細(xì)胞周期調(diào)節(jié)與支氣管哮喘的氣道重塑

楊 衛(wèi)（綜述），楊紅申（審校）

（1.河北大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，河北保定071000，2.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科，河北石家莊050000）

·綜 述·

細(xì)胞周期調(diào)節(jié)與支氣管哮喘的氣道重塑

楊 衛(wèi)（1綜述），楊紅申2*（審校）

（1.河北大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，河北保定071000，2.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科，河北石家莊050000）

哮喘；細(xì)胞周期；綜述文獻(xiàn)

支氣管哮喘是由多種炎性細(xì)胞參與的慢性非特異性炎癥，氣道重塑作為哮喘發(fā)病機(jī)制中的一個重要環(huán)節(jié)，越來越受到人們的重視［1］，目前已經(jīng)成為支氣管哮喘研究的熱點和重點之一。氣道重塑是指由于炎癥對氣道的持續(xù)性損傷、機(jī)體對損傷的修復(fù)性反應(yīng)而形成的新結(jié)構(gòu)，主要病理學(xué)改變包括氣道上皮破壞、杯狀細(xì)胞增生、黏液腺分泌增多、氣道平滑肌增殖、基底膜增厚、膠原沉積等［2］。它已經(jīng)成為哮喘肺功能進(jìn)行性下降和激素治療不敏感的病理學(xué)基礎(chǔ)之一［3］。氣道重塑的機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為可能與氣道慢性炎癥的反復(fù)刺激，一些細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)通路異常［4-5］，蛋白激酶異常調(diào)節(jié)［6］、細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)異常等因素有關(guān)。本文就細(xì)胞周期調(diào)節(jié)與支氣管哮喘的氣道重塑關(guān)系進(jìn)行分析并綜述如下。

1 細(xì)胞周期調(diào)節(jié)

細(xì)胞周期是指連續(xù)分裂的細(xì)胞從一次有絲分裂結(jié)束到下一次有絲分裂完成所經(jīng)歷的整個過程?？梢苑譃镾期（DNA合成期）、M期（有絲分裂期）、G1（DNA合成前期）、G2（有絲分裂前期）4個時期。正常情況下細(xì)胞沿著G1、S、G2、M的方向完成細(xì)胞增殖。目前認(rèn)為，細(xì)胞周期之所以能夠嚴(yán)格按照G1、S、G2、M的順序循環(huán)進(jìn)行，有賴于細(xì)胞內(nèi)部以周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent protein kinase，CDK）和周期蛋白為中心的引擎分子周期變化誘發(fā)的一系列事件的有序發(fā)生，其中周期蛋白在該演化過程中起著不可低估的作用；同時有賴于細(xì)胞周期中檢查點的反饋調(diào)控機(jī)制，監(jiān)視和調(diào)控細(xì)胞周期時相的正常運行。其中有幾個調(diào)控點，是對細(xì)胞增殖進(jìn)行調(diào)控的關(guān)鍵。

2 細(xì)胞周期檢查點

檢查點調(diào)控機(jī)制由監(jiān)視上游事件的傳感器、傳感器信號傳導(dǎo)、細(xì)胞周期啟動元件構(gòu)成，分為4種檢查點。

2.1 限制點或R點：哺乳動物在G1期中有一個很重要的檢查點，它可以決定細(xì)胞繼續(xù)增殖進(jìn)入G1期或離開細(xì)胞周期進(jìn)入死亡。細(xì)胞在分裂前必須長到合適的尺寸，在未達(dá)到指標(biāo)前，細(xì)胞周期進(jìn)程會暫時停滯該期。這個點決定細(xì)胞是否要進(jìn)行DNA復(fù)制，并完成一個細(xì)胞循環(huán)。

