中醫(yī)藥治療宮頸癌研究進展

劉偉 梁曉春

宮頸癌是常見的婦女生殖道惡性腫瘤之一，在全球女性發(fā)病中僅次于乳腺癌，居第二位。近年來年輕婦女宮頸癌發(fā)病率有升高趨勢，引起業(yè)界的廣泛重視［1-2］。西醫(yī)主要憑借手術(shù)及術(shù)后放化療來治療宮頸癌，但隨之而來的是一系列的術(shù)后并發(fā)癥以及放化療所帶來的不良反應(yīng)。中醫(yī)學(xué)對于宮頸癌的發(fā)生發(fā)展有著較為獨特的認識，中藥對促進宮頸癌細胞凋亡，減少宮頸癌化療和放療的副作用有較好的療效，現(xiàn)就近10年來中醫(yī)中藥對宮頸癌的治療研究現(xiàn)狀作一綜述。

1 宮頸癌的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究概況

1.1 發(fā)病機制

西醫(yī)研究表明，宮頸癌的發(fā)病機制主要與病毒感染［3］、癌基因與抑癌基因、細胞周期調(diào)節(jié)、端粒與端粒酶等有關(guān)。其中，人乳頭狀瘤病毒(HPV)的單一或多重持續(xù)感染現(xiàn)已被公認為是宮頸癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素［4-6］。95%以上的宮頸癌是由高危型HPV引起的，其中HPV16與宮頸鱗狀細胞癌的發(fā)生密切相關(guān)，HPV18則與宮頸腺癌相關(guān)［7］。目前已知與宮頸癌密切相關(guān)的癌基因包括 c-erbB-2、cmyc、c-fos、Bcl等，抑癌基因包括 p53、Rb 等［8］。Lu等［9］檢測4例宮頸腺癌組織中細胞周期調(diào)節(jié)蛋白cycIinE、pl6、p2lWAF/CIP1、p27、p53 等的表達，發(fā)現(xiàn)在正常宮頸腺上皮細胞中，細胞周期調(diào)節(jié)蛋白常呈陰性，而在宮頸癌中其表達率可達47.5% ～85%。大量研究也表明［10-11］，幾乎所有人類惡性腫瘤的端粒酶活性均有所增高，而正常組織則無表達或僅有低表達。而端粒酶的陽性表達也與HPV感染呈正相關(guān)，并且隨著宮頸病變的級別增加而增加［12］。宮頸癌的發(fā)病往往經(jīng)歷宮頸上皮內(nèi)瘤變、早期浸潤癌、浸潤癌等一系列漸進的過程。

1.2 西醫(yī)診斷及治療

目前西醫(yī)診斷宮頸癌主要通過宮頸脫落細胞學(xué)檢查［13］、陰道鏡檢查［14］、宮頸活檢、宮頸管刮取術(shù)、宮頸錐切術(shù)等等。手術(shù)及術(shù)后放化療是現(xiàn)今西醫(yī)治療宮頸癌的主要方法，傳統(tǒng)的手術(shù)方式有根治性子宮切除和盆腹腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，而隨著宮頸癌的逐年年輕化，腹腔鏡下盆腔清掃加經(jīng)陰道根治性宮頸切除尤其適宜有生育要求的Ia2～Ib1期且局部腫瘤直徑小于2 cm的早期宮頸癌患者。但其中也存在著一些亟待解決的問題。諸如根治性子宮切除術(shù)可能會影響盆腔自主神經(jīng)的功能甚至影響生殖及性功能，而盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)則可能引起淋巴囊腫及下肢淋巴水腫，加之器官的喪失以及瘢痕的形成也會對患者的身心造成負面影響［15］。術(shù)后放化療所致的慢性疲勞［16］、腹瀉、陰道干燥等等一系列不良反應(yīng)也在影響著患者的生活質(zhì)量。

2 中醫(yī)對宮頸癌病因病機的認識

中醫(yī)學(xué)認為，宮頸癌主要歸屬于“癥瘕”、“陰瘡”、“崩漏”、“帶下病”等范疇?！肚Ы鹨健吩?“婦人崩中漏下，赤白青黑，腐臭不可近，令人面黑無顏色，皮骨相連，月經(jīng)失度，往來無?！幹心[如有瘡之狀?！逼涿枋雠c宮頸癌晚期的臨床表現(xiàn)相近?！秲?nèi)經(jīng)》云:“沖任失調(diào)，督脈失司，帶脈不固，因而帶下……”;《醫(yī)宗必讀》曰:“積之成也，正氣不足而后邪氣踞之”;《婦人大全良方》提出:“產(chǎn)后血氣傷于臟腑，臟腑虛弱，為風(fēng)冷所乘，搏于臟腑，與血氣相結(jié)，故成積聚癥塊也”;《女科準繩》云:“婦人癥瘕，并屬血病……宿血停凝，結(jié)為痞塊”等，均在一定程度上闡述了宮頸癌的成因。

