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    原發(fā)性干燥綜合征外周血單個(gè)核細(xì)胞P2X7受體表達(dá)及其與焦慮、抑郁的相關(guān)性

    2013-04-09 03:22:10謝斌華鄔秀娣黃嫻倩季蘊(yùn)辛禹海航
    關(guān)鍵詞:均數(shù)心理障礙外周血

    謝斌華,彭 勇,陳 勇,張 順,鄔秀娣,張 振,黃嫻倩,季蘊(yùn)辛,禹海航

    (寧波市第二醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,寧波 315010)

    原發(fā)性干燥綜合征(primary Sj?gren’s syndrome,pSS)是一種慢性、系統(tǒng)性自身免疫性疾病,其發(fā)病率為0.5%~5%,男女比例約為1∶9,發(fā)病機(jī)制不明。國(guó)內(nèi)外研究均提示,少數(shù)pSS患者合并焦慮、抑郁等心理障礙[1-4],且顯著高于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)患者及全部人群[2]。pSS和焦慮、抑郁等心理障礙之間是否存在聯(lián)系值得引起臨床關(guān)注。

    嘌呤受體分為配體為腺苷酸的P1受體和配體主要為三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)的P2受體。P2受體又分為P2X受體和P2Y受體,其中P2X受體是一類配體門控非選擇性陽(yáng)離子通道嘌呤受體,目前已有7型P2X(P2X1-7)受體被克隆。相關(guān)研究證實(shí),P2X7受體(purinergic P2X7receptor,P2X7R)可能通過(guò)ATP誘導(dǎo)促炎性細(xì)胞因子合成、凋亡、基因多態(tài)性等多重機(jī)制與自身免疫性疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡及RA等)[5-6]及焦慮、抑郁等心理障礙[7]的發(fā)病過(guò)程或病理生理相關(guān)。大量研究提示,P2X7R下游信號(hào)傳導(dǎo)與促炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)耦聯(lián),P2X7R主要表達(dá)于單核巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞,并與其釋放成熟的促炎性細(xì)胞因子,如白介素(interleukin,IL)-1β及IL-6等有關(guān)[8-9]。

    本研究針對(duì)pSS患者外周血單個(gè)核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cell,PBMC)上P2X7R的表達(dá)情況及其相關(guān)促炎性細(xì)胞因子(IL-1β、IL-6)水平進(jìn)行研究,并量化評(píng)估上述指標(biāo)與pSS患者合并焦慮、抑郁等心理障礙的相關(guān)性,從而探討pSS患者PBMC上P2X7受體的表達(dá)情況及其與焦慮、抑郁的相關(guān)性。

    對(duì)象和方法

    研究對(duì)象

    pSS組:選擇2012年1月至9月在寧波市第二醫(yī)院確診的pSS患者,診斷符合2002年修訂的干燥綜合征國(guó)際分類標(biāo)準(zhǔn),且排除其他潛在的自身免疫疾病、感染、惡性腫瘤等疾病。

    陽(yáng)性對(duì)照:選取同時(shí)期同醫(yī)院確診的未合并干燥綜合征的RA患者作為RA組,以及同時(shí)期寧波市康寧醫(yī)院神經(jīng)癥科確診的、排除自身免疫性疾病的、焦慮和(或)抑郁患者作為焦慮抑郁組。

    陰性對(duì)照:選取寧波市第二醫(yī)院健康職工(包括退休職工)20名為健康組。

    所有化驗(yàn)樣本的取得都事先取得了受試者的同意。

    心理評(píng)估量表

    漢密爾頓抑郁量表和焦慮量表用于評(píng)估受試對(duì)象是否存在焦慮和(或)抑郁及其程度。評(píng)定時(shí)間范圍設(shè)為過(guò)去1周內(nèi)。由2名經(jīng)培訓(xùn)的醫(yī)師采用交談與觀察的方式進(jìn)行檢查,結(jié)束后2名評(píng)定者分別獨(dú)立評(píng)分后取均值。漢密爾頓抑郁量表超過(guò)17分評(píng)定為抑郁,小于7分為無(wú)抑郁癥狀;焦慮量表總分超過(guò)14分評(píng)定為焦慮,小于6分為無(wú)焦慮癥狀。

