非酒精性脂肪肝病的臨床研究進(jìn)展

龐關(guān)義

(天津市津南區(qū)小站醫(yī)院內(nèi)科， 天津 300353)

非酒精性脂肪肝病(nonalcoholik fatty liver disease，NAFLD)是一類(lèi)消化內(nèi)科常見(jiàn)的，以與乙醇攝入無(wú)關(guān)、肝細(xì)胞脂肪變性及脂質(zhì)蓄積為臨床特點(diǎn)的肝臟脂肪變性［1］。NAFLD的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，體內(nèi)脂質(zhì)代謝動(dòng)態(tài)平衡失調(diào)，導(dǎo)致脂類(lèi)物質(zhì)肝臟過(guò)度貯存是其主要發(fā)病機(jī)制，當(dāng)肝臟脂肪含量超過(guò)肝臟總重的5%即可定為脂肪肝［2］。研究表明BMI過(guò)高、高血脂癥、糖尿病和35－50歲年齡段均是NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［3］。近年來(lái)，其患病率逐年升高，國(guó)內(nèi)北京、上海和廣州等地區(qū)的患病率已達(dá)15%左右，并有低齡化的趨勢(shì)［4］，而NAFLD的高發(fā)也增加了肝硬化和肝癌的潛在危險(xiǎn)性。

1 流行病學(xué)特征

不同國(guó)家NAFLD的患病率略有不同，成年人約為10－24%左右，其中西方國(guó)家由于飲食及體質(zhì)的因素發(fā)病率普遍較高，約為20%－30%［5］，日本的一項(xiàng)基于3432名成年人的流行病學(xué)調(diào)查表明NAFLD的患病率約為9.3%［6］。近幾年，隨著國(guó)內(nèi)對(duì)NAFLD認(rèn)識(shí)的不斷加深，關(guān)于我國(guó)各地居民NAFLD患病率的研究不斷涌現(xiàn)，北京、上海和廣州等地區(qū)的患病率已達(dá)15%左右，楊興祥等通過(guò)問(wèn)卷調(diào)查成都市12152例成人，NAFLD的患病率為12.3%，其中男、女性分別為15.5%和7.0%，且 51－60 歲為患病高峰階段［7］。黃喜順等［8］對(duì)漳州地區(qū)7850份健康體檢資料分析發(fā)現(xiàn)NAFLD檢出1146例(14.6%)，男性患病率高于女性，但55歲以后的女性患病率最高。資料表明近10年內(nèi)NAFLD有低齡化的趨勢(shì)，尤以肥胖兒童突出，國(guó)內(nèi)報(bào)道稱(chēng)肥胖兒童和青少年中NAFLD的檢出率高達(dá)23.3%－59.6%，顯著高于國(guó)外，這也與近幾年，國(guó)內(nèi)兒童過(guò)度肥胖有關(guān)［9］。此外，研究還發(fā)現(xiàn)某些特殊人群如糖尿病、高血壓等，患NAFLD的幾率可高達(dá)45%以上［10］。

2 危險(xiǎn)因素分析

隨著研究的深入，學(xué)界對(duì)NAFLD相關(guān)危險(xiǎn)因素意義研究的認(rèn)識(shí)較為統(tǒng)一，大量研究表明年齡、性別、種族、代謝綜合征(MS)、肥胖及運(yùn)動(dòng)均與NAFLD的發(fā)生密切相關(guān)［11］。楊興祥等研究發(fā)現(xiàn)成年男、女性的患病率約為2:1，但隨著年齡的升高，女性的發(fā)病率逐漸升高，當(dāng)55歲以后女性的患病率出現(xiàn)高于男性的現(xiàn)象，推測(cè)可能與體內(nèi)激素水平有關(guān)，朱方超等發(fā)現(xiàn)男性患病高峰期往往出現(xiàn)在40－60歲，而女性則出現(xiàn)在50－70歲。NAFLD與基因相關(guān)性研究表明不同人種具有不同的患病率，在早期移居歐洲的非洲移民，其患病率顯著低于普通歐洲居民。肥胖是目前已公認(rèn)的危險(xiǎn)因素，BMI超過(guò)正常30%的肥胖患者，其患病率升高約4.6倍，尤其是兒童。國(guó)外研究表明合并MS的患者，其N(xiāo)AFLD的發(fā)生率顯著升高，NAFLD可能為MS在肝臟的表現(xiàn)形式，而其中胰島素抵抗則是發(fā)病基礎(chǔ)［12］。眾多因素中唯以運(yùn)動(dòng)是 NAFLD的保護(hù)性因素，每周運(yùn)動(dòng)3次以上，每次30min，可顯著降低空腹胰島素水平，降低NAFLD的發(fā)生率［13］。

