自身炎癥性疾病診治

沈　敏

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，北京 100730)

自身炎癥性疾病(autoinflammatory diseases，AUID)是近幾年被逐漸認(rèn)識(shí)的一組疾病，由于基因突變使編碼蛋白發(fā)生改變，導(dǎo)致固有免疫失調(diào)而引起全身性炎性反應(yīng)。

固有免疫系統(tǒng)由某些白細(xì)胞(中性粒細(xì)胞、樹突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞)、前炎性信號(hào)蛋白(細(xì)胞因子)及補(bǔ)體系統(tǒng)組成。白介素(interleukin，IL)-1、IL-6和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)是固有免疫系統(tǒng)中最常見且重要的前炎性細(xì)胞因子。所有與AUID相關(guān)的基因突變都可致固有免疫炎性信號(hào)失調(diào)，引起前炎性狀態(tài)改變，最終導(dǎo)致炎性體活化。炎性體是一種細(xì)胞漿多蛋白復(fù)合物，在前炎性因子如IL-1β的產(chǎn)生和釋放中起到了關(guān)鍵性作用[1]，并在各種不同AUID的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。多種信號(hào)參與了炎性體的形成，如微生物、內(nèi)源性產(chǎn)物如膽固醇和尿酸、前炎性細(xì)胞因子和趨化因子。

盡管臨床醫(yī)師已經(jīng)提高了對(duì)AUID的認(rèn)識(shí)，但是由于其臨床表現(xiàn)多樣，常出現(xiàn)誤診或延遲診斷。AUID由于其遺傳性的特點(diǎn)，大多發(fā)病較早，從出生后數(shù)小時(shí)到十多歲青少年期均可發(fā)病，少數(shù)患者成年后發(fā)病。AUID臨床表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性全身性炎性反應(yīng)，絕大多數(shù)患者表現(xiàn)為突發(fā)周期性發(fā)熱，伴急相反應(yīng)物升高、皮疹、漿膜炎、淋巴結(jié)腫大和關(guān)節(jié)炎等。而在無(wú)癥狀的發(fā)作間期，患者身體狀況和生長(zhǎng)發(fā)育同正常人，急相反應(yīng)物也完全正常。

AUID包括4組疾病，即周期性發(fā)熱、cryopyrin相關(guān)周期性綜合征(cryopyrin-associated periodic syndromes，CAPS)、肉芽腫性疾病及化膿性疾病[2]。以下對(duì)各種AUID的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)和治療新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

周期性發(fā)熱

該類型AUID主要包括3種單基因疾?。杭易逍缘刂泻?familial mediterranean fever，F(xiàn)MF)，甲羥戊酸激酶缺乏癥(mevalonate-kinase deficiency，MKD)，腫瘤壞死因子受體相關(guān)周期性綜合征(tumour necrosis factor receptor-associated periodic syndrome，TRAPS)。

家族性地中海熱

FMF是遺傳性復(fù)發(fā)性炎性疾病中最常見的一種，屬常染色體隱性遺傳病，最早報(bào)道于20世紀(jì)初，主要發(fā)病人群是地中海裔[3]。

發(fā)病機(jī)制：FMF相關(guān)基因定位于16號(hào)染色體短臂，稱作地中海熱基因(MEditerranean FeVer，MEFV)。MEFV突變?cè)斐善渚幋a蛋白pyrin失調(diào)，進(jìn)一步使IL-1產(chǎn)生增加。蛋白pyrin的幾個(gè)重要結(jié)構(gòu)域與AUID發(fā)病相關(guān)：(1)位于N端的pyrin結(jié)構(gòu)域(Pyd)；(2)位于C端的B30.2或SPRY結(jié)構(gòu)域。Pyrin通過(guò)同型Pyd與調(diào)亡斑點(diǎn)蛋白(apoptotic speck protein，ASC)相互作用，ASC同時(shí)介導(dǎo)了NF-κB和前caspase-1活化，繼而促進(jìn)IL-1β的產(chǎn)生和釋放，最終導(dǎo)致細(xì)胞調(diào)亡[4]。另外，早期研究表明pyrin通過(guò)Pyd和B30.2結(jié)構(gòu)域共同與炎性體作用。近來(lái)在動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，一種與化膿性無(wú)菌性關(guān)節(jié)炎-壞疽性膿皮病-痤瘡(pyogenic sterile arthritis， pyoderma gangrenosum and acne，PAPA)綜合征相關(guān)的蛋白PSTPIP1也能激活pyrin，導(dǎo)致Pyd與ASC相互作用[5]。

