超長效β2-受體激動劑茚達(dá)特羅

張旻 周新

（上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院 上海 200080）

慢性阻塞性肺?。╟hronic obstructive pulmonary disease, COPD）以氣流不完全受限并呈進(jìn)行性加重為特征，已成為導(dǎo)致患者死亡的第五大病因，而積極控制癥狀、改善肺功能是該病治療的重要目標(biāo)[1]。目前，用來緩解COPD患者癥狀的主要為需每日2次用藥的福莫特羅和沙美特羅等長效β2-受體激動劑。茚達(dá)特羅的持續(xù)作用時間超過24 h，不僅方便給藥且可提高患者的依從性[2]，從而快速、持久和穩(wěn)定地控制COPD患者的呼吸困難癥狀，改善其肺功能。

1 藥理學(xué)特性

1.1 化學(xué)結(jié)構(gòu)

茚達(dá)特羅的化學(xué)名稱為5-{(1R)-2-[(5,6-二乙基-2,3-二氫-1H-茚滿-2-基)氨基]-1-羥基乙基}-8-羥基-1H-喹啉-2-酮，主要自卡莫特羅（carmoterol）發(fā)展而來[3]。

1.2 藥代動力學(xué)特性

茚達(dá)特羅經(jīng)氣道給藥后在15 min～1 h內(nèi)血藥濃度達(dá)最高值[4]，藥物半衰期長達(dá)30 h以上，具有起效迅速、給藥后5 min即顯現(xiàn)支氣管擴(kuò)張作用以及作用持續(xù)時間長、可每日1次用藥的特點(diǎn)。

1.3 對β2-受體的激動效應(yīng)

茚達(dá)特羅是β2-受體的部分激動劑、但接近于完全激動劑，其對β2-受體的親和力與福莫特羅相當(dāng)，而內(nèi)在活性高于沙美特羅[5]。茚達(dá)特羅主要通過激活細(xì)胞內(nèi)的腺苷酸環(huán)化酶催化三磷酸腺苷轉(zhuǎn)化為環(huán)磷酸腺苷、減少游離鈣離子釋放而致氣道平滑肌松弛[6]。茚達(dá)特羅也能抑制肥大細(xì)胞釋放組胺、白三烯和前列腺素等炎癥介質(zhì)，并可通過抑制中性粒細(xì)胞浸潤、降低血管通透性而產(chǎn)生一定的抗炎作用[7-8]。有關(guān)研究表明，低劑量茚達(dá)特羅的受體減敏效應(yīng)低于福莫特羅和沙美特羅[7]。

2 臨床療效評價

2.1 與安慰劑對照的療效評價

“INLIGHT-1”研究是比較茚達(dá)特羅（150 μg/d）和安慰劑治療416例中、重度COPD患者的12周隨機(jī)、雙盲研究，結(jié)果顯示在第12周時茚達(dá)特羅組患者的1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second,FEV1）谷值與安慰劑組相比獲得了有意義的臨床改善（130±24 ml, P＜0.001），且日間和夜間急救藥物的使用次數(shù)也較安慰劑組減少（P＜0.001）[5]。

“INDORSE”研究是比較不同劑量的茚達(dá)特羅（150和300 μg/d）治療415例中、重度COPD患者的52周隨機(jī)、雙盲研究，主要評價茚達(dá)特羅的長期療效及安全性。結(jié)果顯示在整個研究期間，茚達(dá)特羅組患者的FEV1谷值均較安慰劑組提高，且在第52周時差異達(dá)170 ml。茚達(dá)特羅組患者的《圣喬治呼吸問卷（St.George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ）》評分總分均較安慰劑組下降（均P＜0.05）；茚達(dá)特羅兩劑量治療組的COPD急性加重發(fā)生率分別為0.39和0.38次/年，均較安慰劑組（0.54次/年）下降（均P＜0.05）；急救藥物使用次數(shù)減少分別為1.2和1.4次/d，亦均優(yōu)于安慰劑組（0.1次/d）（均P＜0.001）[9]。

2.2 與其他長效β2-受體激動劑比較的療效評價

“INSIST”研究是比較茚達(dá)特羅 150 μg/d（n=560）和沙美特羅每日2次、每次50 μg（n=563）治療中、重度COPD患者的12周多中心、隨機(jī)、對照研究，結(jié)果顯示茚達(dá)特羅組患者的FEV1谷值在第12周時較對照組平均提高60 ml（P＜0.001），具有臨床意義；茚達(dá)特羅組患者的《轉(zhuǎn)換呼吸困難指數(shù)（Transition Dyspnea Index, TDI）》分值較沙美特羅組有統(tǒng)計學(xué)意義地升高，具有臨床意義的改善的患者數(shù)亦多于沙美特羅組（比值比為1.41, P＜0.05）；茚達(dá)特羅組患者每日使用急救藥物的次數(shù)較沙美特羅組更少（平均差值-0.18次/d, P＜0.05），且不使用急救藥物的天數(shù)的百分?jǐn)?shù)更高（平均差值-4.4個百分點(diǎn), P＜0.05）[10]。