    PBMC分離

    抽取受試者空腹靜脈血(約3ml)于肝素抗凝的真空采血管中,用Ficoll-hypague(GE,USA)密度梯度離心法分離收集PBMC,并在Hanks平衡鹽液(Hyclone,USA)中洗滌2次。用含有10%熱滅活的胎牛血清(Hyclone,USA)、2mM L-谷氨酰胺及100 Uml青霉素和100 μgml鏈霉素的RPMI-1640液(Hyclone,USA)作為完全培養(yǎng)基重懸細(xì)胞。收集得到的PBMC用于P2X7受體表達(dá)流式細(xì)胞分析。

    P2X7受體表達(dá)流式細(xì)胞分析

    將上述完全培養(yǎng)基重懸的PBMC(1×106ml)分成2份,在其中1份中加入3 mM ATP,均在37℃5% CO2培養(yǎng)箱中孵育過(guò)夜,用Hanks平衡鹽液洗滌1次。用PE-耦聯(lián)的抗CD14(BD Bioscience,USA)及FITC-耦聯(lián)的抗P2X7(Sigma,USA)標(biāo)記,用PE耦聯(lián)的IgG1(BD Bioscience)及全I(xiàn)gG抗體(Sigma,USA)作為同型對(duì)照。細(xì)胞懸液與抗體充分混勻,4℃避光靜置30 min。Hanks平衡鹽液洗滌2次后重懸細(xì)胞。用流式細(xì)胞儀(Beckman Coulter Epics XL,USA)對(duì)上述細(xì)胞進(jìn)行上樣分析。流式細(xì)胞上樣分析方案見圖1。

    酶聯(lián)免疫吸附檢測(cè)技術(shù)測(cè)定IL-1β、IL-6

    抽取受試者空腹靜脈血于肝素抗凝的真空采血管中,留取1 ml離心1 000g×5 min,取血漿在-20℃凍存,備測(cè)。在1.5 ml EP管中加入200 μl上述抗凝新鮮全血,加入200 μl上述RPMI-1640培養(yǎng)基,并加入100 ngml脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)(Sigma,USA)和3 mM ATP(Sigma,USA),并在37℃5% CO2培養(yǎng)箱中孵育2 h。離心1 000 g×5 min,取上清液在-20℃凍存,備測(cè)。用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附檢測(cè)技術(shù)檢測(cè)上述細(xì)胞培養(yǎng)上清液中的IL-1β和IL-6。采用杭州聯(lián)科生物人IL-1β和IL-6酶聯(lián)免疫吸附檢測(cè)技術(shù)試劑盒,嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書操作。

    統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

    采用SPSS17.0軟件,連續(xù)數(shù)據(jù)根據(jù)各測(cè)量結(jié)果的離散程度決定由四分位數(shù)范圍或(均值±標(biāo)準(zhǔn)差)表示。連續(xù)數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布則進(jìn)行均數(shù)比較,否則采用非參數(shù)統(tǒng)計(jì)。均數(shù)比較兩個(gè)獨(dú)立樣本采用t檢驗(yàn),兩個(gè)以上獨(dú)立樣本采用單因素方差分析,兩兩比較用LSD檢驗(yàn);非參數(shù)統(tǒng)計(jì)兩兩比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn),兩個(gè)以上樣本采用Kruskal-Walli檢驗(yàn)。雙變量服從正態(tài)分布則采用Pearson相關(guān)分析,否則采用Spearman秩相關(guān)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    結(jié)  果

    一般情況

    pSS組共納入31例患者,其中男2例,女29例,年齡為23~81歲,平均年齡為(52.79±13.88)歲。陽(yáng)性對(duì)照組中,RA組19例,其中男3例,女16例,年齡為43~78歲,平均年齡為(61.33±10.19)歲;焦慮和或抑郁組18例,其中男2例,女16例,年齡為33~66歲,平均年齡為(51.38±8.74)歲。健康組20名,男2例,女18例,年齡為34~71歲,平均年齡為(51.36±10.63)歲。各組年齡和性別構(gòu)成差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    P2X7受體表達(dá)

    pSS組、RA組、焦慮抑郁組、健康組的PBMC表面均有P2X7受體表達(dá)。ATP刺激較未刺激,僅pSS組CD14+PBMC(主要為單核細(xì)胞)表面P2X7受體表達(dá)顯著增高(t=3.647,P=0.001);在CD14-PBMC(主要為淋巴細(xì)胞)表面,P2X7受體表達(dá)在pSS組(t=4.908,P<0.001)及焦慮抑郁組(t=3.412,P=0.003)均顯著增高(表1)。

