N端腦鈉肽在心力衰竭診治中的應(yīng)用進(jìn)展

趙瑞剛 蔡俊彥 王軍力

心力衰竭是一組常見(jiàn)而復(fù)雜的臨床綜合征，是各種心臟病的嚴(yán)重階段，近年來(lái)有年輕化趨勢(shì)。由于早期心力衰竭常無(wú)臨床表現(xiàn)，且目前HF的診斷一般依靠臨床體征和影像學(xué)等輔助檢查來(lái)判斷，缺乏反映心功能不全的客觀指標(biāo)，許多無(wú)癥狀的心力衰竭患者不能得到有效的藥物干預(yù)治療［1］。腦鈉肽(BNP)是一種主要由心室分泌的多肽類心臟激素，具有利尿、利鈉、擴(kuò)張血管、拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的作用。BNP作為心力衰竭診斷和預(yù)后評(píng)估的獨(dú)立危險(xiǎn)因子已得到廣泛認(rèn)同［2，3］。N 末端腦鈉肽原(NT-proBNP)是BNP前體肽分裂后的N端片段。研究證實(shí)，與BNP比較，NT-proBNP在血漿中的濃度更高，半衰期長(zhǎng)因而在評(píng)定心功能不全方面比BNP更敏感［4］。有研究表明血清NT-proBNP水平是反映心功能狀態(tài)的強(qiáng)有力的客觀指標(biāo)，可用于心力衰竭病情和預(yù)后的評(píng)估［5］?，F(xiàn)就NT-proBNP的生物學(xué)特點(diǎn)及其在心力衰竭的臨床應(yīng)用研究現(xiàn)狀做一綜述。

1 NT-proBNP的生物學(xué)特性

NT-proBNP是BNP激素原(proBNP)分裂后產(chǎn)生的無(wú)活性的N端片段，主要在心肌細(xì)胞受到的容量負(fù)荷和壓力負(fù)荷增高時(shí)由左心室分泌。心肌細(xì)胞首先合成含108個(gè)氨基酸的proBNP，之后在內(nèi)切酶的作用下切割為N端含76個(gè)氨基酸的NT-proBNP和C端含32個(gè)氨基酸的BNP，二者來(lái)源相同并且等摩爾分泌。檢測(cè)NT-proBNP可以反映體內(nèi)心肌細(xì)胞受到的容量負(fù)荷和壓力負(fù)荷的大小。NT-proBNP為一直鏈結(jié)構(gòu)，不具有生物學(xué)活性，其主要清除途徑是腎小球?yàn)V過(guò)，在心力衰竭患者中的濃度較BNP高1～10倍，與BNP相比更有利于心力衰竭的診斷。在運(yùn)用生物工程技術(shù)合成BNP進(jìn)行治療時(shí)，NT-proBNP的測(cè)定避免了藥物BNP對(duì)體內(nèi)BNP濃度測(cè)定的干擾，可以真實(shí)反映體內(nèi)BNP水平。但對(duì)于腎功能中度或重度受損的患者，NT-proBNP的測(cè)定受到腎功能的影響較大，難以真實(shí)地反映腎功能異?；颊叩男墓δ芮闆r。

2 NT-proBNP在正常人的參考范圍

NT-proBNP在正常人的參考范圍國(guó)內(nèi)外報(bào)道不一，2003年9月歐洲心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)報(bào)告了一項(xiàng)在醫(yī)院急診科進(jìn)行的BNP評(píng)價(jià)急性呼吸困難研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)于急性呼吸困難患者的病因診斷，通過(guò)低BNP濃度(＜100 ng/L)排除心力衰竭，并對(duì)高BNP濃度(＞500 ng/L)患者立即開(kāi)始有效治療，該報(bào)告較早報(bào)道NT-proBNP在正常人的參考范圍。Fragopoulou等［6］對(duì)希臘健康人群的研究得到結(jié)論：性別是影響NT-proBNP水平的主要原因，隨后為年齡、體質(zhì)量指數(shù)和腎功能。Galasko等［7］認(rèn)為，NT-proBNP值97.5%的上限，在45～59歲男性為100 ng/L，女性為64 ng/L;年齡≥60歲的男性為172 ng/L，女性為225 ng/L，該報(bào)道排除了性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)和腎功能等影響NT-proBNP的因素，因而目前廣泛采用此結(jié)論。