臨床表現(xiàn)：FMF通常發(fā)病年齡為5～15歲，約20%患者20歲以后發(fā)病。發(fā)熱持續(xù)<72 h，可自行好轉(zhuǎn)，復(fù)發(fā)周期無(wú)規(guī)律。發(fā)熱時(shí)常伴急性漿膜炎，腹膜炎和單側(cè)胸膜炎發(fā)生率分別達(dá)90%和40%以上。最常見的癥狀為劇烈腹痛和胸痛，腹痛程度嚴(yán)重似急性闌尾炎以致行剖腹手術(shù)。少數(shù)患者可出現(xiàn)陰囊炎和心包炎。約70%的患者可出現(xiàn)大關(guān)節(jié)(主要是膝、髖和踝)關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎。最常見的皮膚改變?yōu)橄轮ざ緲蛹t斑，發(fā)生率約40%，病理檢查常見彌漫性、中性粒細(xì)胞為主的炎細(xì)胞浸潤(rùn)。還有報(bào)道FMF可出現(xiàn)血管炎，如過(guò)敏性紫癜、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎和貝赫切特綜合征。FMF的誘發(fā)因素包括應(yīng)激、病毒感染或藥物。FMF發(fā)作的前驅(qū)癥狀包括潛在炎性反應(yīng)受累部位不適，或者各種生理性、情緒和軀體性主訴，例如易激惹、頭暈、食欲增長(zhǎng)和味覺(jué)改變。

淀粉樣變是FMF最主要的并發(fā)癥，腎臟淀粉樣變則為FMF患者最主要的死因。FMF淀粉樣變主要發(fā)生于較早發(fā)生嚴(yán)重炎性反應(yīng)的患者(1型FMF)或發(fā)作間期急性反應(yīng)物仍高的患者，偶可見于臨床無(wú)顯著炎性反應(yīng)發(fā)作者(2型FMF)[6]?；蛲蛔兒?或)環(huán)境因素均參與了淀粉樣變的發(fā)生。其他慢性表現(xiàn)，如包裹性腹膜炎和累及髖、膝的慢性毀損性關(guān)節(jié)炎、脾臟腫大都非常少見。

診斷：MEFV基因分析有時(shí)很難正確解讀。不同等位基因上2個(gè)基因突變有助于確診，但若只有1個(gè)MEFV基因突變，而患者具備FMF的臨床表現(xiàn)，仍然不能除外FMF。此外，盡管有5種突變最常見(占所有突變的85%)，但也存在一些罕見或未知的突變。因此診斷時(shí)需結(jié)合臨床表現(xiàn)、基因檢測(cè)和對(duì)秋水仙堿治療有效綜合評(píng)價(jià)。

治療：每日口服秋水仙堿是FMF最主要的治療方法，近70%的患者癥狀可完全消失，約25%的患者炎性發(fā)作次數(shù)減少、淀粉樣變減輕。秋水仙堿常用劑量是1 mgd，無(wú)效者可以每3～6個(gè)月增加1次劑量，每次增加0.5 mg，總量不超過(guò)2.5 mgd。α干擾素?zé)o確實(shí)療效。近期有報(bào)道抗IL-1拮抗劑如anakinra(阿那白滯素)和canakinumab(人抗IL-1β單克隆抗體)有效。

