸（arachidonic acid, AA）的釋放，減少經(jīng)AA產(chǎn)生的二十烷類炎性介質(zhì)。

如前所述，重癥顱腦外傷患者容易并發(fā)SIRS，這正是機(jī)體炎性物質(zhì)失控性釋放的結(jié)果。腦水腫是重癥顱腦外傷后的主要繼發(fā)性病理改變，也是導(dǎo)致患者死亡的重要原因，其形成過程就與炎性細(xì)胞因子的作用有著密切的關(guān)聯(lián)。在腸外營養(yǎng)制劑中添加魚油脂肪乳可使血清中IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等促炎細(xì)胞因子的濃度降低，C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein, CRP）濃度的下降幅度更大，從而降低SIRS和MODS的發(fā)生率，縮短住院時間、降低死亡率[13]。同樣，在重癥顱腦外傷患者早期應(yīng)用的腸內(nèi)營養(yǎng)制劑中添加ω-3不飽和脂肪酸也能提高患者的T細(xì)胞亞群和淋巴細(xì)胞總數(shù)，使感染并發(fā)癥發(fā)生率下降、改善預(yù)后。因此，重癥顱腦外傷患者應(yīng)用ω-3不飽和脂肪酸既有利于減輕炎性反應(yīng)、減少SIRS和MODS的發(fā)生率，也能改善免疫功能、降低感染的發(fā)生率。

2.4 核苷酸

核苷酸為DNA和RNA的基本組成單位，不僅是細(xì)胞遺傳物質(zhì)的基礎(chǔ)，而且其代謝產(chǎn)物也參與體內(nèi)許多生化反應(yīng)，對機(jī)體代謝、營養(yǎng)和免疫都有重要作用。當(dāng)體內(nèi)核苷酸缺乏時，可出現(xiàn)明顯的免疫功能抑制，如自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞數(shù)量減少。而在應(yīng)激狀態(tài)如創(chuàng)傷、手術(shù)、感染等情況下，內(nèi)源性核苷酸合成相對不足，補(bǔ)充外源性核苷酸可增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能。不過，目前尚缺乏重癥顱腦外傷患者單獨應(yīng)用核苷酸的臨床研究。

3 國際上有關(guān)應(yīng)用免疫營養(yǎng)制劑的建議

鑒于免疫營養(yǎng)制劑的特殊作用，美國腸內(nèi)和腸外營養(yǎng)協(xié)會2001年即提出，重癥顱腦外傷患者是免疫營養(yǎng)制劑的應(yīng)用指征。歐洲腸內(nèi)和腸外營養(yǎng)協(xié)會也在其2006年發(fā)表的免疫營養(yǎng)制劑應(yīng)用指南中指出：對于創(chuàng)傷、輕度膿毒癥、急性呼吸窘迫癥等重癥監(jiān)護(hù)患者，加用免疫調(diào)節(jié)劑（精氨酸、核苷酸、ω-3不飽和脂肪酸）的療效優(yōu)于常規(guī)腸內(nèi)營養(yǎng)制劑；對于燒傷和創(chuàng)傷患者，應(yīng)在常規(guī)腸內(nèi)營養(yǎng)制劑中加用谷氨酰胺；但對病情重至無法耐受700 ml常規(guī)腸內(nèi)營養(yǎng)制劑的重癥監(jiān)護(hù)患者，不能應(yīng)用免疫營養(yǎng)制劑。

4 免疫營養(yǎng)制劑的應(yīng)用劑量、時機(jī)和途徑

4.1 應(yīng)用劑量

一般情況下，創(chuàng)傷和手術(shù)患者的谷氨酰胺需要量為0.2～0.3 g/（kg·d）；隨著損傷應(yīng)激程度增加，谷氨酰胺的劑量也應(yīng)相應(yīng)增加，對重癥患者可給予0.4～0.5 g/（kg·d），高至0.5～0.6 g/（kg·d）也未見有不良反應(yīng)。對于膿毒癥患者，補(bǔ)充20～30 g/d的谷氨酰胺可獲得較好療效。但是，對于伴有嚴(yán)重肝硬化患者，補(bǔ)充谷氨酰胺會使血氨水平升高，從而加重腦損傷程度；對于伴有腎功能不全、但尚未接受透析治療的患者，補(bǔ)充谷氨酰胺可能導(dǎo)致氮質(zhì)血癥加重。

