中醫(yī)藥治療非肥胖型多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展

于晟贇，宋艷華

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)市中醫(yī)臨床醫(yī)學(xué)院（上海 200071）；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院婦科（上海 200071）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是臨床常見的生殖與內(nèi)分泌代謝紊亂性疾病，困擾全球5%～20%的育齡期女性，有肥胖型和非肥胖型兩種表型［1-3］。30%～50%的PCOS 患者體質(zhì)量正常，其臨床特征與肥胖型PCOS 差異較大，此類患者的關(guān)鍵病理特征為高雄激素血癥及相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，亦常合并糖脂代謝異常，治療時(shí)應(yīng)區(qū)別對待［4-7］。西藥治療非肥胖型PCOS 的原則是降低雄激素水平和促進(jìn)排卵，相關(guān)藥物的長期使用有損害肝功能、增加乳腺病變的風(fēng)險(xiǎn)。研究［8-11］發(fā)現(xiàn)，非肥胖型PCOS 的病機(jī)關(guān)鍵是腎虛肝郁，以補(bǔ)腎疏肝為基礎(chǔ)治則的中醫(yī)藥療法作用顯著。我們從病因病機(jī)、臨床研究、作用機(jī)制研究3 個(gè)方面綜述中醫(yī)藥治療以腎虛肝郁為核心病機(jī)的非肥胖型PCOS 的研究進(jìn)展，以期為相關(guān)的臨床與研究工作提供參考。

1 病因病機(jī)

根據(jù)臨床表現(xiàn)，可將PCOS 歸屬于中醫(yī)學(xué)“不孕”“月經(jīng)后期”“閉經(jīng)”“癥瘕”等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎藏先天之精，為臟腑陰陽之本、生命之源，故為先天之本，婦人月經(jīng)的來潮及其周期節(jié)律的形成與腎的關(guān)系最為密切。《校注婦人良方》載：“腎氣全盛，沖任流通，經(jīng)血既盈，應(yīng)時(shí)而下，否則不通也?！?/p>

乙癸同源，肝藏血，腎藏精，精能生血，血能化精，精血同源。肝木為子，腎水為母，肝氣郁滯，日久化火，暗耗氣血，不能榮腎填精，滋養(yǎng)沖任，子病及母，則致腎虛。正如清代傅山所云：“肝腎之氣舒而精通，肝腎之精旺而水利?！备斡裟I虛為非肥胖型PCOS的病機(jī)關(guān)鍵。

1.1 腎虛是核心病機(jī) 腎主生殖，亦為月經(jīng)之源，參與調(diào)節(jié)女性生殖活動(dòng)的全過程?！陡登嘀髋啤吩啤敖?jīng)水出諸腎”，《醫(yī)學(xué)正傳》云“月水全賴腎水施化，腎水既乏，則經(jīng)水日以干涸”。朱南孫教授［12］認(rèn)為，腎乃天癸之源，沖任之本，氣血之根，腎陰不足，則精血虧虛，不能滋養(yǎng)卵子生長成熟；腎陽不足，則胞宮無法溫煦卵子，不能鼓動(dòng)卵子排出?？梢姡I虛是非肥胖型PCOS 的核心病機(jī)。

1.2 肝郁是關(guān)鍵病因 《婦人大全良方》載：“女子以血為本，以氣為用。”肝失條達(dá)，疏泄不利，擾動(dòng)腎-天癸-沖任-胞宮軸的功能，經(jīng)水之路隨之閉塞，致月事不調(diào)，胞胎難結(jié)?！夺t(yī)津一筏》云：“痛雖有虛實(shí)寒熱之分，然皆主于氣郁，氣不滯則痛無由生?！睔庑羞t滯，郁而作痛，為禍肝經(jīng)循行之處，致患者經(jīng)期乳脹、經(jīng)行腹痛?！兜は姆ā份d：“自郁成積，自積成痰，痰挾瘀血，遂成窠囊。”肝郁氣滯，氣血失和，生痰成瘀，痰瘀互結(jié)，故月經(jīng)不調(diào)、稀發(fā)排卵。

瘦人多火，水虧火熾，因此非肥胖型PCOS 患者多見陽偏盛的臨床表現(xiàn)，如痤瘡、口干，此為瘦婦素體多陰虛，腎虛陰弱，癸水不足，水不涵木，肝郁氣滯，郁久生火，熏蒸于皮膚之故也，治宜清降，養(yǎng)腎疏肝［7］。