3 引起NT-proBNP升高的因素

除了心力衰竭可引起NT-proBNP升高外，尚有很多可引起其升高的因素，充分了解可以引起NT-proBNP升高的因素有助于心力衰竭患者的鑒別，且在這些患者中測(cè)定NT-proBNP有助于疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后的評(píng)價(jià)。Baggish等［8］總結(jié)了除心力衰竭外可引起NT-proBNP升高的因素，包括：(1)心肌疾病(如肥厚型心肌病、限制型心肌病)、心肌浸潤(rùn)性病變(如淀粉樣變、病毒性心肌炎、心肌球形綜合征等);(2)心臟瓣膜病變，如主動(dòng)脈狹窄、二尖瓣狹窄和關(guān)閉不全;(3)心律失常，主要是心房顫動(dòng);(4)肺心疾病綜合征，如肺動(dòng)脈高壓、肺栓塞、睡眠呼吸暫停綜合征等;(5)其他疾病，如貧血、缺血性腦卒中、感染性休克、燒傷等。

4 NT-proBNP在心力衰竭中的應(yīng)用

4.1 對(duì)充血性心力衰竭的診斷價(jià)值 Gustasson等［9］對(duì)367例懷疑心力衰竭的患者進(jìn)行NT-proBNP測(cè)定和心臟超聲檢查，結(jié)果表明，左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤40%、≤30%患者NT-proBNP的受試者操作特征曲線的曲線下面積分別為0.87和0.93，以125 pg/ml(＜75歲)為切點(diǎn)，LVEF≤40%患者其診斷靈敏度、特異度分別為97%、46%，陽(yáng)性、陰性預(yù)測(cè)值分別為15%、99%，LVEF≤30%患者其診斷靈敏度、特異度分別為100%、56%，陽(yáng)性、陰性預(yù)測(cè)值分別為7%、100%，以450 pg/ml(＞75歲)為切點(diǎn)并不能提高診斷率，也就是說(shuō) NT-proBNP＜125 pg/ml能有效地排除心力衰竭。國(guó)外多中心大樣本應(yīng)用NT-proBNP診斷心力衰竭的研究表明，NT-proBNP診斷心力衰竭的準(zhǔn)確性在于它的高陰性預(yù)測(cè)值，從而使其能很好地排除心力衰竭，提高了其對(duì)心力衰竭的診斷率。史曉敏等［10］采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血清NT-proBNP，結(jié)果NT-proBNP診斷心衰和左室收縮功能不全的臨界值分別為127.2 pg/ml和667.0 pg/ml，此時(shí)診斷心衰和左心室收縮功能不全的靈敏度和特異度分別為73%、100%和91.7%、85.7%。

4.2 對(duì)舒張性心功能不全的診斷價(jià)值 心力衰竭包括收縮功能不全和舒張功能不全，其中舒張功能不全占心力衰竭的40%～50%。評(píng)價(jià)心臟舒張功能的最佳方法是應(yīng)用心導(dǎo)管檢查測(cè)定左心室舒張末期充盈壓，但因其為有創(chuàng)檢查且價(jià)格昂貴，難以在臨床上推廣應(yīng)用。多普勒超聲心動(dòng)圖是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的評(píng)價(jià)舒張功能的無(wú)創(chuàng)性技術(shù)，但其靈敏度不高，存在假性正?；缺锥?，且受心率、年齡、心室負(fù)荷狀態(tài)和操作者的技術(shù)水平等因素的影響，臨床應(yīng)用有一定的局限性。目前NT-proBNP主要應(yīng)用于收縮性心力衰竭的診斷、鑒別診斷及預(yù)后分析。但也有研究發(fā)現(xiàn)NT-proBNP在舒張性心力衰竭同樣具有相似的臨床意義［11，12］，研究發(fā)現(xiàn)治療后 NT-proBNP濃度下降與再住院率減少、長(zhǎng)期預(yù)后改善有關(guān)［13］，因此，可用檢測(cè)NT-proBNP濃度來(lái)作為評(píng)價(jià)舒張性心力衰竭的診斷及藥物治療效果指標(biāo)。

4.3 對(duì)心力衰竭治療效果的判斷 NT-proBNP可用于心力衰竭患者治療中藥物的選擇及療效監(jiān)測(cè)［14］。NT-proBNP可以用來(lái)指導(dǎo)利尿劑和血管擴(kuò)張劑的應(yīng)用，有可能代替Swan-Gans漂浮導(dǎo)管測(cè)定肺毛細(xì)血管楔壓來(lái)指導(dǎo)調(diào)整血管擴(kuò)張藥物的劑量，若患者NT-proBNP很高，治療無(wú)效，則可采取其他治療措施，如心臟移植、植入心室輔助裝置和埋藏式心臟復(fù)律除顫器［15］。Murdoch等［16］對(duì)使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的慢性心衰患者根據(jù)血漿NT-proBNP水平給予劑量上的相應(yīng)增減，不僅可以降低血漿NT-proBNP水平，而且可以明顯減慢心率及平均動(dòng)脈壓。在治療前NT-proBNP水平較高的左心室功能不全患者，使用卡維地洛(β-受體阻滯劑)治療后降低了病死率，減輕了心力衰竭，提示NT-proBNP可作為選擇β-受體阻滯劑治療心衰的一項(xiàng)指標(biāo)。根據(jù)NT-proBNP濃度變化來(lái)指導(dǎo)心力衰竭患者的治療，評(píng)價(jià)治療效果，及時(shí)調(diào)整治療方案，這對(duì)減少再住院、病死率有重要意義，持續(xù)保持NT-proBNP在其目標(biāo)水平的患者遠(yuǎn)期預(yù)后較好。

