普通變異型免疫缺陷病合并自身免疫性疾病臨床特征

羅小芳，李夢濤，鄭文潔，張　文，曾小峰，張奉春

(中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院風濕免疫科，北京 100730)

普通變異型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency，CVID)是一種以低免疫球蛋白、抗體產(chǎn)生缺陷、反復感染為特征的原發(fā)性免疫缺陷病，其發(fā)病率為1100 000～120 000。目前，CVID在國內(nèi)尚無統(tǒng)一命名，亦有譯做“常見變異型免疫缺陷病”或“普通變異型免疫球蛋白缺乏癥”。CVID易合并腫瘤和自身免疫性疾病(autoimmune disease，AID)[1]，然而，以“普通變異型免疫缺陷病”及“自身免疫性疾病”，或以“常見變異型免疫缺陷病”及“自身免疫性疾病”，或以“普通變異型免疫球蛋白缺乏癥”及“自身免疫性疾病”為關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫及萬方數(shù)據(jù)庫，國內(nèi)尚無CVID合并AID的報道。本文回顧性分析1999年4月至2012年10月北京協(xié)和醫(yī)院6例CVID合并AID患者的臨床特點、診斷依據(jù)和治療方案，旨在提高臨床醫(yī)務工作者對CVID合并AID的認識。

對象和方法

CVID診斷標準

目前國內(nèi)尚無統(tǒng)一標準，診斷按照1999年歐洲免疫缺陷病協(xié)會(European Society for Immunodeficiencies，ESID)全美免疫病缺陷病協(xié)作組(Pan-American Group for Immunodeficiency，PAGID)標準[2]。反復發(fā)生感染的患者，至少1種免疫球蛋白(主要包括IgG、IgM、IgA)水平低于正常值2個標準差(我國標準為血清免疫球蛋白總量低于3.0 gL，IgG低于2.5 gL)，并除外其他藥物及感染引起的低免疫球蛋白血癥、已定義的其他有遺傳背景或染色體異常的低免疫球蛋白性疾病(先天性無丙種球蛋白血癥、嬰兒暫時性低丙種球蛋白血癥、選擇性IgA缺乏癥等原發(fā)性免疫缺陷疾病)，即診斷為CVID。

方法

回顧性分析1999年4月至2012年10月北京協(xié)和醫(yī)院符合上述診斷標準的住院患者23例，記錄患者的臨床表現(xiàn)、相關(guān)輔助檢查、治療及轉(zhuǎn)歸等臨床資料。AID由?？漆t(yī)生根據(jù)診斷標準進行診斷。根據(jù)是否合并AID分為合并AID組及無合并AID組，對2組相關(guān)數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。

統(tǒng)計學處理

應用SPSS17.0進行統(tǒng)計學分析，計數(shù)資料應用中位數(shù)表示，采用Mann-Whitney U非參數(shù)檢驗進行分析。計量資料以發(fā)生率表示。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié)　　果

臨床特點

23例CVID患者中，6例合并有AID，約占26.1%。其中男4例，女2例，診斷CVID的中位年齡為26.5(14～32)歲，從出現(xiàn)癥狀到確診CVID的中位時間為13.5(1～27)年。無合并AID組17例患者，男9例，女8例，診斷CVID的中位年齡為24.0(12～50)歲，從出現(xiàn)癥狀到確診CVID的中位時間為19.0(6～45)年，診斷CVID的年齡及從出現(xiàn)癥狀到確診CVID的時間與合并AID組比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P=0.674，P=0.151)。

6例CVID合并AID者診斷AID的中位年齡為24.0(14～32)歲。其中，3例首發(fā)癥狀為呼吸道感染，2例首發(fā)癥狀為AID表現(xiàn)，1例首發(fā)癥狀為腹瀉。6例患者皆有1個或多個器官腫大患者，無1例患者檢查找到瘤細胞。2例患者存在家族相關(guān)性，例1患者母親存在慢性腹瀉；例3患者母親存在缺鐵性貧血及脾臟腫大，且其母和弟弟血清IgM下降，IgG為正常下限(表1)。