2.2 DNA損傷檢查點：位于G1/S交界處，當(dāng)檢測到DNA損傷時可使細(xì)胞阻滯在G1期，待DNA修復(fù)后才能復(fù)制，從而避免突變或惡變的產(chǎn)生。

2.3 DNA復(fù)制檢查點：位于S/G2交界處，負(fù)責(zé)檢查DNA復(fù)制進(jìn)度。

2.4 紡錘體復(fù)制檢查點：通過檢查有功能的紡錘體形成，管理染色體的正確分配。

3 周期蛋白系統(tǒng)

由Cyclin、CDK、周期蛋白依賴性激酶抑制因子（cyclin-dependent kinase inhibitor，CDI）構(gòu)成。Cyclin必須與相應(yīng)的CDK結(jié)合，通過對各種底物的磷酸化，才能夠推動細(xì)胞周期不同時相向前運轉(zhuǎn)［7］。而CDI與CDK，或與Cyclin-CDK復(fù)合物結(jié)合，可抑制CDK的活性，阻礙細(xì)胞周期的運行。在Cyclin、CDK、CDI三者為核心的控制網(wǎng)絡(luò)，CDK處于調(diào)控中心地位，Cyclin起正調(diào)節(jié)作用，CDI發(fā)揮負(fù)調(diào)節(jié)作用。三者的相對含量決定了細(xì)胞周期是進(jìn)展還是阻滯，保證了細(xì)胞周期內(nèi)各事件協(xié)調(diào)有序進(jìn)行。

3.1 周期蛋白：Cyclin又稱周期素，是一類細(xì)胞周期調(diào)控中的重要因子，目前在哺乳動物細(xì)胞中分離出A、B、C、D、E、F、G、H、T等9類周期蛋白，連同亞類共16種，各個周期蛋白亦有被稱為蛋白周期框的氨基酸序列。Cyclin通過蛋白周期框的介導(dǎo)與CDK相結(jié)合，并激活CDK，推動細(xì)胞增殖。Cyclin含量隨細(xì)胞周期進(jìn)行變化，不同Cyclin在其相應(yīng)周期時相達(dá)到含量和活性的高峰，激活相應(yīng)的CDK，隨后迅速降解失活，而且不同的周期蛋白通過不同的方式發(fā)揮作用。

Cyclin A能結(jié)合并激活CDK2，而CDK2蛋白的含量及活化程度在細(xì)胞增殖周期的卡點G1/S和G2/M轉(zhuǎn)換過程中起限速作用，尤其與S期進(jìn)程密切相關(guān)。CDK2的活性依賴于Cyclin A與其形成復(fù)合物，Cyclin A的水平影響CDK2的活性。CDK2被激活后可啟動S期及M期相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，促使細(xì)胞由G1期進(jìn)入S期，同時促使細(xì)胞由G2期進(jìn)入M期，推動細(xì)胞增殖。

Cyclin E可促進(jìn)細(xì)胞由G1期進(jìn)入S期，促進(jìn)DNA復(fù)制的開始。若Cyclin E蛋白失去周期性表達(dá)，在整個細(xì)胞周期中表達(dá)水平高，則可持續(xù)地在整個細(xì)胞周期中激活CDK2，促使G1/S期轉(zhuǎn)換，使細(xì)胞發(fā)生異常增殖。

Cyclin D能與CDK2、CDK4、CDK5、CDK6結(jié)合，所形成的活性復(fù)合物是G0/G1期轉(zhuǎn)換與G1早期所需。Cyclin D1是哮喘氣道平滑肌增殖的重要調(diào)節(jié)因素［8-9］。Cyclin D1可與CDK4特異性結(jié)合，使CDK4活化和Rb蛋白磷酸化，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子E2F解離而活化，促進(jìn)DNA合成，細(xì)胞由G0期進(jìn)入G1期及S期，促進(jìn)細(xì)胞增殖。