甲羥戊酸激酶缺乏癥

MKD最早報(bào)道于1984年，高IgD曾被認(rèn)為是診斷此病的血清標(biāo)志物，故又稱高IgD綜合征。但后來(lái)發(fā)現(xiàn)位于染色體12q24上的甲羥戊酸激酶(mevalonate kinase，MVK)基因突變才是真正病因[7]，且IgD升高的敏感性和特異性都很低，所以現(xiàn)在不再稱高IgD綜合征，而代之以MKD。MKD發(fā)病人群除北歐外還包括地中海盆地和亞洲。

發(fā)病機(jī)制：異戊二烯生物合成途徑中的關(guān)鍵酶包括羥甲基戊二酰輔酶A還原酶與MVK。MVK基因突變致蛋白保守區(qū)域突變(多為無(wú)意義突變)，使MVK活性下降(僅為正常值1～5%)[8]，直接導(dǎo)致異戊二烯終末產(chǎn)物缺乏(主要為牛兒基焦磷酸)，后者致caspase-1活性增加，IL-1β過(guò)度分泌，觸發(fā)炎性反應(yīng)[9]。

臨床表現(xiàn)及診斷：MKD最常發(fā)生于嬰兒，70%患者2歲以內(nèi)發(fā)病，幾乎所有患者都在10歲以內(nèi)起病，也有成人發(fā)病的報(bào)道。注射疫苗可能誘發(fā)本病。突發(fā)發(fā)熱常持續(xù)4～6 d。90%患者出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)腫大，80%伴皮疹(掌跖紅斑)，約70%伴嚴(yán)重腹痛、嘔吐、腹瀉、頭痛等，少見口腔淺表潰瘍。大多數(shù)患者有關(guān)節(jié)痛或非對(duì)稱性寡關(guān)節(jié)炎[10]。隨著年齡增長(zhǎng)MKD病情嚴(yán)重程度下降，但部分患者可持續(xù)到成年。淀粉樣變罕見，發(fā)熱時(shí)急相反應(yīng)物升高。發(fā)作期和緩解期IgD水平升高(>100 Uml)，但特異性很低，也可見于Still病、FMF或吸煙者。發(fā)熱時(shí)尿甲羥戊酸排泄增多以及MVK活性降低，特異性和敏感性更高[11]，但需要高度專業(yè)的實(shí)驗(yàn)室技術(shù)，所以很難用來(lái)作為篩選試驗(yàn)。

MKD為常染色體隱性遺傳疾病，MVK基因檢測(cè)是診斷金標(biāo)準(zhǔn)。MKD臨床表型輕重不一，與其基因表型不同有關(guān)。部分變異(V310M，A334T)導(dǎo)致嚴(yán)重細(xì)胞MVK活性受損，出現(xiàn)一種特殊綜合征——甲羥丙二酸尿癥，主要表現(xiàn)為智力發(fā)育遲滯、共濟(jì)失調(diào)、生長(zhǎng)緩慢、肌病、白內(nèi)障及反復(fù)發(fā)熱；最常見的V377I變異導(dǎo)致MVK活性輕度下降，表現(xiàn)為輕度MKD；部分患者表現(xiàn)為中間型[12]。值得注意的是，約30%患者雖然MVK基因檢測(cè)結(jié)果陰性，卻仍然符合MKD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]。

腫瘤壞死因子受體相關(guān)周期性綜合征

TRAPS是一種常染色體顯性遺傳病，因p55 TNF受體(或稱TNFR1A)突變所致，該受體由TNF超家族受體1A基因(TNF super family receptor 1A gene，TNFRSF1A)編碼。TRAPS最早報(bào)道見于北歐人群，因此又被稱為家族性愛爾蘭熱，但也可見于美國(guó)黑人、日本人和地中海裔人。