近代中醫(yī)學(xué)者認為，宮頸癌發(fā)病原因主要在于房勞多產(chǎn)、飲食不節(jié)，情志不舒等所致的濕熱、痰濁、瘀毒等邪氣外襲胞宮，郁而不解，損傷沖任帶脈，根本原因則是正虛邪實。癌為實邪，然邪氣外襲，必有體虛。加之房勞久病、情志抑郁等導(dǎo)致氣虛血瘀，濕毒濁邪外侵于體，客于胞門，纏綿不愈，以致漸生實證。機體由于癌腫侵襲而體虛更甚，從而出現(xiàn)乏力神疲，肢軟體瘦，帶下赤白青黑等一系列臨床癥狀，加之手術(shù)損傷以及術(shù)后放療、化療等，機體正氣進一步受損。臨床常將宮頸癌分為濕熱瘀毒、痰凝血瘀、肝經(jīng)濕熱、肝郁化火、肝腎陰虛、脾腎陽虛等證型［17-18］。治療上多采用扶正與驅(qū)邪相結(jié)合的方法，從匡扶正氣著眼，調(diào)整機體陰陽平衡，與此同時采用多種手段祛除病邪，抑制癌細胞。

就中醫(yī)來講，宮頸癌的成因是復(fù)雜多樣的，既可同時兼夾多種致病因素又可以某一種或兩種致病因素為主，如宮頸癌早期多以濕熱瘀毒、痰凝血瘀、肝經(jīng)濕熱、肝郁化火等證型為主，治療多偏重驅(qū)利邪氣，兼顧扶正。而宮頸癌晚期則多以肝腎陰虛、脾腎陽虛等證為主，多屬虛證或虛實夾雜之證，治療則以應(yīng)扶正為第一要務(wù)。同時還要密切關(guān)注證候之間的發(fā)展演變情況，靈活組方而不拘泥。因而臨床上尤其強調(diào)因人而異的辨證論治，分清證候的不同類型，才能正確的遣方用藥。

3 中藥治療宮頸癌實驗研究

3.1 單味藥藥理研究

依據(jù)患者的臨床癥狀，常用清熱祛濕、活血化瘀、軟堅散結(jié)等法驅(qū)利邪氣，常用半枝蓮、白花蛇舌草、穿山甲、土茯苓、敗醬草、石見穿、血竭等［19］。采用益氣溫陽、滋陰養(yǎng)血、健脾補腎等方法以扶助正氣，常用黃芪、熟地黃、枸杞、當(dāng)歸、續(xù)斷、補骨脂、山茱萸等。高超等［20］研究發(fā)現(xiàn)，白花蛇舌草可通過誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡起到抗腫瘤作用，并且腫瘤細胞端粒酶活性呈下降趨勢，誘導(dǎo)凋亡率達16.4%。陳小軍等［21］研究表明，由中藥溫莪術(shù)揮發(fā)油中分離出的單體欖香烯乳能抑制人宮頸癌Hela細胞的生長，下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子ELK1的磷酸化水平，抑制c-fos的表達，從而發(fā)揮抗癌作用。王恩軍等［22］發(fā)現(xiàn)，山茱萸的重要生物學(xué)活性成分山茱萸多糖能通過上調(diào)Bax蛋白的表達來誘導(dǎo)Hela細胞凋亡從而抑制宮頸癌細胞的異常增殖。有學(xué)者報道，通過體外實驗觀察枸杞多糖、當(dāng)歸多糖、靈芝多糖和人參多糖對接種U14宮頸癌瘤細胞的昆明小鼠腫瘤生長、瘤組織內(nèi)部和脾臟免疫的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)4種多糖可通過對腫瘤的直接抑制作用和作為免疫增強劑發(fā)揮抗腫瘤作用［23］。李丹等［24］觀察不同濃度的苦參堿對于宮頸癌Hela細胞的作用，結(jié)果顯示其能在體外抑制Hela細胞增殖，促進凋亡，且作用呈時間和劑量依賴性。高艷娥等［25］將不同濃度的中藥莪術(shù)提取物莪術(shù)醇作用于人宮頸癌CASKI細胞，分別用MTT法和流式細胞儀檢測細胞增殖抑制率、分析細胞周期分布和細胞凋亡率，結(jié)果表明其能明顯抑制CASKI細胞的體外增殖，阻滯CASKI細胞周期于G2/M期并誘導(dǎo)細胞凋亡，其抗增殖效應(yīng)呈現(xiàn)劑量-時間依賴方式。狄曉鴻等［26］研究黃連素對人宮頸癌Hela細胞株的作用，發(fā)現(xiàn)黃連素能在體外以時間和劑量依賴的方式對宮頸癌Hela細胞產(chǎn)生細胞毒作用并誘導(dǎo)其凋亡，免疫組化表明其誘導(dǎo)凋亡作用可能與Bcl-2蛋白表達下調(diào)有關(guān)。王靈麗［27］采用大孔吸附樹脂提取敗醬草中白花敗醬總皂苷，并作用于小鼠U14宮頸癌實體瘤和腹水瘤模型，陽性對照組腹腔注射環(huán)磷酰胺(CTX)注射液。結(jié)果表明，與空白對照組相比，白花敗醬總皂苷可降低實體瘤瘤重，延長腹水瘤小鼠生存時間，符合體內(nèi)篩選抗癌活性物質(zhì)的標(biāo)準。而與陽性對照組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明其對于U14宮頸癌小鼠抗癌作用與CTX相當(dāng)。