“INLIGHT-2”研究的設(shè)計與“INSIST”研究相似，但為期6個月且增加了安慰劑組，是對998例中、重度COPD患者進(jìn)行的一項隨機(jī)、雙盲臨床研究。結(jié)果顯示，茚達(dá)特羅組患者的FEV1谷值在第12周和第26周時較沙美特羅組分別提高60和70 ml（均P＜0.001）；茚達(dá)特羅組患者在第12周時的《SGRQ》評分較沙美特羅組高2.1分（P＜0.05），平均《TDI》分值亦較沙美特羅組升高0.55（P＜0.05）；60%的茚達(dá)特羅治療患者獲得有臨床意義的呼吸困難改善（《TDI》分值改善≥1），顯著優(yōu)于沙美特羅組（51%）；茚達(dá)特羅組患者不需使用急救藥物的天數(shù)、清晨和夜間最大呼氣流量（peak expiratory flow, PEF）以及從事日常活動的能力也較沙美特羅組有統(tǒng)計學(xué)意義地改善（均P＜0.05）[11]。

“INVOLVE”研究是為期1年的比較茚達(dá)特羅、福莫特羅和安慰劑療效和安全性的研究，中、重度COPD患者被隨機(jī)分為茚達(dá)特羅300 μg/d（n=437）或600 μg/d (n=428)、福莫特羅每日 2次、每次12 μg（n=435）和安慰劑4組（n=432）。結(jié)果顯示，第12周時茚達(dá)特羅治療患者的FEV1谷值較福莫特羅組提高100 ml（P＜0.001），且此差異維持至第52周；茚達(dá)特羅治療患者在第12周時的《TDI》分值較福莫特羅組有統(tǒng)計學(xué)意義地升高；茚達(dá)特羅兩劑量治療組患者的平均每日使用急救藥物的次數(shù)和不需使用急救藥物的天數(shù)都優(yōu)于福莫特羅組（均P＜0.05）[12]。

2.3 與噻托溴銨比較的療效評價

“INTIME”研究是比較茚達(dá)特羅150或300 μg/d、噻托溴銨18 μg/d和安慰劑治療中、重度COPD患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、交叉研究，結(jié)果顯示在第14天時茚達(dá)特羅150和300 μg/d治療兩組患者的FEV1谷值較噻托溴銨組分別提高40和30 ml，符合非劣效標(biāo)準(zhǔn)，且在第1天時的起效均更快速：給藥后5 min時，茚達(dá)特羅150 μg/d治療患者的FEV1提高120 ml、茚達(dá)特羅300 μg/d治療患者提高130 ml，而噻托溴銨組患者增高50 ml（均 P ＜ 0.001）[13]。

“INHANCE”研究是比較茚達(dá)特羅 150 μg/d（n=416）和 300 μg/d（n=416）、噻托溴銨 18 μg/d（n=415）和安慰劑（n=418）治療中、重度COPD患者的26周研究，茚達(dá)特羅和安慰劑3組為雙盲、但噻托溴銨組為開放設(shè)計。結(jié)果顯示，在第12周時兩種劑量的茚達(dá)特羅治療都不劣效于噻托溴銨（均P＜0.001）；在第4、第8和第12周時茚達(dá)特羅300 μg/d 組患者的《TDI》分值都優(yōu)于噻托溴銨組（均P＜0.05），且《TDI》分值達(dá)到有臨床統(tǒng)計學(xué)意義的改善的患者百分?jǐn)?shù)也高于噻托溴銨組（均P ＜ 0.01）[14]。

“INTENSITY”研究是為期12周的多中心、雙盲、安慰劑對照研究，中、重度COPD患者隨機(jī)入組茚達(dá)特羅 150 μg/d組（n=794）或噻托溴銨 18 μg/d組（n=799）。結(jié)果顯示，在第12周時兩組患者的FEV1谷值基本相似（茚達(dá)特羅組為1.44 L、噻托溴銨組為1.43 L），即茚達(dá)特羅治療不劣效于噻托溴銨；茚達(dá)特羅組患者的《TDI》分值較噻托溴銨組有統(tǒng)計學(xué)意義且有臨床意義地升高（分別為2.01和1.42, 均P＜0.001），《SGRQ》評分有臨床意義地改善（≥4分）的患者數(shù)也多于噻托溴銨組（比值比為1.43, P＜0.001）；茚達(dá)特羅組患者的急救藥物使用次數(shù)較噻托溴銨組更少（P＜0.001），COPD難控制的天數(shù)顯著減少[15]。

3 安全性和耐受性

β2-受體激動劑的不良反應(yīng)主要是由其作用于呼吸系統(tǒng)以外的β2-受體所引起的，包括心悸、頭痛、低血鉀、高血糖和肌肉震顫等。上述各臨床研究表明，茚達(dá)特羅治療的不良事件發(fā)生率與其它治療組和安慰劑組相似，在心電圖QT間期、血鉀濃度和血糖濃度上也無有臨床意義的差別。多項研究提示，茚達(dá)特羅的常見不良反應(yīng)為頭痛和吸入后咳嗽，吸入高劑量的茚達(dá)特羅后還可引起肌肉震顫等不良反應(yīng)[16-17]。Hosoe等[18]對白種人和日本COPD患者進(jìn)行的比較研究表明，茚達(dá)特羅在此兩人種間的安全性沒有差異。茚達(dá)特羅的耐受性和安全性較好、對心血管和骨骼肌肉系統(tǒng)的不良反應(yīng)少，這些已獲得多數(shù)研究者的認(rèn)同。

