中醫(yī)治療特發(fā)性肺纖維化的研究進(jìn)展

潘中良 張念志

（安徽中醫(yī)學(xué)院·合肥 230031）

特發(fā)性肺纖維化（diopathic pulmonary fibrosis，IPF）系指特發(fā)性肺間質(zhì)性肺炎（IIP）中病理表現(xiàn)為尋常型間質(zhì)性肺炎的一種類型，在IIP 中最常見，占47%～71%.臨床表現(xiàn)為呼吸困難逐漸加重,伴有刺激性干咳,偶有痰血、體力衰弱、食欲減退、體質(zhì)量減輕、消瘦等癥狀。病情進(jìn)一步發(fā)展,最終因呼吸衰竭而死,其預(yù)后不良。迄今臨床上尚沒有一種令人滿意的治療方法。目前傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，多數(shù)人認(rèn)為屬“肺痹”與“肺痿”范疇。虛、熱、痰、瘀痹阻肺絡(luò)是肺纖維化的基本病機(jī)特點(diǎn)。辨證多為氣陰兩虛、肺腎不足、氣虛血瘀、痰瘀互阻、痰熱蘊(yùn)肺等。因此，益氣養(yǎng)陰、補(bǔ)肺益腎、宣肺解毒、活血化瘀、益氣活血為本病的主要治則。[1］本文就目前傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對(duì)本病的認(rèn)識(shí)與治療概況作出簡(jiǎn)要敘述。

1 中醫(yī)病名

在中醫(yī)學(xué)中沒有與特發(fā)性肺纖維化相對(duì)應(yīng)的記載。對(duì)于本病的病證歸屬、病因病機(jī)和治則,中醫(yī)界的認(rèn)識(shí)并不統(tǒng)一。關(guān)于以肺痹還是肺痿作為IPF 中醫(yī)病名一直有較大分歧。由于該病臨床表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、后期出現(xiàn)進(jìn)行性加重的呼吸困難等,同時(shí)又具有慢性經(jīng)過(guò)或反復(fù)發(fā)作等特點(diǎn),故通常都被列入“咳嗽”、“喘證”、“痰飲”、“肺瘺”、“肺脹”等類別之中。而本病具有咳嗽、短氣的臨床癥狀,同時(shí)在病理上出現(xiàn)肺體萎縮、體積縮小,治療上采用益氣潤(rùn)肺法往往能取得較好療效,據(jù)此推斷歸屬于中醫(yī)肺痿的范疇較為確切[2］。亦有學(xué)者提出肺間質(zhì)纖維化在病變發(fā)展的早、中期,痰瘀閉阻肺絡(luò),應(yīng)屬“肺痹”范疇。痹者,痹阻不通是也；后期津枯葉焦,肺葉萎縮,才屬“肺萎”范疇。目前界內(nèi)尚未達(dá)成統(tǒng)一病名意見,我們認(rèn)為本病的分期不同,病情嚴(yán)重程度不同,臨床表現(xiàn)有所差異,因此在病名歸屬上“咳嗽”、“喘證”、“痰飲”、“肺脹”、“肺痿”、“肺痹”均言之有理,無(wú)可厚非。主要是在于對(duì)該病的臨床辨證分析頗為重要。

2 病因病機(jī)

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為此病病因主要包括久病損肺和誤治津傷，如痰熱久嗽，熱灼陰傷，或肺癆久嗽，虛熱內(nèi)傷，耗傷陰津，或肺癰余毒未清，灼傷肺陰，以致熱壅上焦，消灼肺津，變生涎沫，肺燥陰竭，肺失濡養(yǎng)，日漸枯萎?；蛞蜥t(yī)者誤治，重亡津液，肺津大虧，肺失濡養(yǎng)，發(fā)為肺痿。本病發(fā)病機(jī)理，總緣肺臟虛損，津氣嚴(yán)重耗傷，以致肺葉枯萎。病理性質(zhì)有肺燥津傷、肺氣虛冷之分。尤在涇在《金匱要略心典 肺痿肺癰咳嗽上氣病脈證治》說(shuō)：“蓋肺為嬌臟，熱則氣灼，故不用而痿；冷則氣沮，故亦不用而痿也。”是以其病理表現(xiàn)有虛熱、虛寒兩類?，F(xiàn)代學(xué)者借鑒現(xiàn)代醫(yī)學(xué)部分對(duì)本病的病因病機(jī)研究更加深入。黃珉珉[3］提出本病分期不同,病機(jī)亦有所側(cè)重：早期以痰、瘀、熱、毒等阻滯肺絡(luò)最為多見；慢性遷延期病機(jī)多屬肺絡(luò)不通、肺氣受損、因?qū)嵵绿摗⑻搶?shí)夾雜,以氣虛血瘀痰阻之證最常見；晚期多以虛為主,因虛致實(shí),虛實(shí)夾雜。吳銀根[4］等認(rèn)為IPF 的病位在肺絡(luò)，基本病機(jī)為肺絡(luò)痹阻，而肺絡(luò)痹阻多因肺腎虧虛致絡(luò)中氣血不足，或邪毒入絡(luò)，絡(luò)中血行遲滯，絡(luò)脈失養(yǎng)，痰瘀互結(jié)阻于絡(luò)中而成。李玉盛[5］等認(rèn)為IPF 為致病因素侵入人體，留滯肺內(nèi)，損傷肺臟，繼而累及于腎，造成肺腎俱虛，病初在氣，久則及血，病機(jī)涉及氣陰虛、痰瘀互結(jié)等方面，但總屬本虛標(biāo)實(shí)，本虛為肺腎氣陰兩虛，標(biāo)實(shí)為痰瘀蘊(yùn)肺，而以本虛為主。