3 發(fā)病機(jī)制

國(guó)外最早提出認(rèn)為NAFLD的發(fā)生存在“二次打擊”，即由胰島素抵抗和高胰島素血癥，引發(fā)脂肪蓄積，并降低了肝細(xì)胞的損傷抵抗力(“第一次打擊”)，隨后各種致病因素共同作用于肝臟細(xì)胞，導(dǎo)致本已抵抗力下降的肝臟細(xì)胞在氧化應(yīng)激的作用下發(fā)生氣球樣變、壞死性炎癥，這也稱(chēng)為“二次打擊學(xué)說(shuō)”［14］。近年來(lái)，隨著研究的深入，部分學(xué)者提出了“四次打擊”學(xué)說(shuō)，即在原有“二次打擊”的基礎(chǔ)上，當(dāng)炎癥持續(xù)存在后，機(jī)體開(kāi)始對(duì)受損傷的肝臟細(xì)胞進(jìn)行修復(fù)，發(fā)生肝臟纖維化(第三步)，隨著其進(jìn)一步發(fā)展，肝臟微循環(huán)障礙，組織細(xì)胞缺血壞死，肝小葉重建，最終導(dǎo)致肝硬化，即“第四次打擊”。無(wú)論是二次打擊或四次打擊都認(rèn)為胰島素抵抗是NAFLD發(fā)生和進(jìn)展的中心環(huán)節(jié)，且在肝纖維化及肝硬化的發(fā)生和進(jìn)展過(guò)程中扮演重要角色。此外，研究表明腫瘤壞死因子(TNF－α)、家族趨化因子CC、氧化物酶體增殖物激活受體－r(PPAR－r)、脂聯(lián)素等細(xì)胞因子的關(guān)系也十分密切，其中TNF－α在肝臟損傷中最早出現(xiàn)，與脂肪累及水平有關(guān)，并具有促使其他細(xì)胞因子釋放的作用;家族趨化因子CC則主要是在炎癥病理過(guò)程中誘發(fā)氧化應(yīng)激及間質(zhì)降解;PPAR－r是一種核轉(zhuǎn)錄因子，研究表明其與脂肪性肝炎的發(fā)生具有一定關(guān)聯(lián)［15］;脂聯(lián)素則是肝臟脂肪變的保護(hù)性因素，其提高機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性。

4 NAFLD的診斷

NAFLD的早期診斷對(duì)其預(yù)后具有重要的臨床意義，目前臨床上主要采用B超、CT、肝細(xì)胞活檢及3.0T磁共振氫波譜成像技術(shù)結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行診斷。其中B超和CT是臨床應(yīng)用較為廣泛的診斷技術(shù)，能夠明確脂肪浸潤(rùn)的范圍，但對(duì)于肝細(xì)胞損傷的程度則無(wú)法判斷，此外，誤診為肝部惡性腫物的幾率也很高［16］。目前肝細(xì)胞活檢技術(shù)應(yīng)用得到普及，其也是確診NAFLD的最有利證據(jù)，若檢出大泡性或以大泡性為主并伴有小泡即為NAFLD的典型病理改變。近年來(lái)，隨著磁共振技術(shù)的發(fā)展，3.0T磁共振氫波譜成像在診斷NAFLD時(shí)具有較高的精確及準(zhǔn)確度，且無(wú)需經(jīng)受穿刺的痛苦，國(guó)外病例對(duì)照研究表明其能夠根據(jù)脂封組成和波峰下面積分析肝內(nèi)脂肪的病變程度［17］。