發(fā)病機(jī)制：目前已發(fā)現(xiàn)TNFRSF1A的總共114個(gè)序列變異，其中75個(gè)與TRAPS表型相關(guān)，大多數(shù)屬無(wú)意義突變?；颊哐獫{TNF可溶性受體的量和質(zhì)均存在異常。游離TNFRs從細(xì)胞膜脫落產(chǎn)生大量可溶性受體，后者能通過(guò)與膜結(jié)合受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合而清除循環(huán)TNF。TNFRSF1A突變可能干預(yù)脫落過(guò)程，導(dǎo)致患者缺乏對(duì)TNF的適當(dāng)抑制。此外，TNFR1可通過(guò)NF-κB觸發(fā)細(xì)胞活化，或通過(guò)活化前調(diào)亡caspase來(lái)觸發(fā)調(diào)亡，而突變TNFR1則誘導(dǎo)調(diào)亡缺陷，致炎細(xì)胞持續(xù)活化。且突變TNFR1與細(xì)胞膜結(jié)合存在缺陷，無(wú)法將細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞膜，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)潴留致線粒體反應(yīng)氧自由基過(guò)度釋放，成為炎性反應(yīng)持續(xù)的又一可能機(jī)制。

臨床表現(xiàn)及診斷：TRAPS患者發(fā)熱期通常持續(xù)1～3周，比FMF和MKD更長(zhǎng)。嬰兒至成人各階段均可發(fā)病。患者可出現(xiàn)明顯腹痛，約半數(shù)患者曾因此進(jìn)行手術(shù)[16]。大多數(shù)患者可出現(xiàn)各種皮疹，如蕁麻疹及斑疹等。臨床特點(diǎn)為腫脹、發(fā)熱和觸痛性紅斑，紅斑大小不等、邊界不清，常累及四肢，也可出現(xiàn)在前胸，通常呈游走性。TRAPS發(fā)作期的另一顯著表現(xiàn)是假性蜂窩織炎，常伴肌痛，還可出現(xiàn)胸痛、陰囊疼痛、關(guān)節(jié)炎、眶周水腫和結(jié)膜炎。發(fā)作期急相反應(yīng)物升高，發(fā)作間期甚至也不能完全恢復(fù)正常。TNFRSF1A基因檢測(cè)有助于診斷，有家族史患者常見，散發(fā)病例中陽(yáng)性率不高[17]。

治療：秋水仙堿對(duì)于預(yù)防TRAPS反復(fù)發(fā)生無(wú)效。激素可有效減低病情程度和病程時(shí)間。但因炎性反應(yīng)持續(xù)，需每日服用激素，為避免出現(xiàn)激素依賴，常需加用其他抗炎藥物。依那西普治療TRAPS及腎臟淀粉樣變有效，但亦有部分患者可能無(wú)效或有效性逐漸下降。其他TNF抑制劑效果不佳，甚至有報(bào)道，部分TRAPS患者應(yīng)用英夫利西單抗后反而使炎性反應(yīng)加重。近來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)表明，anakinra對(duì)控制臨床癥狀具有更良好且持久的作用。

核苷酸寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白12相關(guān)AUID

此病最早報(bào)道于2個(gè)來(lái)自瓜德羅普島的家系，與cryopyrin相關(guān)周期性綜合征(cryopyrin-associated periodic syndromes，CAPS)相似，臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)熱和冷敏感，寒冷或疲乏后出現(xiàn)一過(guò)性蕁麻疹、肌肉骨骼疼痛和全身不適[18]，伴神經(jīng)性耳聾、阿弗它潰瘍、淋巴結(jié)腫大、腹痛和急相反應(yīng)物升高。病因?yàn)楹塑账峁丫刍Y(jié)構(gòu)域樣受體(nucleotide-binding oligomerization domain like receptor，NLR)家族的另一成員——NLR蛋白12(NLR protein 12，NLRP12)基因無(wú)意義突變。NLRP12在前炎性NF-κB通路的調(diào)節(jié)中發(fā)揮了作用，而繼發(fā)于氧化還原失調(diào)的IL-1加速釋放可能是疾病的另一發(fā)病機(jī)制。

cryopyrin相關(guān)周期性綜合征

CAPS包括家族性冷自身炎癥綜合征(familial cold autoinflammatory syndrome，F(xiàn)CAS)，Muckle-Wells綜合征(Muckle-Wells syndrome，MWS)，慢性嬰兒神經(jīng)皮膚關(guān)節(jié)綜合征(chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome，CINCA)。3種疾病均屬于常染色體顯性遺傳性疾病。

