他克莫司聯(lián)合激素治療成人特發(fā)性膜性腎病的臨床研究

陳紅艷467000河南省平頂山市解放軍第152醫(yī)院

他克莫司聯(lián)合激素治療成人特發(fā)性膜性腎病的臨床研究

陳紅艷
467000河南省平頂山市解放軍第152醫(yī)院

目的：探討他克莫司聯(lián)合激素治療成人特發(fā)性膜性腎病(IMN)的臨床效果及安全性。方法：2010年2月-2013 年2月收治IMN患者28例，按治療方法不同分為治療組(他克莫司聯(lián)合激素組)及對照組(環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素組)。結(jié)果：治療組1個月后尿蛋白定量明顯下降，各生化指標改善，而對照組2～3個月后上述指標方改善；6個月后治療組24 h尿蛋白定量水平明顯低于對照組，總有效率明顯高于對照組；治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低且較輕微。上述比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論：他克莫司聯(lián)合中等劑量激素治療IMN具有起效快、有效率高、不良反應(yīng)少等特點。

他克莫司；激素；環(huán)磷酰胺；特發(fā)性膜性腎??；臨床效果

特發(fā)性膜性腎病(IMN)是成人難治性腎病綜合征中較常見的病理類型之一，腎小球毛細血管袢基膜上皮側(cè)免疫復(fù)合物沉積及“釘突”形成導(dǎo)致腎小球基膜增厚是其典型的病理特點，臨床上多以大量蛋白尿、血栓形成等為主要特點，少數(shù)患者合并鏡下血尿，一般無肉眼血尿。長期國內(nèi)外大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，30%的IMN患者未經(jīng)治療可自發(fā)緩解，30%的IMN患者表現(xiàn)為持續(xù)性蛋白尿但腎功能長期穩(wěn)定，40%左右的患者病情發(fā)展迅速，數(shù)年內(nèi)進展至終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)[1-3]。一般情況下認為，24 h蛋白尿丟失量＞3.5 g且持續(xù)半年以上者是腎功能損害的獨立危險因素，故臨床上IMN的治療以減少尿蛋白丟失量為主要目的之一。傳統(tǒng)的治療以激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺(CTX)為主，但臨床效果欠佳，且不良反應(yīng)突出，尤其是對男性生精能力的影響成為很多具有生育要求的患者治療前選擇該藥的顧慮之一。近年來，他克莫司作為一種新型免疫抑制劑，在腎科領(lǐng)域的應(yīng)用取得了明顯的效果，本研究旨在通過他克莫司聯(lián)合中等劑量激素協(xié)同治療IMN與傳統(tǒng)的環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素相比，觀察二者的有效性及安全性。

資料與方法

臨床資料及選取標準：2010年2 月-2013年2月收治IMN患者28例，男18例，女10例，年齡20～60歲，平均(43±1.0)歲。

入選標準：①臨床表現(xiàn)：高度水腫、24 h尿蛋白丟失量＞3.5 g、血漿白蛋白＜30 g/L、高脂血癥、血肌酐(Scr)＜150 μmol/L；②我院腎活檢證實病理類型為IMN；③經(jīng)抗凝、抑制血小板聚集、降脂及聯(lián)合ACEI或ARB等一般藥物治療半年無效，未使用過激素及免疫抑制劑者。

排除標準：①各種繼發(fā)性IMN；②合并糖尿病、惡性腫瘤、肝功損害、妊娠及哺乳期女性。

28例患者按治療方法分為兩組，其中治療組14例(他克莫司聯(lián)合激素組)，對照組14例(環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素組)。兩組患者年齡、血壓、尿蛋白丟失量、血清白蛋白、甘油三酯、膽固醇、血肌酐等指標的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)