    ATP刺激后,pSS組CD14+PBMC表面P2X7受體表達(dá)顯著高于RA組(P=0.044)、焦慮抑郁組(P=0.004)及健康組(P=0.002);在CD14-PBMC表面,pSS組P2X7受體表達(dá)較RA組(P=0.039)及陰性對(duì)照組(P<0.001)顯著增高,而與焦慮抑郁組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.126);其余各組兩兩比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)(表1)。

    無(wú)論ATP是否刺激,同時(shí)存在焦慮和抑郁的pSS患者CD14-PBMC表面P2X7受體表達(dá)顯著高于無(wú)焦慮和抑郁的pSS患者(ATP刺激時(shí)P=0.003,無(wú)刺激時(shí)P=0.009)(表2)。

    IL-1β及IL-6測(cè)定

    PBMC培養(yǎng)上清液在無(wú)LPS及ATP刺激時(shí),各組幾乎均未檢測(cè)出IL-1β。刺激后各組均檢測(cè)出IL-1β,在LPS和ATP刺激2 h后,pSS組IL-1β水平顯著高于RA組(Z=-2.560,P=0.010)、焦慮抑郁組(Z=-2.109,P=0.035)及陰性對(duì)照組(Z=-2.244,P=0.025),其余各組兩兩比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)(表2)。

    無(wú)LPS及ATP刺激時(shí),陰性對(duì)照組IL-6水平顯著低于pSS組(Z=-2.521,P=0.012)、RA組(Z=-3.724,P<0.001)及焦慮抑郁組(Z=-2.406,P=0.016);RA組IL-6水平較pSS組(Z=-2.647,P=0.008)及焦慮抑郁組(Z=-2.347,P=0.019)均顯著增高;pSS組與焦慮抑郁組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-0.074,P=0.941)。LPS及ATP刺激2 h后,各組IL-6水平顯著高于未刺激前水平(Z=-6.793,P<0.001),但刺激后各組IL-6水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.778,P=0.855)(表3)。

    表1 流式細(xì)胞儀檢測(cè)外周血單個(gè)核細(xì)胞表面P2X7受體表達(dá)Table 1 Expression of P2X7 receptor on peripheral blood mononuclear cells by flow cytometry [%,(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)]

    ATP:三磷酸腺苷;pSS:原發(fā)性干燥綜合征;RA:類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;a顯著高于RA組(P=0.044)、焦慮抑郁組(P=0.004)、健康組(P=0.002);b顯著高于RA組(P=0.039)及健康組(P<0.001),但與焦慮抑郁組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.126);cATP刺激與無(wú)刺激CD14+P2X7表達(dá)之差;dATP刺激與無(wú)刺激CD14-P2X7表達(dá)之差;e單因素方差分析

    表2 原發(fā)性干燥綜合征患者外周血單個(gè)核細(xì)胞表面P2X7受體表達(dá)Table 2 Expression of P2X7 receptor on peripheral blood mononuclear cells in patients with primary Sjogren’s syndrome (均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)

    ATP:三磷酸腺苷;*單因素方差分析;NA:未測(cè)出

    相關(guān)性分析

    ATP刺激后,pSS組、焦慮抑郁組外周血CD14-PBMC表面P2X7受體表達(dá)與焦慮評(píng)分(r=0.344,P=0.030)及抑郁評(píng)分(r=0.319,P=0.045)呈顯著正相關(guān);無(wú)ATP刺激,其表達(dá)僅與焦慮評(píng)分(r=0.442,P=0.045)呈顯著正相關(guān)。LPS及ATP刺激2 h后,pSS患者IL-1β水平與其在ATP刺激后外周血CD14+PBMC表面P2X7受體表達(dá)呈顯著正相關(guān)(r=0.447,P=0.025);pSS組PBMC表面P2X7受體表達(dá)與 IL-6、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白及免疫球蛋白等疾病活動(dòng)性指標(biāo)未見顯著相關(guān)性(表4)。