6例CVID合并AID患者中免疫性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)和自身免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolyticanemia，AHA)共3例，占13.0%(323)，其余3例AID分別為惡性貧血并萎縮性胃炎、白癜風及貝赫切特綜合征，分別占4.3%(123)。

表1　6例普通變異型免疫缺陷病合并自身免疫性疾病患者臨床資料Table 1　Clinical data of 6 patients with common variable immunodeficiency complicated with autoimmune disease

CVID：普通變異型免疫缺陷?。籄ID：自身免疫性疾?。籌VIG：靜脈應用人免疫球蛋白

表2　6例普通變異型免疫缺陷病合并自身免疫性疾病患者實驗室檢查特點Table 2　Laboratory examination of 6 patients with common variable immunodeficiency complicated with autoimmune disease

#IgA<0.25 gL時，按照IgA=0計算中位數(shù)；*IgM<0.18 gL時，按照IgM=0計算中位數(shù)；N：未檢測；CVID：普通變異型免疫缺陷??；AID：自身免疫性疾病

實驗室檢查

所有6例CVID合并AID者血清免疫球蛋白IgG、IgA及IgM均降低，IgG水平中位數(shù)為1.96(0.06～5.90) gL，IgA水平中位數(shù)為0(0～0.96) gL，IgM水平中位數(shù)為0.095(0～0.32) gL(表2)。

5例患者進行淋巴細胞亞群檢查。CD3+T淋巴細胞中位數(shù)為1550(371～3411)μl，CD4+T淋巴細胞中位數(shù)為304(92～506)μl，CD8+T淋巴細胞中位數(shù)為395(242～3057)μl，B淋巴細胞中位數(shù)為86(8-154)μl，CD4+TCD8+T淋巴細胞中位數(shù)為0.36(0.10～1.28)。所有5例患者B淋巴細胞均減少；4例患者存在CD4+T淋巴細胞比例下降和CD4+TCD8+T比例倒置，提示細胞免疫功能缺陷；3例患者的CD8+T細胞存在異常激活(表2)。

無合并AID組17例患者外周血免疫球蛋白IgG、IgA及IgM也均降低，與合并AID組比較無統(tǒng)計學差異，其中有15例接受了淋巴細胞亞群檢查，有13例患者的B淋巴細胞減少，有11例患者CD4+TCD8+T比例倒置，但與AID組比較無統(tǒng)計學差異(表2)。

治療及轉(zhuǎn)歸

4例患者接受了靜脈輸注免疫球蛋白治療，治療后臨床癥狀均明顯好轉(zhuǎn)(表1)。

討　　論

本組報道的23例CVID中，6例合并AID，其患病率為26.1%，與國外報道的22%～25.9%一致[3-4]。本研究報道的6例CVID合并AID中ITP和AHA共3例，占23例CVID的13.0%，與Wang和Cunningham-Rundles[5]報道的11%相近。其余3例AID分別為惡性貧血并萎縮性胃炎、白癜風、貝赫切特綜合征，與ESID的1項關(guān)于CVID的大型研究結(jié)果相似，結(jié)果顯示合并惡性貧血、萎縮性胃炎和白癜風分別占CVID的9%、6%及5%[1]。而貝赫切特綜合征目前國際上僅有2例報道[6]。其他CVID相關(guān)的AID相對少見，包括血管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關(guān)節(jié)炎、幼年類風濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、炎癥性腸病、原發(fā)性膽汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、銀屑病、毒性彌漫性甲狀腺腫及胰島素依賴性糖尿病等[1，7]。