方法：①治療組：他克莫司膠囊(0.5 mg/粒)，起始劑量0.1 mg/(kg·d)，分2次于餐前1 h服用，定期監(jiān)測血藥濃度，維持血藥濃度在5～8 ng/L，連用6個月，6個月后逐漸減量，以0.05 mg/(kg·d)維持，總計用藥時間12個月；醋酸潑尼松片(5 mg/粒)，起始劑量0.5 mg/(kg·d)，8周后減量，每2周減原劑量的10%，至0.4 mg/(kg·d)時鞏固治療8～12周，以后每個月減原劑量的10%，至10 mg/d時鞏固治療8～12周后緩慢減量至停用。②對照組：第1、3、5個月初給予甲潑尼龍1.0 g/d靜滴3 d，之后改為0.5 mg/(kg·d)口服27 d，第2、4、6個月停用激素，給予環(huán)磷酰胺(2.0～2.5)mg/(kg·d)口服30 d。

表1 兩組患者治療前后尿蛋白及生化指標變化情況(±s)

表1 兩組患者治療前后尿蛋白及生化指標變化情況(±s)

組別 時間 24 h尿蛋白定量(g/24 h) 血漿白蛋白(g/L) TC(mmol/L) SCr(μmol/L) 血清GST(U/L) 血WBC計數(shù)(109/L)治療組 治療前 7.52±3.42 20.20±3.42 13.14±4.42 92±16 28±16 7.28±1.32 1個月后 5.52±2.37 27.70±3.38 7.73±3.45 118±27 24±13 6.82±1.02 3個月后 3.87±1.84 32.40±5.67 6.86±2.27 91±22 22±17 6.34±1.78 6個月后 1.72±1.08 40.20±3.86 4.21±1.37 87±14 25±20 6.53±1.31對照組 治療前 7.78±3.82 18.70±3.53 12.82±5.48 94±17 27±18 6.54±1.54 1個月后 7.02±3.52 20.80±2.44 13.54±4.61 88±15 40±26 4.31±1.72 3個月后 4.87±2.56 28.70±4.26 8.73±3.21 87±17 35±20 5.17±2.34 6個月后 2.82±1.73 35.87±5.72 5.02±2.34 90±12 26±13 7.39±1.64

表2 兩組患者治療效果比較[例(%)]

指標觀察：觀察兩組患者治療前、治療6個月后血白細胞計數(shù)、肝功、腎功、24 h尿蛋白定量、血漿蛋白、血脂、血糖等指標的變化及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

療效判定標準：①完全緩解：尿蛋白＜0.3 g/d，血漿白蛋白正常，腎功能正常；②部分緩解：尿蛋白0.3～2 g/d或尿蛋白丟失量減少＞50%，血漿白蛋白≥30 g/L，腎功能穩(wěn)定；③無效：未能達到上述緩解標準?？偩徑饴剩和耆徑饴逝c部分緩解率之和[4]。

統(tǒng)計學(xué)分析：研究統(tǒng)計資料采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件分析處理，并采用t以及χ2檢驗計量資料以及計數(shù)資料，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

分析比較兩組患者治療前、后的各項臨床指標的變化：治療6個月后，治療組和對照組各指標均有不同程度的改善，提示兩組治療方案均有效。與對照組相比，治療組1個月后24 h尿蛋白定量即明顯下降，血漿白蛋白水平相應(yīng)上升，脂質(zhì)代謝紊亂改善，而對照組2～3個月后上述指標方改善；且6個月后治療組24 h尿蛋白定量水平明顯低于對照組，兩者相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

兩組患者治療療效的比較：兩組相比，治療組總有效率明顯高于對照組，兩者相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

不良反應(yīng)發(fā)生情況：治療組中出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹脹等胃腸道反應(yīng)1例，血糖升高1例，齒齦增生1例，血肌酐輕度可逆性升高1例；對照組中出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉等胃腸道反應(yīng)2例，脫發(fā)2例，繼發(fā)肺部感染1例，血白細胞計數(shù)降低1例，出血性膀胱炎1例，血轉(zhuǎn)氨酶升高1例，男性精子生成障礙2例。

討論

IMN約占中國腎活檢診斷的原發(fā)性腎炎的12%[5]，系成人腎病綜合征中主要病理類型之一。隨著病程遷延，相同病理類型的患者可表現(xiàn)為自發(fā)緩解、反復(fù)發(fā)作或漸進性腎功能惡化，預(yù)后差別較大。該病發(fā)病機制目前尚未完全明確，一般認為上皮側(cè)原位免疫復(fù)合物形成及膜攻擊復(fù)合物C5b-9的形成是造成局部組織損傷的重要原因[6]。多年來大量的臨床研究證明，單純糖皮質(zhì)激素治療無效，聯(lián)合環(huán)磷酰胺等細胞毒性藥物后部分患者病情可得到有效控制，但其不良反應(yīng)大，療效不確切，使臨床應(yīng)用受到一定的限制。