3.2 CDK：CDK是細(xì)胞核內(nèi)一系列依賴于周期蛋白的蛋白激酶，均屬于絲氨酸和蘇氨酸激酶，在哺乳動物中至少含有9種CDK，即CDK1～CDK9。CDK含有1個由300個氨基酸組成的核，其中40％以上的結(jié)構(gòu)域被稱為PSTAIRE區(qū)，該序列能與周期蛋白框特異性結(jié)合，形成異源二聚體。其中Cyclin為調(diào)節(jié)亞基，CDK為催化亞基。不同的Cyclin-CDK復(fù)合物可通過CDK活性，促進(jìn)不同底物磷酸化而實現(xiàn)其對細(xì)胞周期不同時相的轉(zhuǎn)化。其有序的激活和失活，調(diào)控細(xì)胞周期有序進(jìn)行，它們在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用。

CDK1、2主要作用在S期及G2期向M期轉(zhuǎn)換過程中；CDK4、6主要在G1期與Cyclin D相結(jié)合發(fā)揮作用，促使細(xì)胞向S期轉(zhuǎn)換；CDK4能有效作用于pRb，使其磷酸化狀態(tài)發(fā)生改變，調(diào)節(jié)其與轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞周期。氣道平滑肌的cyclin E和CDK2形成的復(fù)合體能夠促進(jìn)G1/S期轉(zhuǎn)換，并上調(diào)pRb的表達(dá)，后者減少轉(zhuǎn)錄因子E2F，從而影響細(xì)胞周期進(jìn)程。

3.3 CDI：CDI為低分子量蛋白質(zhì)，目前共有7種，由不同結(jié)構(gòu)基因所表達(dá)，根據(jù)結(jié)構(gòu)功能差異分為兩類，一類為雙重特異家族，包括p21、p27、p57；另一類叫錨蛋白家族，包括p15、p16、p18、p19。CDI可與CDK或Cyclin-CDK復(fù)合物相結(jié)合，抑制CDK活性，并延緩或終止細(xì)胞周期進(jìn)行。

p27蛋白是在研究細(xì)胞間接觸抑制和轉(zhuǎn)化生長因子β誘導(dǎo)細(xì)胞生長的G1期阻滯時發(fā)現(xiàn)的一個熱穩(wěn)定蛋白［10］，由198個氨基酸組成。p27蛋白N端具有2個Ser磷酸化位點，是結(jié)合并抑制Cyclin-CDK復(fù)合物的必需結(jié)構(gòu)。p27作為細(xì)胞周期的負(fù)調(diào)控因子，通過2個途徑抑制細(xì)胞周期進(jìn)程，抑制CDK激活和抑制激活后的Cyclin-CDK復(fù)合物活性。p27對G1期Cyclin-CDK抑制作用最為重要，它能顯著抑制cyclin E-CDK2和cyclin E-CDK4復(fù)合物的活性，使細(xì)胞周期停滯于G1期而不能實現(xiàn)G1期和S期的轉(zhuǎn)換，因此它是G1期的限速因子［11］。p21是一種含495個氨基酸的核蛋白，對G1期細(xì)胞周期蛋白具有抑制作用，抑制細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞分裂周期，表現(xiàn)為一種負(fù)調(diào)節(jié)作用。Zhou等［12］認(rèn)為哮喘患者中出現(xiàn)氣道平滑肌增殖的同時p21較正常人表達(dá)異常增高。說明CDI在氣道炎癥反應(yīng)和氣道重塑中起著復(fù)雜的調(diào)節(jié)作用。

p16基因位于人類染色體9 p21，全長8.5kb，有2個內(nèi)含子和3個外顯子組成，其編碼的蛋白蛋白可與Cyclin D1競爭與CDK4結(jié)合，特異性地抑制CDK4的活性，并抑制細(xì)胞由G1期進(jìn)入S期，負(fù)性調(diào)節(jié)細(xì)胞生長。當(dāng)p16基因缺失或異常而不能正常表達(dá)時，Cyclin D1與CDK4優(yōu)勢結(jié)合，細(xì)胞生長失去控制，甚至細(xì)胞表型產(chǎn)生變化。