發(fā)病機(jī)制

本病由單個(gè)基因NLRP3(又稱冷誘發(fā)自身炎性綜合征1，cold-induced autoinflammatory syndrome 1， CIAS 1)的不同突變所致，該基因編碼蛋白cryopyrin。NLRP3基因突變可見于約70%CAPS患者。Cryopyrin是炎性體關(guān)鍵蛋白，其寡聚化并與適配體蛋白ASC結(jié)合，直接激活caspase-1，前IL-1β活化并釋放，導(dǎo)致炎性反應(yīng)發(fā)生。

臨床表現(xiàn)

CAPS最典型的癥狀是反復(fù)發(fā)熱、蕁麻疹和中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應(yīng)。多于嬰幼兒期發(fā)病，成人發(fā)病臨床表現(xiàn)不典型。

FCAS主要表現(xiàn)為寒冷暴露誘發(fā)短期(通常24 h內(nèi))發(fā)熱和蕁麻疹。關(guān)節(jié)痛和結(jié)膜炎也較常見。其他癥狀包括寒冷誘發(fā)的滿頭大汗、睡意、頭痛、異?？诳屎蛺盒摹?/p>

MWS主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)生的蕁麻疹和發(fā)熱，與冷暴露關(guān)系不密切。還可出現(xiàn)頭痛(無(wú)菌性腦膜炎)、感音神經(jīng)性聾和多關(guān)節(jié)炎。發(fā)熱期急相反應(yīng)物升高，發(fā)熱間期仍可持續(xù)輕度升高。淀粉樣變是該病晚期并發(fā)癥。

CINCA是cyopyrin基因突變中最嚴(yán)重的類型。在出生后頭幾周即可出現(xiàn)蕁麻疹樣皮疹?；颊叨啾憩F(xiàn)為前額突出、鞍鼻和面中部發(fā)育不良。骨骼受累最突出的特征是骨過(guò)度生長(zhǎng)，主要累及膝(包括髕骨)和手足遠(yuǎn)端。慢性炎性多關(guān)節(jié)炎有時(shí)可導(dǎo)致骨侵蝕。中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)包括慢性無(wú)菌性腦膜炎、顱壓升高、腦萎縮、腦室擴(kuò)張、感音神經(jīng)性聾、慢性視乳頭水腫伴視神經(jīng)萎縮和視力下降。智力發(fā)育遲滯和癲癇也有報(bào)道?；颊呒毕喾磻?yīng)物質(zhì)、中性粒細(xì)胞持續(xù)升高，并有慢性貧血。

治療

FCAS病情較輕，通過(guò)避免寒冷刺激?？墒共∏樽匀痪徑?。MWS與CINCA予抗IL-1治療。Anakinra起始劑量為每日1 mgkg皮下注射。首次注射后癥狀好轉(zhuǎn)，且1周之內(nèi)完全緩解[19]，治療3年隨訪發(fā)現(xiàn)，所有CINCA患者癥狀控制良好，約30%患者聽力下降可有效改善。其他IL-1拮抗劑，如rilonacept(列洛西普)和canakinumab(人抗IL-1β單克隆抗體)也同樣有效[20-21]。

肉芽腫性疾病

Blau綜合征屬于AUID中的肉芽腫性疾病，也稱家族性幼年性系統(tǒng)性肉芽腫，是常染色體顯性遺傳病，主要特點(diǎn)是非干酪樣壞死性肉芽腫炎性反應(yīng)，累及關(guān)節(jié)、皮膚和葡萄膜，出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎、皮炎和葡萄膜炎三聯(lián)征。病變基因NOD2CARD15屬于NLR超家族，編碼一種含NACHT域的蛋白。NOD2CARD15識(shí)別并激活胞壁酰二肽后，誘導(dǎo)NF-κB和IL-1β活化并釋放[22]。