4.4 在心力衰竭預(yù)后評(píng)估及危險(xiǎn)分層的應(yīng)用 近年來(lái)研究表明，NT-proBNP水平的檢測(cè)，能夠客觀、精確地反映心力衰竭患者的嚴(yán)重程度，并與美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)(New York Heart Association，NYHA)心功能分級(jí)、LVEF、A～D分期三者具有良好的相關(guān)性［17］。多年以來(lái)，臨床醫(yī)生對(duì)心力衰竭患者心功能的評(píng)判運(yùn)用的是NYHA分級(jí)方案。這種分級(jí)方案僅憑患者的主觀陳述，干擾因素較多，有時(shí)癥狀與客觀檢查有很大的差距，且患者之間的個(gè)體差異也較大;而NT-proBNP濃度反映心臟的代償功能，可以用來(lái)定量、客觀、準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)心功能狀況。江芳等［18］測(cè)定了135例病情穩(wěn)定的慢性心力衰竭患者血漿NT-proBNP水平，并隨訪2年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨訪期間發(fā)生心血管事件和死亡的患者血漿NT-proBNP水平顯著高于未發(fā)生事件的患者;66例血漿NT-proBNP水平超過(guò)平均值的患者，在隨訪期內(nèi)有11例(16.7%)死亡，30例(45.4%)發(fā)生心血管事件，而在血漿NT-proBNP水平低于平均值的患者中，隨訪期內(nèi)無(wú)1例死亡，心血管事件的發(fā)生率僅為11.9%。心功能不全患者血漿BNP水平每增高10 ng/L，其27個(gè)月內(nèi)的死亡危險(xiǎn)性增高約4%，說(shuō)明NT-proBNP在慢性心力衰竭患者的預(yù)后評(píng)估及危險(xiǎn)分層中具有重要作用，是心力衰竭患者出院后死亡或心血管事件再住院的強(qiáng)有力預(yù)測(cè)指標(biāo)。

4.5 在急性心肌梗死(AMI)的應(yīng)用 AMI是常見(jiàn)急癥，早期、快速、準(zhǔn)確的診斷以及預(yù)后評(píng)估對(duì)于指導(dǎo)臨床醫(yī)生采取合理的治療措施有重要意義。AMI時(shí)BNP的分泌主要位于梗死區(qū)與非梗死區(qū)交界處，此處室壁張力最大［19］。室壁張力受梗死面積、左心室形態(tài)改變、心肌機(jī)械應(yīng)力等因素影響，因此BNP的測(cè)定能反映梗死面積和左心室功能，血漿BNP水平與AMI的梗死面積呈正相關(guān)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)，BNP可作為AMI療效觀察的客觀指標(biāo)之一［20］。血漿BNP水平升高，具有預(yù)測(cè)價(jià)值，可作為缺血范圍和嚴(yán)重程度及左心室功能受損的指標(biāo)，進(jìn)行危險(xiǎn)分層并指導(dǎo)進(jìn)一步治療［21］。血漿BNP增加的程度與梗死的面積呈正相關(guān)，心肌梗死后血漿BNP持續(xù)升高與進(jìn)展性心室重構(gòu)有關(guān)［22］。嚴(yán)密觀察BNP濃度可以進(jìn)行早期干預(yù)治療。

盡管NT-proBNP沒(méi)有BNP的生物活性，但由于具有半衰期長(zhǎng)、穩(wěn)定性良好等特點(diǎn)，作為心臟功能敏感的標(biāo)記物，在心血管疾病尤其是急慢性心力衰竭早期診斷、治療、預(yù)后判斷中起著非常重要的作用。檢測(cè)簡(jiǎn)便易行，利于基層開(kāi)展。隨著研究深入，NT-proBNP將有可能開(kāi)辟心血管疾病尤其是心力衰竭診治及預(yù)后評(píng)估的新模式。

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