總之,本病難以用單一病機(jī)來(lái)闡釋,故近現(xiàn)代醫(yī)家對(duì)本病的病因病機(jī)認(rèn)識(shí)也是仁者見仁,智者見智。簡(jiǎn)而曰之,病機(jī)不出陳無(wú)擇之“三因?qū)W說(shuō)”。

3 辨證論治

趙蘭才等將本病分為早中晚三期,各期又有夾感發(fā)作與慢性遷延之別,夾感發(fā)作時(shí)可見風(fēng)寒痰阻及風(fēng)熱痰壅等標(biāo)實(shí)之候。病程早期以肺脾氣虛、痰瘀阻肺證候較多見；中期分肺腎陰虛、痰熱瘀阻證候和肺腎氣陰兩虛、痰瘀阻絡(luò)證候；晚期多見脾腎陽(yáng)虛、瘀血水犯證候[6］.李輝等[7]觀察應(yīng)用益氣活血通絡(luò)湯(生黃芪、莪術(shù)、黨參、川芎、全蝎、杏仁等)隨證加減治療氣虛血瘀證肺纖維化患者30 例,治療結(jié)束時(shí),可見到咳嗽嚴(yán)重程度、呼吸困難嚴(yán)重程度的改善和運(yùn)動(dòng)耐量的增加,對(duì)患者的血氧飽和度具有一定的改善作用；對(duì)作為IPF 疾病特征主要方面的彌散功能的進(jìn)展有一定的延緩作用,大部分患者在治療結(jié)束時(shí),胸部CT 未見明顯進(jìn)展。劉玉慶等[8］認(rèn)為肺纖維化的發(fā)病初期即見肺脾兩虛，肺腎氣虛，正氣不足尤其是肺氣虧損貫穿疾病始終，常用補(bǔ)肺益氣方劑首推“玉屏風(fēng)散”。而瘀血不僅是肺纖維化的病理產(chǎn)物，反過(guò)來(lái)又將進(jìn)一步加重病情，應(yīng)注重活血法的運(yùn)用。殷明偉[9］等根據(jù)緩解期、發(fā)病期的不同，分別采用扶正祛邪或攻補(bǔ)兼施的治療方法。緩解期以滋補(bǔ)肺腎為基本治法，祛瘀化痰兼而行之；發(fā)病期宜清熱解表，宣肺化痰，并隨證加減治療。