2 中醫(yī)藥治療非肥胖型PCOS的臨床研究

非肥胖型PCOS 患者的臨床表現(xiàn)可分為生殖和內(nèi)分泌兩部分：一是由排卵障礙引起的月經(jīng)稀發(fā)及不孕；二是由高雄激素導(dǎo)致的多毛和痤瘡。中醫(yī)藥對上述癥狀均有很好的改善作用。

2.1 調(diào)節(jié)月經(jīng)周期 徐海飛等［13］采用補(bǔ)腎疏肝調(diào)周法治療腎虛肝郁型PCOS 療效滿意，與枸櫞酸氯米芬相比，能更好地促進(jìn)排卵、改善卵巢形態(tài)、調(diào)整卵巢血流“高速低阻”狀態(tài)。有研究者［14］系統(tǒng)評價(jià)了補(bǔ)腎疏肝法治療腎虛肝郁型PCOS 的臨床療效，結(jié)果顯示與西藥相比，補(bǔ)腎疏肝法具有更好的臨床療效，可有效建立患者的自發(fā)規(guī)律排卵，從而改善月經(jīng)周期。

2.2 調(diào)節(jié)性激素水平 中醫(yī)藥療法能有效降低非肥胖型PCOS 患者血清睪酮（T）、催乳激素（PRL）水平及促黃體生成激素（LH）/卵泡刺激素（FSH）值，改善多毛、痤瘡、皮膚油膩等高雄激素相關(guān)臨床表現(xiàn)，緩解由性激素失衡引起的情緒煩躁。

劉聰?shù)龋?5］采用調(diào)經(jīng)助孕方治療腎虛肝郁型PCOS高雄激素狀態(tài)，結(jié)果顯示與炔雌醇環(huán)丙孕酮片比較，治療組血清T、PRL 水平低于對照組。補(bǔ)腎疏肝調(diào)經(jīng)法能有效降低腎虛肝郁型PCOS 高雄激素狀態(tài)患者的血清LH、T 水平及LH/FSH 值，改善多毛、痤瘡等高雄激素臨床表現(xiàn)［16］。與來曲唑比較，疏肝補(bǔ)腎湯治療腎虛肝郁型PCOS 療效更佳，經(jīng)治療，治療組患者血清雌二醇（E2）、孕酮（P）水平升高，LH水平降低［17］。

2.3 提高妊娠率，改善妊娠結(jié)局 非肥胖型PCOS 會(huì)致不孕、不育，可影響卵泡發(fā)育、排卵、受孕、妊娠等生育環(huán)節(jié)，貫穿孕育全程。常規(guī)促排卵藥物如克羅米芬、來曲唑不能有效改善患者“孕而不育”的情況，不僅如此，隨著藥物用量的增加，未破裂黃素化卵泡綜合征的發(fā)生率亦會(huì)隨之增高。此類促排卵療法不僅會(huì)對子宮內(nèi)膜容受性產(chǎn)生影響，導(dǎo)致臨床常見的“高排卵低妊娠”現(xiàn)象，還易誘發(fā)妊娠糖尿病、先兆子癇，增加非肥胖型PCOS 患者自然流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)［18-20］。中醫(yī)藥療法在提高妊娠率、降低不良妊娠結(jié)局發(fā)生率等方面有明顯療效［21］。

盛曉園等［22］研究發(fā)現(xiàn)，促排助孕湯（治療組）能有效恢復(fù)腎虛肝郁型PCOS 患者的月經(jīng)周期，與口服來曲唑的對照組相比，治療組的周期排卵率、妊娠率升高，早期流產(chǎn)率降低。疏肝補(bǔ)腎湯顯示出相同的療效［23］。研究［24］表明，具有溫腎疏肝、益氣養(yǎng)血功效的中藥湯劑可調(diào)節(jié)卵巢功能、增加卵巢血供、改善卵泡發(fā)育，從而起到調(diào)經(jīng)促孕的作用。