3.2 復(fù)方藥研究

王玉榮等［28］研究發(fā)現(xiàn)，加味四君子湯(黨參、白術(shù)、茯苓、甘草、虎杖根、藤梨根、水楊梅根等)可抑制U14宮頸癌小鼠實體型宮頸癌生長，并可顯著延長腹水型小鼠生存期。陳海麗等［29］以宮頸癌細胞為對象，通過MTT法檢測細胞增殖率并觀察細胞Bcl-2蛋白表達等的研究發(fā)現(xiàn)，中藥復(fù)方兒黃散(兒茶、黃連等)能抑制Hela細胞增殖，并下調(diào)Bcl-2蛋白的表達，具有潛在的抗腫瘤活性。有學(xué)者通過體外實驗研究發(fā)現(xiàn)，中藥消毒栓(由莪術(shù)、黃柏、紫草等藥物組成)血清藥能促進人宮頸鱗癌SiHa細胞凋亡，作用可能是通過阻斷細胞從G0～G1期向S期分化實現(xiàn)［30］。

4 中藥治療宮頸癌臨床研究

孫紅等［31］研究45例宮頸癌術(shù)后化療的患者，隨機分為對照組22例，治療組23例，對照組單純化療，治療組在其基礎(chǔ)上另服加減八珍湯(黨參15 g、黃芪 15 g、白術(shù) 12 g、茯苓 10 g、熟地黃 12 g、川芎12 g、當(dāng)歸15 g、枸杞子12 g、甘草6 g)，連續(xù)服用3個月后抽取空腹靜脈血測定血清TNF和免疫球蛋白水平。結(jié)果表明，八珍湯加減聯(lián)合化療治療術(shù)后宮頸癌患者，可提高、調(diào)節(jié)術(shù)后宮頸癌患者血清免疫球蛋白水平，有效殺傷腫瘤細胞，從而改善患者的細胞和體液免疫狀態(tài)。徐如意等［32］研究81例宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅰ并HPV陽性伴宮頸炎的患者，隨機分為空白對照組、魚腥草組、干擾素組，魚腥草組給予魚腥草粉涂抹宮頸，并配合中藥湯劑(魚腥草、黃芪、黨參、白術(shù)、薏苡仁、甘草)口服，發(fā)現(xiàn)魚腥草組HPV轉(zhuǎn)陰率與CIN有效率、干擾素組無明顯差異，對宮頸糜爛的有效率則高于另外2組。李光榮等［33］在《外科正宗》“三品一條槍”和“子宮丸”的基礎(chǔ)上，創(chuàng)制中藥復(fù)方栓劑—宮頸康安栓，治療宮頸上皮內(nèi)瘤變65例，其中CINⅠ29例，CINⅡ20例，CINⅢ13例，原位癌3例。治療1-2個療程后，Ⅱ級19例及原位癌3例均治愈，Ⅱ、Ⅲ級治療后轉(zhuǎn)變?yōu)棰窦墐衫?，分別有1例Ⅰ級和Ⅲ級無效。也有文獻報道中藥組方外治法也可明顯改善宮頸癌的癌前病變及預(yù)后［34］。張培影等［35］運用中藥熏洗一號(主要藥物為木賊草、制附子、薏苡仁、白花蛇舌草、虎杖和金錢草等)配合放療治療80例Ⅰa～Ⅰb期子宮頸癌合并HR-HPV感染的患者，研究發(fā)現(xiàn)在早期子宮頸癌放療中配合使用中藥熏洗一號，HRHPV陽性率明顯降低，腫瘤5年無瘤生存率優(yōu)于單純放療組，且盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低。丁小凡等［36］將235例宮頸癌合并放射性腸炎的患者分為兩組，對照組72例，中藥組163例，采用清熱補益中藥(黃芪、黨參、白術(shù)、黃連等10味藥)治療，發(fā)現(xiàn)其有抑制NO再生，促進損傷的腸粘膜修復(fù)再生的作用。喻志沖等［37］通過研究66例宮頸癌放療患者，用瓊脂擴散法測定治療組及對照組放療前、后患者外周血紅蛋白及IgG、IgA、IgM的含量，發(fā)現(xiàn)灸法可提高宮頸癌放療患者血紅蛋白及免疫球蛋白的含量，改善患者免疫功能，減輕放療的副作用。