4 中藥治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的現(xiàn)代研究

4.1 實(shí)驗(yàn)研究

4.1.1 單味中藥研究 活血化瘀法是IPF 的主要治療方法?？偨Y(jié)目前中醫(yī)治療IPF 現(xiàn)狀,無(wú)論臨床或?qū)嶒?yàn)研究,無(wú)論單味藥或復(fù)方,大部分與活血化瘀有著密切的關(guān)系。三七總苷(PNS)是以五加科人參屬植物三七為原料提取的有效成分。李學(xué)軍等[10］通過(guò)氣管內(nèi)注射博來(lái)霉素誘導(dǎo)肺纖維化大鼠模型，觀察PNS 對(duì)肺纖維化的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，PNS 處理的大鼠，其血漿中巨噬細(xì)胞炎性蛋白1α(macrophage inflammatory protein － 1α，MIP － 1α) 、單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemo attractant protein 1，MCP － 1) 含量及肺泡灌洗液中各種炎性細(xì)胞和Ⅰ、Ⅲ型膠原的含量明顯降低，提示PNS 可通過(guò)抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用，改善肺部微循環(huán)；抑制炎性細(xì)胞的滲出與趨化，減少細(xì)胞因子的產(chǎn)生與釋放；抑制肺成纖維細(xì)胞增殖，減少膠原的合成分泌；增強(qiáng)膠原酶活性，促進(jìn)已合成的膠原的降解，從而達(dá)到抑制肺纖維化的作用。趙青文等[11］以靜脈滴注紅花注射液治療特發(fā)性肺纖維化患者19例,2個(gè)月后觀察VC、肺總量(TLC)、FEV1、最大通氣量(MVV)、一口氣彌散量(TLCOSB)、動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)的變化,并記錄呼吸困難、刺激性干咳、消瘦、乏力等臨床癥狀的好轉(zhuǎn)情況。結(jié)果：所有患者臨床癥狀均有不同程度緩解,X 線胸片雙下肺陰影較治療前減少且變淡。與治療前比較,各項(xiàng)指標(biāo)均升高,其中VC、FEV1、MVV、TLCOSB 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。肺氣虧損貫穿IPF 疾病發(fā)生發(fā)展的始終，故治療常用補(bǔ)益肺氣藥，如黃芪、人參。黃芪是大補(bǔ)宗氣的主藥,在肺纖維化的研究中我們注意到多數(shù)中藥配伍中使用了黃芪,在肺纖維化的形成和發(fā)展過(guò)程中黃芪發(fā)揮著極為重要的作用,研究發(fā)現(xiàn)黃芪具有調(diào)節(jié)免疫、清除自由基的作用,對(duì)抗體形成細(xì)胞有雙向調(diào)節(jié)作用,可減輕肺泡炎,從而阻抑肺纖維化的形成。張平等[12］采用氣管內(nèi)注射博來(lái)霉素誘導(dǎo)肺纖維化大鼠模型，研究黃芪甲甙對(duì)實(shí)驗(yàn)性肺纖維化大鼠肺組織中組織蛋白酶B的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，黃芪甲甙可能通過(guò)抑制組織蛋白酶B的過(guò)度表達(dá)，減少肺組織上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，從而減輕纖維化程度，對(duì)實(shí)驗(yàn)性大鼠肺纖維化具有良好的治療作用。

4.1.2 中藥復(fù)方研究 陸雄等[13］探討扶正化瘀方對(duì)肺纖維化的干預(yù)機(jī)制。用BLM 建立肺纖維化模型，大鼠經(jīng)造模后隨機(jī)分成3 組，模型對(duì)照組、扶正化瘀方組、甲潑尼龍組，分別觀察各組大鼠的死亡率、肺系數(shù)、肺組織羥脯氨酸水平以及肺組織形態(tài)學(xué)變化。結(jié)果顯示，與模型對(duì)照組比較，扶正化瘀方能顯著降低大鼠肺系數(shù)和肺組織羥脯氨酸含量，電鏡觀察肺組織結(jié)果顯示，扶正化瘀方組可見較多的Ⅱ型肺泡細(xì)胞增生，說(shuō)明扶正化瘀方能顯著改善BLM 誘發(fā)肺纖維化大鼠的肺部病理變化，具有明顯的抗肺纖維化作用。其治療機(jī)制可能為通過(guò)增加Ⅱ型肺泡細(xì)胞增生來(lái)減輕肺纖維化程度。林庶茹等[14］通過(guò)博來(lái)霉素誘導(dǎo)肺纖維化大鼠模型，觀察抵當(dāng)湯合小陷胸湯化裁方對(duì)血清透明質(zhì)酸及Ⅳ型膠原含量的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，抵當(dāng)湯合小陷胸湯化裁方能明顯降低肺間質(zhì)纖維化大鼠血清中透明質(zhì)酸及Ⅳ型膠原含量，影響細(xì)胞外基質(zhì)合成，從而治療肺纖維化。

