溶栓后腦出血的臨床分類和非治療危險因素分析

趙啟利

腦出血(intracranial hemorrhage，ICH)是動脈內(nèi)溶栓或靜脈內(nèi)溶栓治療缺血性卒中后最危險的并發(fā)癥，可能導(dǎo)致部分病例的臨床預(yù)后變差。本文回顧溶栓治療臨床試驗，就腦出血的各種非治療危險因素進行歸納和分析，深入認識溶栓相關(guān)ICH的致病因素制定最佳的治療策略。

1 臨床分類

各種關(guān)于腦缺血性卒中的溶栓治療臨床試驗在揭示不同亞型的ICH的發(fā)生機制、危險因素和臨床意義作了大量工作。目前大部分臨床試驗采用的ICH亞型分類方法為臨床分類法和基于解剖學(xué)或放射學(xué)的分類法。

1．1 臨床分類法 臨床分類將ICH分為有癥狀I(lǐng)CH和無癥狀I(lǐng)CH2類。臨床試驗NINDS(the national institute of neurological disorders and stroke rt-PA stroke study)對“有癥狀I(lǐng)CH”的定義為:任何經(jīng)CT證實，在治療后36 h內(nèi)發(fā)生的，與患者病情惡化相關(guān)的出血［1，2］。臨床試驗 PROACT II(prolyse in acute cerebral thromboembolism II)則將“病情惡化”定義為:治療后36 h內(nèi)，與CT上任何ICH相關(guān)的，患者NIHSS(national institute of health stroke scale)評分較治療前增加4或更多［3，4］。該分類法從臨床患者表現(xiàn)的角度進行分類，利于描述ICH并發(fā)癥是否導(dǎo)致患者病情惡化，可用于評價臨床治療手段或藥物的治療效果。

1．2 基于解剖學(xué)和放射學(xué)的分類 根據(jù)解剖學(xué)和放射學(xué)分類是目前常用的方法，分為出血性梗死(hemorrhagic infarcts，HI)和腦實質(zhì)出血(parenchymal hematomas，PH)，在此基礎(chǔ)上各臨床試驗的細分方法和定義。NINDS在rt-PA相關(guān)腦出血的分類和定義為:HI，急性梗死病灶內(nèi)的邊界不清的斑點狀或低/高密度;PH，均勻的高密度病變，邊界清楚，伴或不伴占位效應(yīng)。ECASS(the european-australasian acute stroke study)的分類和定義為:HI，梗死灶內(nèi)瘀點樣改變，無占位效應(yīng)。其中HI又分為HI 1，小瘀點和HI 2，較多的融合瘀點。PH，出血(凝塊)，有占位效應(yīng)。PH細分為PH1，＜30%的梗死面積，輕度占位效應(yīng)和PH2，＞30%的梗死面積，有明顯的占位效應(yīng)［5］。

占位效應(yīng)代表梗死的嚴重程度，是出血之外可以單獨導(dǎo)致缺血性卒中患者病情惡化的重要因素之一。Von Kummer［6］認為“癥狀性ICH”的定義未能揭示患者病情惡化是ICH并發(fā)癥所導(dǎo)致，還是由缺血性卒中的進展和占位效應(yīng)引起的。ECASS分類就腦出血是否伴有占位效應(yīng)對腦出血做出明確描述。HI的2種亞型HI1和HI2均無占位效應(yīng)，而PH的PH1和PH2分別有不同程度的占位效應(yīng)。

2 腦出血患者的一般情況和基礎(chǔ)疾病

2．1 年齡 靜脈內(nèi)rt-PA治療的多個臨床試驗數(shù)據(jù)的聯(lián)合分析表明，年齡而非溶栓治療，是PH2的唯一獨立危險因素。ECASS-2中，年齡是PH和有癥狀I(lǐng)CH的獨立預(yù)測因素［7］。但這2個試驗均排除了年齡大于80歲的患者。NINDS的rt-PA試驗顯示年齡不是有癥狀I(lǐng)CH的獨立預(yù)測因素。大于80歲的老年組可以從rt-PA治療中受益［8］。因此，盡管年齡的增高會增加有癥狀腦出血的風(fēng)險，但rt-PA仍有益于老年患者。

2．2 微出血 MRI的梯度回波T2*成像是顯示微出血的較敏感的技術(shù)。對前循環(huán)超急性腦梗死的溶栓治療病例的既往微出血灶回顧性分析表明，癥狀性ICH的發(fā)生與既往微出血灶的數(shù)量無明顯相關(guān)，微出血并未顯著影響溶栓治療后癥狀性ICH的發(fā)生率［9，10］。

2．3 心源性卒中亞型 房顫在NINDS中與癥狀性ICH有關(guān)，在ECASSⅠ期僅在單變量分析中與所有PH相關(guān)［2］。IMSⅠ期和Ⅱ期的卒中病例的嚴重程度較NINDS高，同時房顫的發(fā)生率更高，因此房顫是更顯著的風(fēng)險因素。血管再通后卒中亞型對ICH的作用需要進一步研究。