4 結(jié)語

綜上所述，茚達(dá)特羅能經(jīng)迅速、長時間地松弛支氣管平滑肌而改善COPD患者的肺功能，較沙美特羅和福莫特羅更有效，且在提高FEV1谷值方面至少與噻托溴銨相當(dāng)；茚達(dá)特羅改善《SGRQ》評分的療效優(yōu)于沙美特羅、福莫特羅和噻托溴銨，長期療效研究還顯示其能減少COPD急性加重風(fēng)險。茚達(dá)特羅同時具有可一日1次用藥、起效迅速且對肺過度充氣的改善作用，是需持續(xù)使用β2-受體激動劑治療的中、重度COPD患者的良好選擇。

[1] Cazzola M, Proietto A, Matera MG. Indacaterol for chronic obstructive pulmonary disease (COPD) [J]. Drugs Today(Barc), 2010, 46(3): 139-150.

[2] Beeh KM, Beier J. The short, the long, and the ”ultra-long”:why duration of bronchodilator action matters in chronic obstructive pulmonary disease [J]. Adv Ther, 2010, 27(3):150-159.

[3] Baur F, Beattie D, Beer D, et al. The identification of indacaterol as an ultralong-acting inhaled beta2-adrenoceptor agonist [J]. Med Chem, 2010, 53(9): 3675-3684.

[4] Rennard S, Bantje T, Centanni S, et al. A dose-ranging study of indacaterol in obstructive airways disease, with a tiotropium comparison [J]. Respir Med, 2008, 102(7): 1033-1044.

[5] Feldman G, Siler T, Prasad N, et al. Efficacy and safety of indacaterol 150 μg once-daily in COPD: a double-blind,randomized, 12-week study [J]. BMC Pulm Med, 2010, 10:11.

[6] Battram C, Charlton SJ, Cuenoud B, et al. In vitro and in vivo pharmacological characterization of 5-[(R)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1H-quinolin-2-one (indacaterol), a novel inhaled beta2 adrenoceptor agonist with a 24h duration of action [J]. J Pharmacol Exp Ther, 2006, 317(2): 762-770.

[7] Scola AM, Loxham M, Charlton SJ, et al. The long-acting beta-adrenoceptor agonist, indacaterol, inhibits IgE-dependent responses of human lung mast cells [J]. Br J Pharmacol, 2009,158(1): 267-276.

[8] Sayers I, Hawley J, Stewart CE, et al. Pharmacogenetic characterization of indacaterol, a novel beta2-adrenoceptor agonist [J]. Br J Pharmacol, 2009, 158(1): 277-286.

[9] Chapman KR, Rennard SI, Dogra A, et al. Long-term safety and efficacy of indacaterol, a long-acting β2-agonist, in subjects with COPD: a randomized, placebo-controlled study[J]. Chest, 2011, 140(1): 68-75.

[10] Korn S, Kerwin E, Atis S. Indacaterol once-daily provides superior efficacy to salmeterol twice-daily in COPD: a 12-week study [J]. Resp Med, 2011, 105(5): 719-726.

[11] Kornmann O, Dahl R, Centanni S, et al. Once-daily indacaterol versus twice-daily salmeterol for COPD: a placebo-controlled comparison [J]. Eur Respir J, 2011, 37(2):273-279.

[12] Dahl R, Chung K, Buhl R, et al. Efficacy of a new once-daily long-acting inhaled β2-agonist indacaterol versus twice-daily formoterol in COPD [J]. Thorax, 2010, 65(6): 473-479.

[13] Vogelmeier C, Ramos-Barbon D, Jack D, et al. Indacterol provides 24-hour bronchodilation in COPD: a placebocontrolled blinded comparison with tiotropium [J]. Respir Res, 2010, 11: 135.

[14] Donohue JF, Fogarty C, Lotvall J, et al. Once-daily bronchodilators for chronic obstructive pulmonary disease:indacaterol versus tiotropium [J]. Am J Respir Crit Care Med,2010, 182(2): 155-162.

[15] Buhl R, Dunn LJ, Disdier C, et al. Blinded 12-week comparison of oncedaily indacaterol and tiotropium in COPD[J]. Eur Respir J, 2011, 38(4): 797-803.

[16] Calverley PM. New options for bronchodilator treatment in COPD [J]. Thorax, 2010, 65(6): 468-469.

[17] Tashkin DP. Indacaterol maleate for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease [J]. Expert Opin Pharmacother,2010, 11(12): 2077-2085.

[18] Hosoe M, Woessner R, Matsushima S, et al. Efficacy,safety and pharmacokinetics of indacaterol in Caucasian and Japanese patients with chronic obstructive pulmonary disease: a comparison of data from two randomized, placebocontrolled studies [J]. Clin Drug Investig, 2010, 31(4): 247-255.