4.2 臨床研究

4.2.1 中藥復(fù)方制劑研究 翁恒等[15］用經(jīng)典名方麥門冬湯加生曬參(組成麥冬60g,姜半夏20g,生曬參15g,甘草12g,粳米30g,大棗4 枚)治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化,隨證加減：氣虛者加黃芪30g,制白術(shù)30g；陽(yáng)虛者加干姜12g,蛤蚧1 只；瘀重者加三七參12g,炮山甲粉(沖)9g；痰盛者加川貝16g,膽南星9g；熱盛者加黃芩20g,魚腥草30g。療效標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)臨床癥狀變化情況及定量計(jì)分判定療效。癥狀定量計(jì)分法：對(duì)本病的胸悶、氣短、咳嗽、咳痰、發(fā)紺等主癥,根據(jù)輕、中、重、嚴(yán)重4 級(jí)程度,分別計(jì)1～4 分,癥狀消失為0 分。顯效：主癥積分值減少70%以上,胸悶、氣短明顯好轉(zhuǎn)；有效：主癥積分值減少30%～69%,胸悶、氣短好轉(zhuǎn),輕度活動(dòng)有氣短,咳嗽時(shí)作,唇舌稍發(fā)紺；無(wú)效：主癥積分減少不足30%,胸悶、氣短甚,靜息狀態(tài)氣短、咳嗽常作,發(fā)紺明顯。結(jié)果：32 例中顯效3 例,有效23 例無(wú)效6 例,總有效率81.3%,獲效滿意。遆丹陽(yáng)等[16］將確診為IPF 的86 例患者分為兩組：治療組為丹參川芎嗪靜脈滴注治療，對(duì)照組單用潑尼松的治療，探討丹參川芎嗪治療IPF 的效果以及可能的治療機(jī)制，結(jié)果表明，治療組在對(duì)干咳、胸悶、氣短、進(jìn)行性呼吸困難等方面的療效顯著高于對(duì)照組。IPF 可能的治療機(jī)制是它可以對(duì)抗脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)抑制FB 的增生。郭素芳[17］按照IPF發(fā)生發(fā)展的進(jìn)程分為6 型論治：風(fēng)熱犯肺型，方用桑菊飲合竹葉石膏湯加減；痰熱壅肺型，方用麻杏石甘湯合五味消毒飲加減；肺氣虛血瘀型，方用八珍湯加減；氣陰兩虛、血脈瘀阻型，方用生脈散合天王補(bǔ)心丹加減；心脾腎陽(yáng)虛、水泛血瘀型，方用真武湯合苓桂術(shù)甘湯加味；陰陽(yáng)俱虛型，方用參附湯合生脈散加味。趙永勝等[18］采用益肺活血湯（藥物組成：人參、陳皮各10g，蛤蚧(沖服)1 對(duì)，丹參、黃芪、黃精各30g，當(dāng)歸、地龍各15g）治療IPF21 例。結(jié)果：總有效率90.4%。

4.2.2 中藥離子導(dǎo)入治療 中藥離子導(dǎo)入儀是將中頻藥物導(dǎo)入和中頻按摩溶為一體，調(diào)制中頻電流能促進(jìn)皮膚電阻下降，擴(kuò)張小動(dòng)脈和毛細(xì)血管，改善局部血液循環(huán)，具有消炎、消腫、鎮(zhèn)痛、疏通經(jīng)絡(luò)、松解粘連，調(diào)節(jié)和改善局部循環(huán)的作用。目前中藥離子導(dǎo)入治療間質(zhì)性肺疾病已被臨床運(yùn)用。王湘雨[19］觀察中藥離子導(dǎo)入治療彌漫性肺間質(zhì)纖維化的的臨床療效。采取方法：隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì),觀察對(duì)象按照隨機(jī)信封分為治療組和對(duì)照組,對(duì)照組口服強(qiáng)的松1mg.kg-1.d-1,每經(jīng)1 個(gè)月治療后減半量,三個(gè)月后以5mg/d 維持量治療,觀察4 個(gè)月。治療組口服小劑量強(qiáng)的松；第1 個(gè)月為每日10mg 晨起頓服,第2 個(gè)月減為5mg 晨服,第3 個(gè)月逐漸減量停服,在此基礎(chǔ)上用紫草、紅花、赤芍、丹參、皂刺等藥物行中藥離子導(dǎo)入,觀察時(shí)間為4 個(gè)月。兩組同時(shí)給以相同的營(yíng)養(yǎng)支持治療藥物,避免使用免疫抑制劑及中藥活血化瘀制劑。結(jié)果：治療組臨床控制率、顯效率及有效率明顯高于對(duì)照組,無(wú)效率明顯低于對(duì)照組,兩組總體療效有顯著性差異(P ＜0.01)。在癥狀,肺功能等各項(xiàng)觀測(cè)指標(biāo)改善程度上治療組也優(yōu)于對(duì)照組(P ＜0.05)。結(jié)論：中藥離子導(dǎo)入對(duì)彌漫性肺間質(zhì)纖維化有很好的臨床療效。

5 結(jié)語(yǔ)