綜上，中醫(yī)臨床常采用補(bǔ)腎調(diào)周法治療非肥胖型PCOS，是一種基于“腎主生殖”中醫(yī)理論、生殖性腺軸的功能特點(diǎn)、氣血陰陽消長變化規(guī)律及腎虛肝郁的病機(jī)特點(diǎn)形成的治療思想。具體而言，經(jīng)前期陽長陰消，選用右歸丸、仙茅、淫羊藿等方藥溫補(bǔ)腎陽，健全黃體；行經(jīng)期重陽轉(zhuǎn)陰，血海盈滿，應(yīng)時(shí)溢泄，投以四物湯、澤蘭葉、丹參等方藥活血排濁，除舊迎新；經(jīng)后期陰長陽消，血海漸充，可予左歸丸、歸芍地黃湯等方藥滋補(bǔ)腎陰，養(yǎng)精益血，促進(jìn)卵泡發(fā)育；經(jīng)間期氣血氤氳，常用菟絲子、鹿角、紅花等方藥助陰轉(zhuǎn)陽，益氣活血，促進(jìn)卵泡排出。

3 中醫(yī)藥治療非肥胖型PCOS的作用機(jī)制研究

3.1 調(diào)節(jié)炎癥因子 PCOS 患者常處于慢性低度炎癥狀態(tài)，血清C 反應(yīng)蛋白（CRP）水平上升，但不超過5.0 mg/L［25］。炎癥因子可以通過抑制性激素結(jié)合球蛋白的生成，刺激卵巢類固醇激素合成酶的產(chǎn)生，提高機(jī)體雄激素水平［6，26-27］；雄激素通過調(diào)控相關(guān)信號通路誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞肥大，進(jìn)而引發(fā)局部組織炎癥，打破炎癥因子與抗炎因子的平衡，直接或間接導(dǎo)致顆粒細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致卵巢功能障礙［28-29］。炎癥因子、雄激素互相影響，形成惡性循環(huán)，這與非肥胖型PCOS 的病理表現(xiàn)一致，中藥（復(fù)方或單藥）可對其進(jìn)行調(diào)節(jié)。

補(bǔ)腎清肝方可降低腎虛肝郁型PCOS 患者的血清炎癥因子水平，改善炎癥微環(huán)境狀態(tài)，從而調(diào)節(jié)患者的內(nèi)分泌激素水平，緩解月經(jīng)不調(diào)、痤瘡、經(jīng)前乳脹等癥狀，促進(jìn)排卵及妊娠［9］。葉利群等［30］采用菟蓉補(bǔ)腎湯治療腎虛肝郁型PCOS，結(jié)果顯示該方能有效降低患者血清白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，從而改善機(jī)體慢性低度炎癥。

具有補(bǔ)腎清肝功效的中藥有效成分，可抑制p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）/核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NFκB）信號通路，從而減少TNF-α、IL-6 等炎癥因子的生成［31］。黃芩苷不僅可以上調(diào)PCOS 大鼠血清雌激素的水平，抑制CRP的表達(dá)［32］，還可以抑制自噬相關(guān)基因和蛋白的表達(dá)，并通過Toll 樣受體、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域（NOD）樣受體信號通路調(diào)控炎癥因子［33］。京尼平苷酸是補(bǔ)腎類中藥杜仲的有效成分，實(shí)驗(yàn)證實(shí)其可通過調(diào)節(jié)Toll 樣受體4、有絲分裂原激活蛋白激酶（MAPK）、核轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白-1（AP-1）等蛋白質(zhì)來調(diào)控NF-κB 信號通路，從而減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)、抑制炎癥反應(yīng)［34］。

3.2 調(diào)節(jié)神經(jīng)生長因子 非肥胖型PCOS 患者常見的代謝異常和生殖障礙，與卵巢局部高水平的神經(jīng)生長因子（NGF）有關(guān)。生理情況下，NGF 通過刺激雄烯二酮等類固醇激素來升高FSH 受體的表達(dá)水平，從而促進(jìn)E2分泌，調(diào)控卵泡生長及排卵［35-36］。高表達(dá)NGF 小鼠會(huì)出現(xiàn)高雄激素血癥、排卵水平降低及生育力降低等類非肥胖型PCOS的病理表現(xiàn)，其機(jī)制可能為NGF引起全身交感神經(jīng)興奮，血漿多巴胺水平升高，卵泡閉鎖和顆粒細(xì)胞凋亡增加，卵母細(xì)胞的分裂成熟受到抑制，卵巢出現(xiàn)多囊樣改變［37-38］。