他克莫司是一種新型的免疫抑制劑，該藥的主要作用機制：①干擾鈣依賴性信號傳導(dǎo)途徑，引起鈣離子內(nèi)流，從而使細胞內(nèi)鈣離子濃度增加，啟動鈣依賴性細胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄體系，抑制活化T細胞核因子(NF-AT)的去磷酸化，使其不能進入細胞核，進而使轉(zhuǎn)錄IL-2、IFN-γ等基因受到阻遏，達到抑制T細胞增生的目的；②抑制免疫反應(yīng)的早期淋巴細胞聚集，并阻止已聚集的淋巴細胞對其他炎性細胞的吸引。通過上述雙重抑制作用，近年來，該藥不僅廣泛應(yīng)用于同種異體器官移植術(shù)后預(yù)防排異反應(yīng)治療，在自身免疫性疾病方面亦取得了不錯的進展。

本研究中，以他克莫司聯(lián)合中等劑量激素協(xié)同治療作為治療組，并以同期環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素治療作為對照組，兩組對比，治療組1個月后24 h尿蛋白定量即明顯下降，血漿白蛋白水平相應(yīng)上升，脂質(zhì)代謝紊亂改善，而對照組2～3個月后上述指標方改善；6個月后治療組24 h尿蛋白定量水平明顯低于對照組，總有效率明顯高于對照組；不良反應(yīng)方面，治療組發(fā)生率低且較輕微，對照組發(fā)生率高且程度相對較重。提示治療組與對照組相比，起效快，有效率高，且不良反應(yīng)少。

總之，他克莫司聯(lián)合中等劑量激素治療IMN具有起效快，有效率高，不良反應(yīng)少等特點，相對于環(huán)磷酰胺有可能導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的精子生成障礙的特點來講，其對精子生成能力無明顯抑制作用，故對具有生育要求的男性IMN患者來講，是一個優(yōu)先的選擇。但由于該藥價格相對較高，一定程度上限制了臨床中的廣泛應(yīng)用，其長期效果有待于今后大樣本、多中心的臨床對照研究。

[1]Glassock RI.Diagnosis and natural course of membranous nephropathy[J].Sem in Nephrol, 2003,23(4):324-332.

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[4]葉仁高,陳裕盛,方敬愛.腎臟病診斷與治療及療效標準專題討論會紀要[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2003,4(5):249-251.

[5]姚小丹,陳惠萍,唐政.環(huán)孢素A治療特發(fā)性膜性腎病的對照性研究[J].腎臟病與透析腎移植雜志,1997,6(2):122.

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Clinical study on tacrolimus combined with hormone in the treatment of adult idiopathic membranous nephropathy

Chen Hongyan
The 152nd PLA Hospital of Pingdingshan City,Henan Province 467000

Objective:To investigate the clinical effect and safety of tacrolimus combined with hormone in the treatment of adult idiopathic membranous nephropathy.Methods:28 patients with IMN were selected from February 2010 to February 2013.They were divided into the treatment group(tacrolimus combined with hormone group)and the control group(cyclophosphamide combined with hormone group)according to the different treatment methods.Results:In the treatment group,the urine protein decreased significantly after 1 months of treatment,the biochemical indicators had improved,while in the control group,the indexs improved after 2～3 months;after 6 months,the level of 24 h urinary protein of the treatment group was significantly lower than that of the control group,and the total effective rate was significantly higher than that of the control group;adverse reaction in the treatment group had low rate and mild.The differences were statistically significant(P＜0.05).Conclusion:Tacrolimus combined with middle dose of hormone in the treatment of IMN has rapidly onset and high efficiency,in addation,it also has less adverse reactions.

Tacrolimus;Hormone;Cyclophosphamide,Idiopathic membranous nephropathy;Clinical effect

10.3969/j.issn.1007-614x.2015.8.26