Blau綜合征常于出生后幾年內(nèi)發(fā)病。顯著腱鞘炎致沼澤樣外觀的對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎最具特征。眼受累特征性表現(xiàn)為中間葡萄膜炎或全葡萄膜炎。50%眼部受累患者發(fā)生白內(nèi)障，約13出現(xiàn)繼發(fā)性青光眼。大約90%患者可出現(xiàn)典型的棕褐色鱗片狀魚鱗病皮疹。予患者口服激素和免疫抑制劑(甲氨蝶呤、環(huán)孢素A)療效不一。近來(lái)有個(gè)例報(bào)道，英夫利西單抗和抗IL-1治療有效。

化膿性疾病

化膿性疾病包括PAPA綜合征，Majeed綜合征，IL-1受體拮抗劑缺乏癥(deficiency of the interleukin-1 receptor antagonist，DIRA)

化膿性無(wú)菌性關(guān)節(jié)炎-壞疽性膿皮病-痤瘡

PAPA綜合征是一種由于編碼CD2結(jié)合蛋白1(CD2BP1)或PSTPIP1的基因突變所致疾病。常見臨床表現(xiàn)為化膿性壞疽、囊性痤瘡、化膿性無(wú)菌性關(guān)節(jié)炎[23]。幼兒常見寡關(guān)節(jié)炎，反復(fù)發(fā)作類似感染性關(guān)節(jié)炎，關(guān)節(jié)腔內(nèi)大量無(wú)菌性、膿性、富含中性粒細(xì)胞的物質(zhì)，最終導(dǎo)致顯著滑膜和軟骨破壞。皮膚表現(xiàn)通常發(fā)生于十幾歲，特征性表現(xiàn)為周期性、復(fù)發(fā)性、進(jìn)展性、潰瘍性皮損，下肢多見，與膿性壞疽不易鑒別。也可見注射部位無(wú)菌性膿腫。PAPA綜合征大多對(duì)口服激素有效。有個(gè)例報(bào)道應(yīng)用抗TNF和抗IL-1治療有效[24]。

Majeed綜合征

本病以慢性復(fù)發(fā)性多灶性骨髓炎(chronic recurrent multifocal osteomyelitis，CRMO)、先天性紅細(xì)胞生成性貧血和嗜中性粒細(xì)胞性皮膚病為特征，與位于染色體18p上的LPIN2基因突變相關(guān)[25]。與單純CRMO不同的是，Majeed綜合征患者骨骼表現(xiàn)發(fā)病早，發(fā)作頻率和復(fù)發(fā)率高，緩解率低。先天性紅細(xì)胞生成性貧血表現(xiàn)為外周血和骨髓小紅細(xì)胞，需要反復(fù)輸血。炎性皮病可表現(xiàn)為Sweet綜合征或慢性膿皰病。也可出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱和生長(zhǎng)遲緩。非甾類抗炎藥部分有效，短期口服激素能迅速控制癥狀，但可能激素依賴。秋水仙堿無(wú)效。脾切對(duì)糾正貧血可能有效。

IL-1受體拮抗劑缺乏癥

DIRA是最近被發(fā)現(xiàn)的一種常染色體隱性遺傳AUID。因IL1RN基因突變致IL-1受體拮抗劑缺乏、IL-1β活化釋放?；純撼錾蠹窗l(fā)病，主要表現(xiàn)為多灶性骨髓炎、骨膜炎和膿皰病。皮膚表現(xiàn)為小膿皰聚集或泛發(fā)型膿皰病。骨骼表現(xiàn)包括溶骨性病變伴硬化性邊緣、長(zhǎng)骨遠(yuǎn)端和近端多發(fā)骨骺氣球樣變，肋骨和鎖骨增寬、異位骨化或股骨干骺端近端骨膜隱形以及骨干骨膜抬高。急相反應(yīng)物持續(xù)升高。anakinra治療后病情戲劇性好轉(zhuǎn)[26]。

多因素自身免疫性疾病

多因素AUID臨床表現(xiàn)與遺傳性AUID相似，也被認(rèn)為主要與自身炎性反應(yīng)相關(guān)，其中部分疾病也對(duì)IL-1拮抗劑顯著有效。