    表3 外周血單個(gè)核細(xì)胞培養(yǎng)上清液IL-1β及IL-6水平Table 3 Peripheral blood mononuclear cells culture supernatant levels of IL-1β and IL-6 [pgml,(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差;四分位數(shù)區(qū)間)]

    表3 外周血單個(gè)核細(xì)胞培養(yǎng)上清液IL-1β及IL-6水平Table 3 Peripheral blood mononuclear cells culture supernatant levels of IL-1β and IL-6 [pgml,(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差;四分位數(shù)區(qū)間)]

    分組無(wú)LPS∕ATP刺激LPS∕ATP刺激2hIL?1βIL?6IL?1βIL?6pSS組NA2 12~9 5418 39±13 99a16 65~250 23RA組NA5 24~63 929 23±6 2563 40~183 11焦慮抑郁組NA2 39~9 339 44±5 5659 32~131 39健康組NA0 90~3 169 93±6 7712 55~329 79χ2—18 4029 7160 778Pb—<0 0010 0210 855

    IL:白介素;LPS:脂多糖;ATP:三磷酸腺苷;pSS:原發(fā)性干燥綜合征;RA:類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;NA:未測(cè)出;a顯著高于RA組(P=0.010)、焦慮抑郁組(P=0.035)及健康組(P=0.025);bKruskal-Wallis檢驗(yàn)

    討  論

    早在1988年,國(guó)外學(xué)者的研究就表明pSS患者有明顯焦慮、抑郁等嚴(yán)重的精神癥狀[1]。隨后歐美等國(guó)的小規(guī)模研究均提示,pSS患者合并焦慮、抑郁等心理障礙的發(fā)生率明顯增高[2]。我國(guó)也有研究提示,49%的pSS患者存在焦慮,30%的pSS患者合并抑郁[3]。2009年美國(guó)Barbara等[4]的大規(guī)模研究也證實(shí)了上述研究結(jié)果。本研究采用了漢密爾頓焦慮、抑郁量表進(jìn)行評(píng)價(jià),也得到了相似結(jié)果。

    本研究顯示,ATP刺激較未刺激,pSS患者外周血CD14+PBMC(單核細(xì)胞)表面P2X7受體表達(dá)顯著增高,而對(duì)于健康組,其表達(dá)的差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;ATP刺激后,pSS患者外周血CD14+PBMC(單核細(xì)胞)表面P2X7受體表達(dá)較健康組顯著增高;進(jìn)而提示,與RA患者、焦慮抑郁患者及健康人相比,pSS患者單核細(xì)胞對(duì)ATP的刺激更為敏感。在LPS存在的條件下,ATP刺激外周血后上清中IL-1β、IL-6顯著增高,提示嘌呤受體(特別是P2)可能與外周血細(xì)胞釋放成熟的促炎性細(xì)胞因子IL-1β、IL-6有關(guān)。而ATP刺激pSS患者外周血后,其上清中IL-1β水平與CD14+PBMC表面P2X7受體表達(dá)呈顯著正相關(guān),進(jìn)而提示單核細(xì)胞表面的P2X7受體可能參與了IL-1β的釋放。也就是說(shuō),ATP刺激后pSS患者除了單核細(xì)胞P2X7受體表達(dá)量增高外,其功能也增強(qiáng)。

    表4 ATP刺激后CD14+外周血單個(gè)核細(xì)胞表面P2X7受體表達(dá)與pSS臨床參數(shù)的相關(guān)性Table 4 Correlation between the expression of P2X7 receptor on ATP stimulation CD14+ peripheral blood mononuclear cells and clinical parameters in pSS

    IL:白介素;ATP:三磷酸腺苷;pSS:原發(fā)性干燥綜合征;a脂多糖及ATP刺激2 h

    P2X7受體除了與免疫紊亂相關(guān)外,還與心理障礙有關(guān)。其被認(rèn)為是神經(jīng)精神和免疫系統(tǒng)聯(lián)系的一個(gè)關(guān)鍵因子[7],焦慮、抑郁等心理障礙的發(fā)病機(jī)制可能涉及P2X7受體。Basso等[11]研究提示,P2X7受體敲除的小鼠在懸尾實(shí)驗(yàn)和強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)顯示出抗抑郁樣行為。Boucher等[12]研究表明也證實(shí)這一關(guān)點(diǎn)。編碼P2X7受體的P2X7基因位于染色體12q24.31,該區(qū)域是抑郁和焦慮障礙的重要遺傳區(qū)域,提示其可能與情感障礙有關(guān)[13]?;驁D譜和連鎖不平衡分析顯示,P2X7基因中Gln460Arg單核苷酸多態(tài)性有抑郁和雙相情感障礙的易感性,量化的病例對(duì)照研究也提示其與抑郁障礙相關(guān)[14]。