2．4 糖尿病 糖尿病是發(fā)生出血性梗死的危險因素之一。高血糖時梗死區(qū)局部酸中毒可能是導(dǎo)致血管壁損傷、毛細血管易破裂出血的原因之一［11］。在PROACT 2期臨床中，血糖基線＞200，是有癥狀I(lǐng)CH的唯一風(fēng)險因素［4］。研究發(fā)現(xiàn)高血糖是有癥狀I(lǐng)CH的明顯風(fēng)險因素［12］。血糖會通過提高MMP-9的表達，加速BBB損傷。急性缺血性卒中時血糖升高預(yù)示著PH的發(fā)生，因而可導(dǎo)致3個月后預(yù)后不佳［11］。

3 腦缺血性卒中的嚴重程度與ICH

3．1 臨床神經(jīng)功能缺損與NIHSS評分增加5分 NINDS顯示，NIHSS所反映的卒中的嚴重程度，與有癥狀I(lǐng)CH顯著相關(guān)。在ECASS臨床試驗中，NIHSS分值與PH2不相關(guān)，但與ECASS-1 的 HI相關(guān)［13］。

TOAST試驗表明受試人群的病情嚴重程度可以影響急性卒中的研究結(jié)果。試驗早期低分子量肝素7 d療程可見NIHSS評分＞15的患者“嚴重”ICH發(fā)生率高達12．5%(10/80)。在后續(xù)試驗排除NIHSS＞15的患者后，HT的發(fā)生率僅為2．4%(n=638)。

3．2 缺血灶范圍 大面積腦缺血性卒中后ICH的發(fā)生率為30%～71．4%。大面積腦組織缺血或大面積腦水腫被認為是HI的獨立危險因素之一。缺血區(qū)組織容積如果超過同側(cè)大腦半球容積的50%則基本會發(fā)生出血性轉(zhuǎn)化。不同部位的缺血組織的出血發(fā)生幾率不同。在腦缺血性卒中的某些特定時期，如腦皮質(zhì)梗死的病程第2周，缺血區(qū)顯示有過度灌注現(xiàn)象，同時HI的發(fā)生率亦增加。多為低灌注狀態(tài)的基底節(jié)區(qū)梗死灶則HI較少發(fā)生。因此病變部位可能與出血并發(fā)癥有關(guān)，特別是頸內(nèi)動脈閉塞與大腦中動脈閉塞與出血的相關(guān)性(OR，4．196;95%CI，1．229 ～14．325)，是出血的獨立預(yù)測因素［14］。

ECASS-1認為，超過MCA供血區(qū)1/3區(qū)域的多發(fā)微小缺血灶的患者，可能有較高的出血風(fēng)險，而不是從rt-PA中受益。而NINDS顯示，上述超過1/3 MCA供血范圍的多發(fā)微小缺血灶(n=84)，并未使有癥狀腦出血的發(fā)生率增加［15］。ECASS-2顯示上述病變與PH和有癥狀I(lǐng)CH顯著相關(guān)［16］。在PROACT 2(n=154)，ASPECT≤7的患者中有癥狀I(lǐng)CH并未明顯增多(OR，1．9;95%CI，0．4 ～9．8)［17］。

3．3 細胞毒性水腫與擴散系數(shù) 缺血性卒中的超急性期(＜3 h)和急性期(＜3 d)，缺血組織細胞因膜的鈉鉀泵失靈而處于細胞腫脹狀態(tài)。DWI技術(shù)可以敏感地顯示缺血組織的細胞毒性水腫的范圍，用定量的表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)可以描述細胞腫脹的程度。缺血早期ADC迅速下降(40% ～60%)提示腦缺血缺氧極為嚴重，缺血組織處于極度腫脹狀態(tài)。研究提示ADC顯著下降是HT發(fā)生的危險因素［18］。初始ADC和DWI病灶大小是預(yù)測rtPA治療相關(guān)ICH發(fā)生的重要因素。急性缺血性卒中rtPA治療背景下繼發(fā)ICH的梗死區(qū)的ADC值低于未發(fā)生出血的梗死區(qū)［15］。

3．4 血管源性水腫及占位效應(yīng) CT上明顯水腫和占位效應(yīng)是癥狀性ICH的另一個風(fēng)險因素。在NINDS中，水腫定義為彌漫或局灶分布的，低于腦白質(zhì)密度和高于腦脊液低密度區(qū)。占位效應(yīng)定義為腦溝、側(cè)裂、基底池消失或腦室受壓。上述表現(xiàn)的出血發(fā)生率為31%(5/16)，而陰性表現(xiàn)僅為6%(17/290)。在多變量分析中，頭CT水腫和(或)占位效應(yīng)是有癥狀I(lǐng)CH 的獨立預(yù)測因素(OR，7．8;99%CI 2．2 ～27．1)［4］。

隨著對腦缺血性卒中的溶栓治療的臨床試驗的增多，人類對ICH并發(fā)癥的認識正在不斷深入。導(dǎo)致溶栓后ICH的非治療危險因素眾多，包括患者的年齡、基礎(chǔ)疾病、缺血性卒中的嚴重程度等因素與ICH的形成和病情惡化關(guān)系密切。

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