有學(xué)者通過臨床病例研究發(fā)現(xiàn)，中藥蛭癌寧(主要由水蛭、射干、牡蠣、山豆根、西洋參、黃芪、山藥、豬苓、薏苡仁、半夏等組成)既可增強宮頸癌放療患者的免疫功能，又能減輕放療引起的毒副作用，還可彌補西醫(yī)治療的不足［38］。董晶等［39］將 86例宮頸癌放療患者隨機分為觀察組40例和對照組46例，觀察組采用中藥組方(當(dāng)歸9 g、生地12 g、槐花12 g、生牡蠣15 g、仙鶴草30 g、地榆12 g、薏苡仁15 g、敗醬草15 g、白頭翁15 g、木香9 g)保留灌腸配合放療，對照組單純放療，結(jié)果表明中藥保留灌腸能明顯降低宮頸癌放療患者放射性直腸炎的發(fā)生。李道成等［40］將125例宮頸癌根治術(shù)后的患者隨機分為兩組，干預(yù)組78例，術(shù)后口服平胃散(蒼術(shù)15 g、厚樸12 g、陳皮9 g、甘草6 g)水煎劑，對照組47例，術(shù)后不服用中藥，結(jié)果干預(yù)組術(shù)后腹脹的發(fā)生率明顯低于對照組，干預(yù)組術(shù)后第1次排氣和排便的時間均明顯短于對照組，表明平胃散能促進術(shù)后胃腸功能的恢復(fù)。

此外，中醫(yī)學(xué)的許多特色治療也對宮頸癌的治療起著積極的作用。有學(xué)者報道艾灸能顯著提高宮頸癌放療患者血清免疫調(diào)節(jié)因子白介素IL-2、IL-6、IL-8的含量，能提高紅細胞免疫粘附功能及T細胞亞群及其比值，具有抗腫瘤免疫作用［41-43］。

5 結(jié)語與展望

宮頸癌的多學(xué)科綜合治療是如今一個大的發(fā)展趨勢，中醫(yī)學(xué)對于宮頸癌的認識有助于全面綜合的了解宮頸癌患者術(shù)前術(shù)后的機能狀態(tài)，有利于抑制或延緩腫瘤進程，減少或避免一系列術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，促進術(shù)后患者的康復(fù)。目前，中醫(yī)藥治療宮頸癌主要通過兩條途徑:一是針對病邪的直接作用，如調(diào)節(jié)腫瘤細胞周期、抑制增殖、加快凋亡、促進分化等;西醫(yī)的多種放化療藥物也主要是通過影響腫瘤細胞周期和誘導(dǎo)凋亡來達到抑制腫瘤細胞增殖的目的，但與此同時對于機體的正常細胞也具有一定殺傷作用，從而引發(fā)一系列不良反應(yīng)。因此，尋找療效確切的天然藥物具有重要的意義。二是通過提高機體免疫力從整體發(fā)揮其抵御病邪的間接作用。其中，尤其重視調(diào)理氣血，通過扶助正氣達到祛邪外出、治病求本的目的。同時，在宮頸癌發(fā)生發(fā)展的各個階段及時的施以有效干預(yù)，力求達到“未病先防、既病防變”。但目前多數(shù)的中藥實驗研究多顯示作用效果與時間、劑量相關(guān)，具體則仍有待繼續(xù)深入探索。此外，中藥相關(guān)基礎(chǔ)研究仍較薄弱，許多中藥的有效成分及發(fā)揮作用的機制不甚明了，復(fù)方的研究缺乏多中心、大樣本的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支撐，有待多層面、多學(xué)科的合作與交流。以期將中西醫(yī)的方法有機結(jié)合，揚長避短，提高宮頸癌的治療水平。

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