    激活的P2X7受體所致細(xì)胞因子釋放可能參與了焦慮、抑郁等心理障礙的發(fā)生發(fā)展。一方面,一些針對(duì)細(xì)胞因子的研究提示,焦慮、抑郁等心理障礙普遍存在細(xì)胞因子紊亂。Song等[15]發(fā)現(xiàn),抑郁癥患者血清IL-1β水平顯著增高,抗抑郁治療后其水平減低。Boufidou等[16]研究提示,婦女腦脊液IL-6水平與產(chǎn)后抑郁有關(guān)。大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也提示這一關(guān)點(diǎn)。促炎性細(xì)胞因子IL-1β及IL-6能夠?qū)е聞?dòng)物出現(xiàn)明顯的抑郁樣行為,而IL-1受體敲除的小鼠未誘導(dǎo)出焦慮樣行為[17],IL-6敲除的小鼠亦未因應(yīng)激而導(dǎo)致抑郁樣行為[18]。另一方面,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí),在LPS刺激下P2X7受體敲除的小鼠腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞分泌IL-1β明顯減少[19]。

    本研究結(jié)果提示,與健康組相比,無(wú)論是pSS患者還是焦慮抑郁患者血漿中IL-6水平均顯著增高。在LPS存在的條件下,ATP刺激后外周血中IL-1β、IL-6顯著增高。ATP刺激較未刺激,pSS患者及焦慮抑郁患者外周血CD14-PBMC(主要為淋巴細(xì)胞)表面P2X7受體表達(dá)顯著增高。ATP刺激后,pSS患者外周血CD14-PBMC表面P2X7受體表達(dá)較RA患者及健康人顯著增高,而與焦慮抑郁患者相比其表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。無(wú)論ATP是否刺激,同時(shí)存在焦慮和抑郁的pSS患者CD14-PBMC表面P2X7受體表達(dá)顯著高于無(wú)焦慮和抑郁的pSS患者。ATP刺激后,外周血CD14-PBMC表面P2X7受體表達(dá)與焦慮、抑郁評(píng)分呈顯著正相關(guān)。無(wú)ATP刺激,其表達(dá)與焦慮評(píng)分呈顯著正相關(guān)。進(jìn)而提示pSS患者及焦慮抑郁患者外周血CD14-PBMC(主要為淋巴細(xì)胞)對(duì)ATP刺激更為敏感。

    P2X7受體可能通過(guò)活化后調(diào)節(jié)促炎性細(xì)胞因子、基因多態(tài)性等參與pSS患者及其合并焦慮抑郁狀態(tài)的發(fā)病機(jī)制及病理生理。這一結(jié)論提示,一方面或可通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等檢測(cè)ATP刺激前后腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞上P2X7受體表達(dá)情況,進(jìn)而研究其與焦慮、抑郁等心理障礙的相關(guān)性;另一方面或可將P2X7基因作為研究位點(diǎn),分析pSS患者的基因多態(tài)性,進(jìn)而研究其與合并焦慮、抑郁等心理障礙的相關(guān)性。

    綜上所述,pSS和焦慮、抑郁等心理障礙存在著明顯的共病傾向。無(wú)論是pSS患者還是焦慮、抑郁等心理障礙的患者都存在免疫紊亂,而P2X7受體則被認(rèn)為是神經(jīng)精神和免疫系統(tǒng)聯(lián)系的關(guān)鍵因子。P2X7受體可能涉及pSS混著及其合并焦慮、抑郁等心理障礙的發(fā)病機(jī)制或病理生理,而其中促炎性細(xì)胞因子IL-1β等可能發(fā)揮著重要作用。進(jìn)一步研究其機(jī)制對(duì)于揭示pSS及其合并心理障礙的發(fā)病機(jī)制、尋找新的治療靶點(diǎn)都具有積極意義。

    (本文圖1見封3)

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