針灸可以通過調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸改善非肥胖型PCOS患者焦慮、抑郁情緒，降低血清NGF水平［39］。具有補(bǔ)腎疏肝作用的調(diào)經(jīng)助孕方可顯著降低患者血清NGF 水平，療效優(yōu)于炔雌醇環(huán)丙孕酮片［14］。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究［40-41］發(fā)現(xiàn)，調(diào)經(jīng)助孕方的組成藥物合歡皮、郁金不僅可以調(diào)控多種神經(jīng)遞質(zhì)的合成與分泌，進(jìn)而起到中樞調(diào)節(jié)作用，還可以可降低血清NGF水平，促進(jìn)卵巢的功能恢復(fù)。

3.3 調(diào)節(jié)腸道菌群 腸道菌群紊亂與代謝異常疾病的發(fā)生密切相關(guān)。腸道菌群紊亂會(huì)加劇PCOS 的代謝和內(nèi)分泌異常，這可能與脂多糖循環(huán)移位、膽堿異常代謝、短鏈脂肪酸異常代謝、膽汁酸異常代謝和能量吸收過剩等因素相關(guān)；與此同時(shí)，高雄激素作用又會(huì)降低非肥胖型PCOS 患者腸道菌群的多樣性，導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)。［24，42］受高雄激素影響，PCOS患者腸道內(nèi)的有益細(xì)菌（如雙歧桿菌、乳桿菌）會(huì)減少，參與短鏈脂肪酸代謝物生成的細(xì)菌豐度亦會(huì)發(fā)生改變［43］。

俞瑾等［9］借助多種生物信息學(xué)分析技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，PCOS 高雄激素狀態(tài)患者腸道柔壁菌門及多爾氏菌屬等重要特征性菌群失調(diào)，這可能與轉(zhuǎn)錄相關(guān)蛋白、無機(jī)離子運(yùn)輸有關(guān)。

3.4 調(diào)控下丘腦-垂體-卵巢軸 血清促性腺激素水平的變化提示下丘腦-垂體-卵巢軸功能失調(diào)。LH 和FSH是由垂體前葉產(chǎn)生的促性腺激素，具有促進(jìn)卵泡生長發(fā)育及排卵的作用，下丘腦-垂體-卵巢軸功能異常時(shí)，下丘腦釋放促性腺激素釋放激素（GnRH）增加，垂體對GnRH 的敏感性增加，導(dǎo)致血清FSH 水平降低，LH 水平和LH/FSH 值升高，從而刺激卵巢產(chǎn)生過多雄激素［44-45］。

研究［46］發(fā)現(xiàn)，非肥胖型PCOS 患者Kisspeptin 神經(jīng)元的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物分泌增加，從而影響GnRH 神經(jīng)元。中醫(yī)學(xué)“腎-天癸-沖任-胞宮系統(tǒng)”與下丘腦-垂體-卵巢軸相對應(yīng)，是治療相關(guān)疾病的理論基礎(chǔ)。補(bǔ)肝腎、調(diào)沖任的針刺療法對PCOS高雄激素狀態(tài)患者的下丘腦-垂體-卵巢軸有良性作用，其通過調(diào)節(jié)β-內(nèi)啡肽水平與交感神經(jīng)活性，引起下丘腦部分核團(tuán)GnRH 表達(dá)的增加，從而調(diào)節(jié)內(nèi)分泌激素釋放，有效改善卵巢功能［47］。有學(xué)者［48］對PCOS大鼠進(jìn)行針刺治療并進(jìn)行基因測序，發(fā)現(xiàn)低頻電針可以減少目標(biāo)基因的DNA 甲基化，從而降低雄激素受體和GnRH的表達(dá)。

4 小結(jié)

非肥胖型PCOS 的治療原則為補(bǔ)腎調(diào)周、疏肝理氣，宜按月經(jīng)四期的陰陽消長規(guī)律結(jié)合個(gè)體特征進(jìn)行論治。中醫(yī)藥療法（中藥復(fù)方、單味中藥、針刺）能有效調(diào)節(jié)非肥胖型PCOS 患者的月經(jīng)周期及性激素水平，增加排卵率，改善多毛、痤瘡等高雄激素相關(guān)臨床表現(xiàn)，提高妊娠率并改善妊娠結(jié)局。其作用途徑有調(diào)節(jié)腸道菌群、炎癥因子、神經(jīng)生長因子，調(diào)控下丘腦-垂體-卵巢軸等，具有多靶點(diǎn)、多途徑、多系統(tǒng)調(diào)節(jié)的特點(diǎn)。