4 細(xì)胞周期調(diào)節(jié)與支氣管哮喘的氣道重塑

4.1 細(xì)胞周期調(diào)節(jié)與氣道平滑肌增殖：哮喘患者氣道多有不同程度的氣道重塑，其中氣道平滑肌的增厚是氣道重塑的重要特征之一。氣道平滑肌的增厚是以細(xì)胞增生為主，與正常氣道相比哮喘患者氣道平滑肌數(shù)量增加了2～3倍。氣道平滑肌增生性改變是由于成纖維細(xì)胞、外膜細(xì)胞及肌成纖維細(xì)胞的分化和逆分化的結(jié)果。不僅氣道平滑肌總體數(shù)量增加，平滑肌的表型也發(fā)生變化（正常情況下可分為分泌型和收縮型），收縮型平滑肌比重增加。研究表明在哮喘大鼠模型中肺組織平滑肌肌動蛋白的比例表達(dá)明顯增高［13］。

周期蛋白調(diào)節(jié)系統(tǒng)在氣道平滑肌增殖中起著重要作用，細(xì)胞周期蛋白可促進(jìn)平滑肌增殖、分裂［14］。研究［12］表明哮喘患者肺泡灌洗液和氣道平滑肌中細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶和Cyclin D1的表達(dá)明顯高于正常對照者。哮喘動物模型中細(xì)胞周期蛋白的表達(dá)明顯的高于正常［15］。同時體外試驗研究［15］表明，環(huán)磷腺苷誘發(fā)氣道平滑肌細(xì)胞增殖，Cyclin D1的表達(dá)增高，并且應(yīng)用細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶抑制劑能夠抑制Cyclin D1的表達(dá)。研究［16］認(rèn)為哮喘小鼠模型中氣道平滑肌增厚且與Cyclin D1的表達(dá)一致，說明了周期蛋白在哮喘氣道平滑肌增殖中起著重要作用。至于周期蛋白表達(dá)增加的原因，目前認(rèn)為與細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶、絲裂素活化蛋白激酶信號通路和p13有關(guān)，但確切機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。王立等［17］認(rèn)為，哮喘大鼠模型中氣道平滑肌增厚，p21表達(dá)增高。通過使用氟伐他汀能夠通過抑制甲羥戊酸代謝途徑，使p21的正常結(jié)構(gòu)異常，影響功能活性（但不能特異阻斷p21的表達(dá)），并減輕氣道平滑肌增殖，抑制氣道重塑［18］。

4.2 細(xì)胞周期調(diào)節(jié)與氣道上皮細(xì)胞：氣道慢性炎癥不僅可直接造成哮喘患者氣道上皮的炎癥損傷，一些上皮毒性物質(zhì)（如嗜酸性粒細(xì)胞釋放堿基蛋白）也可以造成上皮細(xì)胞的間接損傷。體外試驗表明，損傷后的上皮細(xì)胞可產(chǎn)生纖維連接蛋白和轉(zhuǎn)化生長因子β，其中纖維連接蛋白可使上皮細(xì)胞趨化，成纖維細(xì)胞聚集到組織損傷部位和產(chǎn)生膠原導(dǎo)致纖維化，而轉(zhuǎn)化生長因子β可刺激多種細(xì)胞產(chǎn)生纖維連接蛋白。上皮細(xì)胞產(chǎn)生的纖維細(xì)胞和結(jié)締組織的聚集過程中與瘢痕類似，損傷修復(fù)后導(dǎo)致氣道上皮下間質(zhì)結(jié)構(gòu)出現(xiàn)異常改變，如膠原沉積。異常氣道上皮細(xì)胞有以下特點。①杯狀纖毛上皮細(xì)胞增多；②基底膜增厚；③肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞增多。研究［18］表明，細(xì)胞周期調(diào)節(jié)與氣道上皮的損傷修復(fù)過程有密切關(guān)系，如Cyclin D1和Cyclin E參與調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)、膠原的沉積；同時，在哮喘患者支氣管上皮細(xì)胞中p21的表達(dá)較正常對照者明顯升高，通常認(rèn)為p21的過度表達(dá)與上皮組織的異常修復(fù)反應(yīng)有關(guān)，常常引發(fā)氣道炎征以及氣道重塑。Fedorov等［19］認(rèn)為哮喘患者氣道上皮中表皮生長因子受體和p21的過度表達(dá)與氣道炎癥和損傷密切相關(guān)。