5 臨床治療方法

5.1 非藥物治療:運(yùn)動(dòng)及飲食綜合療法在治療NAFLD方面?zhèn)涫芡瞥?，尤其是兒童，肥胖及高血脂、高血糖等MS都是NAFLD的危險(xiǎn)因素，而通過(guò)控制飲食及適當(dāng)運(yùn)動(dòng)可達(dá)到降低血糖、血脂，減輕體重的目的，此外，研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)限制飲食，降低體重進(jìn)而降低內(nèi)臟脂肪含量后，還可以降低體內(nèi)胰島素抵抗，并增加組織對(duì)胰島素的敏感性，改善MS，因此，運(yùn)動(dòng)及飲食已被公認(rèn)為非藥物治療的首選方案［18］。羅文等通過(guò)對(duì)106例NAFLD患者實(shí)施以飲食調(diào)節(jié)、運(yùn)動(dòng)為核心的階段性改變模式行為指導(dǎo)療法，1年后各項(xiàng)生化指標(biāo)顯著改善，總有效率達(dá) 83.9%［19］。目前學(xué)界普遍提倡NAFLD患者每周減重1.6kg，肥胖兒童每周減重0.5kg，或每日步行3000m，耗時(shí)30min，每周5次，即可有效限制NAFLD的發(fā)展，逐步達(dá)到治療的目的。飲食方面，王艷兵等認(rèn)為NAFLD患者能量攝入應(yīng)控制在4186.8－6280.2KJ，其中碳水化合物占 50－60%，蛋白質(zhì)占10－20%，且脂肪不超過(guò)30%［20］。

5.2 中醫(yī)治療方法:祖國(guó)醫(yī)學(xué)對(duì)NAFLD認(rèn)識(shí)已久，將其歸為“痰癥、肥胖、痞滿(mǎn)、脅痛和濕阻”等范疇，部分研究認(rèn)為NAFLD是飲食不節(jié)、情志不調(diào)、勞逸過(guò)度、導(dǎo)致肝失疏泄，脾失健運(yùn)，腎精不足，濕熱內(nèi)結(jié)，痰濁郁結(jié)，瘀血阻滯，痰濕瘀阻互結(jié)，痹阻肝臟脈絡(luò)所致［21，22］。辯證分型方面，何勇根據(jù) NAFLD 的臨床表現(xiàn)將其分為肝郁氣滯型、氣血瘀阻型、痰濁內(nèi)阻型和正虛瘀結(jié)型等，并采用不同加減組方治療，獲得較好效果［23］。中藥組方在治療NAFLD具有獨(dú)到的效果，田廣俊等［24］采用調(diào)肝消脂湯治療40例NAFLD，結(jié)果總有效率達(dá)90.5%。此外，中成藥治療方面，宓余強(qiáng)等［25］以健肝降脂丸治療后，NAFLD患者的臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均顯著改善。

5.3 西醫(yī)治療方法:目前，西醫(yī)治療仍是NAFLD治療的主要手段。其中藥物主要是針對(duì)病因，通過(guò)改善胰島素抵抗，抗氧化，抗毒性細(xì)胞因子，保肝和降脂達(dá)到治療目的。胰島素增敏劑臨床上以二甲雙胍和噻唑烷二酮類(lèi)藥物為主，前者是通過(guò)改善機(jī)體胰島素抵抗達(dá)到治療目的，國(guó)外一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究表明，二甲雙胍能顯著改善患者肝臟脂肪蓄積及纖維化程度［26］，而羅格列酮雖可顯著改善NAFLD患者的肝臟功能及其病理改變，但存在體重增加和肝臟毒性的不良反應(yīng)，極大的限制了其使用［27，28］。維生素A和E、水飛薊賓等是常見(jiàn)的抗氧化劑，其通過(guò)改善體內(nèi)的氧化－抗氧化環(huán)境的異常，達(dá)到改善體脂分布異常和脂質(zhì)代謝紊亂的狀態(tài)，也是治療肝脂肪性炎的靶點(diǎn)之一。針對(duì)TNF－α等與NAFLD發(fā)病相關(guān)細(xì)胞因子的治療藥物，如己酮可可堿、中和抗細(xì)胞因子抗體等亦可通過(guò)降低體內(nèi)相關(guān)細(xì)胞因子的含量，達(dá)到治療目的，臨床癥狀亦有改善，但血脂和BMI改善不明顯。此外，熊去氧膽酸、調(diào)脂藥物及護(hù)肝藥臨床也有應(yīng)用，主要是與其他藥物聯(lián)合使用，其中以熊去氧膽酸應(yīng)用效果最好［29］。

綜上所述，國(guó)內(nèi)NAFLD的患病率逐年升高，并呈低齡化的趨勢(shì)，其發(fā)生主要與多方面因素有關(guān)，其中不健康的生活方式占主導(dǎo)地位，治療上仍無(wú)特效療法，若診斷及時(shí)，采取以飲食、運(yùn)動(dòng)為主療法，配合藥物治療，預(yù)后往往較好。

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