CVID多為成年發(fā)病，臨床表現(xiàn)各異，常見臨床表現(xiàn)為呼吸道和消化道復發(fā)感染。呂瑋等[8]報道的12例CVID中有7例為呼吸道受累，5例為消化道受累，其中1例存在消化道和呼吸道同時受累。CVID合并AID時，患者可表現(xiàn)為AID相關(guān)癥狀及反復感染，也可僅有AID相關(guān)臨床表現(xiàn)。1項對224例CVID患者的長期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，2.3%的患者在診斷CVID時僅有AID的臨床表現(xiàn)[3]。Pavic等[9]報道的9例CVID合并AID患者中，有4例首發(fā)癥狀為AID相關(guān)臨床表現(xiàn)，如溶血性貧血或血小板減少等，另外5例患者首發(fā)癥狀為感染。因此，應注意監(jiān)測AID患者血清免疫球蛋白水平，尤其對于合并反復感染的患者，監(jiān)測血清免疫球蛋白水平有利于CVID的早期診斷；另外，對于已經(jīng)確診的CVID患者，應關(guān)注其AID相關(guān)癥狀，避免漏診AID。

CVID的發(fā)病機制尚不明確。由于CVID以低免疫球蛋白、抗體產(chǎn)生缺陷為主要特征，普遍認為其存在B細胞分化成熟為抗體分泌細胞缺陷，而外周血B細胞數(shù)目通常正常[7]，也可以減少或缺如。同時，T細胞缺陷及細胞因子異常亦有報道。本組5例接受外周血淋巴細胞亞群檢查的患者B淋巴細胞數(shù)目均減少，且有4例患者存在CD4+T淋巴細胞比例下降和CD4+TCD8+T比例倒置，提示細胞免疫功能缺陷。CVID合并AID的相關(guān)免疫學基礎已有了初步研究，歐洲1項多中心研究提示(IgD-IgM-CD27+)同型轉(zhuǎn)換記憶B細胞的缺失與AID的發(fā)生相關(guān)，其原因可能為對自身免疫克隆的清除無能[10]。有研究提示腫瘤壞死因子和MBL基因的多態(tài)性與CVID自身免疫現(xiàn)象相關(guān)[11]。另外，也有研究提示，(CD4+CD25+foxP3+)T調(diào)節(jié)細胞的減少與CVID合并AID相關(guān)[12]。ESID的研究顯示，不同國家和地區(qū)CVID合并AID的發(fā)病率不同，提示其與多基因及環(huán)境因素有關(guān)[1]。

CVID的主要治療方法為免疫球蛋白替代治療[13]，需根據(jù)患者臨床表現(xiàn)和反復感染情況調(diào)整免疫球蛋白的用法和用量，而不是血清免疫球蛋白水平。推薦用法用量為400～600 mgkg，每3～4周1次靜脈注射或每1～2周1次皮下注射。對于CVID合并AID的患者，應在治療CVID同時治療AID。目前，CVID合并ITP或AHA無標準化治療指南，合并輕型ITP或AHA無需治療，大劑量靜脈注射免疫球蛋白(1gkg)和(或)糖皮質(zhì)激素即有效；對于合并嚴重ITP或AHA的患者，研究表明應用利妥昔單抗有效且相對安全[7，14]。CVID合并風濕性疾病的治療原則與非免疫缺陷者相同，但長期應用免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素可降低血清免疫球蛋白水平[13]，為診斷造成一定的困難并可能增加感染風險[4]。

AID為CVID的預后不良因素，ESID研究結(jié)果提示AID與死亡率的相關(guān)性具有統(tǒng)計學意義(P=0.03，RR=2.5)[1]。同時有研究顯示，長期應用免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素可能增加感染風險，在使用的過程中應警惕感染發(fā)生[4]。CVID的其他預后不良因素包括惡性腫瘤、嚴重的支氣管擴張、淋巴細胞間質(zhì)性肺炎及其他淋巴增值性疾病等[1，3]。另外，Cunningham-Rundles和Bodian[4]提出，外周血B細胞減少為預后不良的獨立危險因素。本文患者中有4例接受了免疫球蛋白靜脈注射治療，好轉(zhuǎn)后出院，由于觀察療程較短，需增加觀察時間及病例數(shù)來評價療效及預后。

總之，CVID合并AID臨床并不少見，以合并ITP和AHA最為常見，關(guān)注感染及AID相關(guān)癥狀有助于早期明確診斷。AID為CVID預后不良因素，其治療仍以靜脈注射免疫球蛋白為主，同時應警惕長期應用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑加重感染的風險。

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