目前，中醫(yī)對(duì)肺纖維化的認(rèn)識(shí)及中醫(yī)藥在防治肺纖維化的實(shí)驗(yàn)研究方面取得了很大進(jìn)展，特別對(duì)中藥個(gè)別單味藥及其提取物防治肺纖維化的療效機(jī)制已有深入研究。在癥狀緩解、炎癥控制、肺功能改善、血流變學(xué)改變及延緩病情進(jìn)展等方面的有一定療效，但就病名，辨證分型而言尚存在歧義。由于中醫(yī)藥治療IPF 尚處于探索階段，目前仍存在許多問題，有待完善。例如，關(guān)于本病的未知的發(fā)病因素眾多，如何從該病的發(fā)病誘因出發(fā)來(lái)預(yù)防和治療間質(zhì)性肺病，制定統(tǒng)一的辨證分型標(biāo)準(zhǔn)及施治方案,值得我們進(jìn)一步去探索和思考。此外，本病尚缺乏規(guī)范的診斷及辨證分型標(biāo)準(zhǔn)和療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。很多對(duì)本病的臨床研究均為小樣本經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)下的規(guī)范的證候研究。因此還需要進(jìn)一步嚴(yán)格按照循證醫(yī)學(xué)模式，開展多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照、雙盲的藥物研究，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，從而更深入地揭示中醫(yī)藥治療該病的本質(zhì),以指導(dǎo)臨床用藥。

[1] 潘芳，王彤.特發(fā)性肺纖維化的中西藥物治療進(jìn)展.北京中醫(yī)藥(J).2009,2.(28)2：150-154.

[2] 劉景峰,郭靜波,趙品，等.中醫(yī)藥治療肺間質(zhì)纖維化的進(jìn)展《臨床薈萃》(J) 2011，26（9）：820—824

[3] 黃珉珉.中醫(yī)治療肺間質(zhì)纖維化研究進(jìn)展[J].實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科雜志,2009,23(3)：11-13.

[4] 吳銀根，張?zhí)灬裕j(luò)病理論指導(dǎo)肺纖維化中醫(yī)證治探析[J］.中醫(yī)藥學(xué)刊，2005，23(1)：14－15，19，123.

[5] 韓向莉，婁志杰.中醫(yī)藥治療特發(fā)性肺纖維化研究概況[J］河北中醫(yī)2011，33（5）：789-792

[6] 張友太，于盈光.中醫(yī)治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化概況[J］中醫(yī)雜志2010，51Supp lement（1）252-253

[7] 李輝,李國(guó)勤.益氣活血通絡(luò)湯治療肺間質(zhì)纖維化臨床觀察[J]中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志,2009,16(2)：65–661

[8] 李琳，鄭潔.肺間質(zhì)纖維化的中醫(yī)藥研究進(jìn)展[J］現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，20(17)：2199-2201

[9] 殷明偉，劉敏．特發(fā)性肺纖維化的中醫(yī)辨證治療探討[J］．浙江中醫(yī)雜志，2007，42(7)：414－415

[10] 李學(xué)軍，崔社懷．三七總苷抗肺纖維化的實(shí)驗(yàn)研究[J］.中國(guó)藥業(yè)，2004，13(4)：34－35．

[11] 趙青文,秦北寧.紅花治療特發(fā)性肺纖維化19 例[J].中國(guó)煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志,2004,7(7)：651.

[12] 張平，李杰平，張書杰，等． 黃芪甲甙對(duì)實(shí)驗(yàn)性肺纖維化大鼠Cathepsin B 表達(dá)的影響[J］．現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2007，7(6)：860－862．

[13] 陸雄，葉偉成，劉平，等．扶正化瘀方對(duì)博萊霉素誘發(fā)大鼠肺間質(zhì)纖維化的干預(yù)作用[J］．中醫(yī)雜志，2006，47(7)：538-540

[14] 林庶茹，才麗平．抵當(dāng)湯合小陷胸湯化裁方對(duì)實(shí)驗(yàn)性肺間質(zhì)纖維化大鼠血清透明質(zhì)酸與Ⅳ型膠原的影響[J］.中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2005，11(12)：897－898．

[15] 翁恒,曲中平.麥門冬湯加減治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化[J].國(guó)醫(yī)論壇,2008,23(1)：627.

[16] 遆丹陽(yáng)，韓云麗，楊冠英，等．丹參川芎嗪治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化86 例療效分析[J］.黑龍江醫(yī)藥，2010，23(1)：103-104．

[17] 郭素芳．中醫(yī)藥療法在特發(fā)性肺纖維化治療中的應(yīng)用[J］.中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志，2008，15(2)：90－91.

[18] 趙永勝，陰素萍．益肺活血湯治療肺間質(zhì)纖維化21 例[J］.陜西中醫(yī)，2008，29(4)：391－392．

[19] 王湘雨.中藥離子導(dǎo)入治療彌漫性肺間質(zhì)纖維化56 例[J］中醫(yī)臨床研究2011.03.16：03-04.