是否應(yīng)用精氨酸應(yīng)視患者的情況而定。一般而言，輕度創(chuàng)傷患者可以不用，中、重度創(chuàng)傷和一般感染患者可以應(yīng)用，特重度創(chuàng)傷或伴有嚴(yán)重感染、膿毒癥、休克、MODS的危重患者不宜應(yīng)用。精氨酸的推薦應(yīng)用劑量為0.2～0.3 g/（kg·d），此劑量精氨酸提供的熱能約占患者每日攝入總熱能的2%～3%，有臨床研究證實該劑量安全。

ω-3不飽和脂肪酸的應(yīng)用劑量為0.15～0.2 g/（kg·d），沒有發(fā)現(xiàn)有凝血或血小板異常等不良反應(yīng)。

4.2 應(yīng)用時機(jī)和療程

Donaldson等報道，顱腦外傷患者會在傷后72 h內(nèi)迅速發(fā)生免疫功能抑制，其中細(xì)胞免疫抑制最嚴(yán)重，在3～6 d達(dá)到高峰并可持續(xù)4周以上。有關(guān)復(fù)合傷、燒傷、腫瘤術(shù)后的免疫營養(yǎng)支持研究認(rèn)為，最好在傷后72 h內(nèi)開始應(yīng)用免疫營養(yǎng)制劑，以避免發(fā)生早期過度炎癥反應(yīng)，但此是否真的適合于顱腦外傷患者還有待進(jìn)一步證實。

免疫營養(yǎng)制劑的應(yīng)用療程一般建議為7 d左右，重癥患者最好能連續(xù)應(yīng)用2～3周。

4.3 應(yīng)用途徑

免疫營養(yǎng)制劑可以通過腸內(nèi)或腸外兩種途徑補(bǔ)充。經(jīng)腸內(nèi)途徑補(bǔ)充精氨酸時，由于存在首過代謝，即使在健康人中也僅有40%能夠被吸收入血，而經(jīng)靜脈途徑補(bǔ)充精氨酸則不受此現(xiàn)象影響。換言之，經(jīng)腸內(nèi)途徑補(bǔ)充精氨酸較為安全，經(jīng)靜脈途徑補(bǔ)充則吸收率高。另外，也有研究顯示，通過腸內(nèi)途徑補(bǔ)充ω-3魚油脂肪乳的吸收率不高、起效較慢，且經(jīng)肝臟代謝后會導(dǎo)致ω-3不飽和脂肪酸部分丟失。因此，對于重癥患者，建議經(jīng)腸外途徑補(bǔ)充ω-3魚油脂肪乳。

5 結(jié)語

綜上所述，應(yīng)用免疫營養(yǎng)制劑可以改善重癥顱腦外傷患者的免疫功能、維護(hù)腸道黏膜屏障、減少細(xì)菌和內(nèi)毒素的移位、降低感染性并發(fā)癥、抑制SIRS和MODS的發(fā)生，從而改善預(yù)后。對于重癥顱腦外傷患者，可在腸內(nèi)營養(yǎng)制劑中常規(guī)添加谷氨酰胺，加用ω-3不飽和脂肪酸則可減少SIRS和MODS的發(fā)生；但對于伴有嚴(yán)重感染、膿毒癥、休克、MODS的危重患者，不宜應(yīng)用精氨酸。當(dāng)然，有關(guān)免疫營養(yǎng)制劑的應(yīng)用還存在很多疑問，如免疫營養(yǎng)制劑的具體作用機(jī)理還不完全清楚、各種免疫營養(yǎng)制劑的最適應(yīng)用患者人群以及最佳應(yīng)用時機(jī)和最佳劑量等也都需要得到進(jìn)一步的澄清等?？傊?，對于重癥顱腦外傷患者，在腸內(nèi)、腸外營養(yǎng)支持的基礎(chǔ)上研究免疫營養(yǎng)制劑的治療作用是目前和未來臨床營養(yǎng)研究的方向。

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