1987年，Marshall等首次報(bào)道周期性發(fā)熱-阿弗它口炎-咽炎-淋巴結(jié)炎(periodic fever， aphthous stomatitis， pharyngitis and adenitis，PFAPA)，主要見于兒童，也可見于成人。盡管有家族性PFAPA報(bào)道[27]，但未能證實(shí)其基因突變。近期研究發(fā)現(xiàn)，PFAPA患者體內(nèi)存在異常T細(xì)胞調(diào)節(jié)的補(bǔ)體活化和IL-1產(chǎn)生[28]。PFAPA主要表現(xiàn)為規(guī)律性反復(fù)發(fā)熱(通常精確到小時(shí))，持續(xù)5 d左右，間隔平均4周。其中咽炎最常見，與發(fā)熱伴隨出現(xiàn)，呈紅斑或滲出性?？谘字饕憩F(xiàn)為發(fā)熱前的淺小潰瘍。發(fā)熱時(shí)可出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)腫大觸痛，急相反應(yīng)物升高。約60%患者可出現(xiàn)腹痛。發(fā)熱間期上述癥狀完全正常。診斷主要依賴于臨床。疾病呈現(xiàn)良性過(guò)程，可隨年齡增長(zhǎng)自發(fā)緩解。疾病發(fā)作早期給予單次劑量激素?？裳杆倬徑獍l(fā)熱，但是有報(bào)道認(rèn)為可能會(huì)縮短疾病發(fā)作間期。

痛風(fēng)是一種由于單尿酸鈉結(jié)晶沉積在關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)周圍軟組織造成疾病。有研究發(fā)現(xiàn)單尿酸鈉結(jié)晶可激活炎性體，因此有學(xué)者認(rèn)為痛風(fēng)也屬于一種多基因AUID。而事實(shí)證明IL-1阻滯劑可用于治療秋水仙堿無(wú)效的痛風(fēng)患者[29]。

全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(systemic onset juvenile idiopathic arthritis，SoJIA)與遺傳性AUID存在許多相同的臨床表現(xiàn)，如全身性炎性反應(yīng)、關(guān)節(jié)炎、皮疹、急相反應(yīng)物升高。有研究發(fā)現(xiàn)，SoJIA患者體內(nèi)存在普遍IL-1β信號(hào)，較多患者(40%至87%不等)對(duì)抗IL-1阻滯劑療效顯著[30]。

特發(fā)性復(fù)發(fā)性心包炎也在很多方面與AUID相似，anakinra療效顯著。

近來(lái)有證據(jù)表明，與AUID的固有免疫活化相同的發(fā)病機(jī)制在其他幾種常見多因素疾病中也發(fā)揮了重要作用，例如II型糖尿病[31]和動(dòng)脈粥樣硬化[32]。

擬診自身免疫性疾病的診斷評(píng)估

隨著對(duì)AUID發(fā)病機(jī)制的不斷深入了解，其診斷逐漸成為臨床醫(yī)師的巨大挑戰(zhàn)。詳實(shí)準(zhǔn)確的病史采集和查體仍然是診斷關(guān)鍵。與感染、腫瘤及其他風(fēng)濕免疫病的鑒別診斷亦很重要。監(jiān)測(cè)急相反應(yīng)物的變化有助于診斷。對(duì)于皮膚、骨骼、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟等特殊部位的針對(duì)性評(píng)估有助于AUID的分類診斷。對(duì)懷疑AUID的患者應(yīng)進(jìn)行基因分析，但需注意，約30%臨床表現(xiàn)為AUID的患者最終基因分析結(jié)果為陰性。此外，基因分析費(fèi)時(shí)費(fèi)錢，并且需要較高實(shí)驗(yàn)室技術(shù)，因此并不能作為AUID常規(guī)篩查和確診手段。短期給予秋水仙堿、激素或抗IL-1阻滯劑可作為診斷性治療方法[33](圖1)。

圖1　自身炎性疾病診斷流程Fig 1　Diagnostic algorithm of autoinflammatory diseases

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