4.3 細(xì)胞周期調(diào)節(jié)與T淋巴細(xì)胞：哮喘患者T細(xì)胞與正常人T細(xì)胞相比較，其增殖能力的增加，既表現(xiàn)在細(xì)胞數(shù)量上，也表現(xiàn)在細(xì)胞周期各時相分布上的差異。哮喘患者G0/G1期T淋巴細(xì)胞比例明顯的低于對照組；S期T淋巴細(xì)胞比例明顯高于對照組；哮喘組處于DNA合成期和細(xì)胞分裂前期的T淋巴細(xì)胞比例明顯的增高。Qiu等［20］學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，支氣管哮喘患者的CD4+T淋巴細(xì)胞和CD8+T淋巴細(xì)胞的Cyclin E、Cyclin D1的表達(dá)明顯高于對照組，認(rèn)為在哮喘發(fā)病中，由于T淋巴細(xì)胞的細(xì)胞周期異常調(diào)節(jié)，參與炎癥反應(yīng)及氣道重塑的過程。

5 與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)有關(guān)的藥物

目前已知對細(xì)胞周期有調(diào)節(jié)作用的藥物，并不是很多。但已經(jīng)有一些學(xué)者在探索使用通過藥物干預(yù)從而影響細(xì)胞周期調(diào)節(jié)，延緩和減輕氣道重塑的發(fā)生，并得到一些有益的發(fā)現(xiàn)。

人類平滑肌細(xì)胞中Cyclin D1的表達(dá)，可能與絲裂素活化蛋白激酶1和絲裂素活化蛋白激酶2有關(guān)。Tsang等［21］研究表明，在體外試驗中通過使用酪氨酸激酶抑制劑能夠減少由豚鼠氣道平滑肌中Cyclin D1和肌動蛋白、肌球蛋白的表達(dá)。

Amrani等［22］認(rèn)為，用γ干擾素可以影響CDK 2/Cyclin E的活力，抑制氣道平滑肌的增殖，減輕氣道重塑。研究［16，23］表明白三烯受體拮抗劑和糖皮質(zhì)激素均可抑制氣道平滑肌增殖。王立等［17］研究表明氟伐他汀可延緩哮喘氣道重建的進(jìn)程，這種作用與p21抑制相關(guān)，但其抑制增生的作用弱于地塞米松。國內(nèi)也有學(xué)者研究認(rèn)為，松弛素H2能夠下調(diào)細(xì)胞周期蛋白D1表達(dá)，減輕哮喘小鼠動物模型氣道重塑［24］。不過目前關(guān)于這方面的臨床用藥多處于試驗階段，距臨床實際應(yīng)用還有一定的距離。

6 結(jié)語與展望

總之，在氣道重塑的過程中，細(xì)胞周期調(diào)節(jié)對細(xì)胞增殖起著重要的作用，其機(jī)制錯綜復(fù)雜。進(jìn)一步探討細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的機(jī)制，以及如何干預(yù)、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的幾個重要環(huán)節(jié)，抑制氣道重塑，延緩哮喘病情的發(fā)展，則需要進(jìn)一步深入研究。

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（本文編輯：劉斯靜）

R562.25

A

1007-3205（2013）08-0986-05

2012-11-02；

2012-11-26

河北省衛(wèi)生廳醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點課題計劃（20110154）

楊衛(wèi)（1979-），男，河北徐水人，河北大學(xué)附屬醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事支氣管哮喘疾病診治研究。

*通訊作者

10.3969/j.issn.1007-3205.2013.08.053