血清降鈣素原對COPD急性加重期患者抗生素應(yīng)用的指導(dǎo)作用

陳孝謙，汪 錚，王 同，李 秀

(安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院，合肥 230061)

慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)的原因80%由感染引起，其中70%為細(xì)菌感染［1］，但在實際臨床工作中，AECOPD患者的抗生素使用率高達(dá)85%或更高［2］。抗生素濫用導(dǎo)致的問題如二重感染、耐藥菌產(chǎn)生、經(jīng)濟(jì)浪費等日益嚴(yán)峻。我們迫切需要一種炎性指標(biāo)來指導(dǎo)AECOPD患者的抗生素使用。近年國內(nèi)外的研究結(jié)果表明，降鈣素原(PCT)能夠輔助判斷下呼吸道細(xì)菌感染，指導(dǎo)社區(qū)獲得性肺炎的抗生素治療，能縮短病程和減少抗生素使用［3］。本研究旨在比較 PCT和 Anthonisen分型對AECOPD患者抗生素使用的指導(dǎo)意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2011年1月～2012年1月安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科AECOPD住院患者共90例，其中男74例，女16例;年齡62～91歲，平均年齡76.4歲。所有病例用數(shù)字表法隨機(jī)分配至對照組和PCT組(各45例)。兩組患者年齡、病程、第一秒用力呼氣量(FEV1)、入院前12個月內(nèi)急性加重次數(shù)、入院時呼吸困難MRC評分等基線特征基本相似，具有可比性。COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)為:使用支氣管舒張劑后FEV1與用力肺活量比值(FEV1/FVC)＜70%。對照組GOLDⅡ、Ⅲ、Ⅳ級分別有7、15、23例，PCT組Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級分別有 5、13、27例。AECOPD的診斷和入院標(biāo)準(zhǔn)符合我國2007年制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》(下簡稱《指南》)［4］。排除標(biāo)準(zhǔn):入選時急性加重期病程已超過5 d;X線胸片證實合并肺炎;入選前4周內(nèi)應(yīng)用過抗生素;并存其他慢性呼吸系統(tǒng)疾病;呼吸系統(tǒng)之外的部位存在細(xì)菌感染;住院任何時刻出現(xiàn)入住ICU指征，包括嚴(yán)重呼吸困難且對初始治療反應(yīng)不佳、PaCO2≥70 mmHg、意識障礙、無創(chuàng)正壓通氣治療后血氣指標(biāo)和神志狀況進(jìn)行性惡化。本研究得到安徽醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有入選者簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 抗生素的使用 對照組根據(jù)Anthonisen分型決定抗生素的使用:將AECOPD分為3型，痰量增加、膿性痰和氣急加重3項臨床指標(biāo)均具備的I型患者需使用抗生素，3條中有2條的Ⅱ型中既往應(yīng)用抗生素有效且無不良反應(yīng)或有膿性痰者可考慮使用，其余無需使用抗生素治療，臨床穩(wěn)定48 h后停用。PCT組患者入院后使用阿奇霉素3 d，并可根據(jù)指南選擇另外一種抗生素聯(lián)合使用，在入院2 h內(nèi)以及第3天、第7天、第10天檢測血清PCT水平，若后兩次PCT＜0.1 μg/L立即停用抗生素，PCT≥0.1 μg/L 繼續(xù)應(yīng)用抗生素。參照指南［4］，綜合患者病情嚴(yán)重程度、過敏史、既往用藥史、既往痰菌結(jié)果選擇所用抗生素的種類。

1.2.2 治療方法 所有患者入院后，完善相關(guān)病史采集，并在2 h內(nèi)給予相應(yīng)治療(需入住ICU患者在入院10 min內(nèi)立即給予所需治療)，包括氧療、無創(chuàng)機(jī)械通氣、支氣管擴(kuò)張劑、靜脈用糖皮質(zhì)激素、霧化吸入支氣管擴(kuò)張劑和糖皮質(zhì)激素、抗凝治療等。視病情輕重，在入院1 h或12 h內(nèi)進(jìn)行動脈血氣分析、血白細(xì)胞、血肝腎功能、超敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)測定，深部咳痰或誘導(dǎo)痰細(xì)菌培養(yǎng)。住院過程中每日記錄患者生命體征、氧飽和度、咳痰喘癥狀至少3次。出院標(biāo)準(zhǔn)參照2006年 GOLD指南［5］:①β2受體激動劑使用頻率＜4 h/次;②急性加重間期能自由活動的患者能步出房間;③不因呼吸困難影響進(jìn)食和睡眠;④病情穩(wěn)定12～24 h;⑤血氣指標(biāo)穩(wěn)定12～24 h;⑥患者及其家庭已充分了解長期藥物治療、氧療和肺康復(fù)治療的正確方法;⑦患者資料已在研究數(shù)據(jù)庫建檔，隨訪工作已安排妥當(dāng)?；颊卟∏榉€(wěn)定臨出院前進(jìn)行肺通氣、彌散功能和支氣管反應(yīng)性檢查并記錄結(jié)果，如近6個月內(nèi)有肺功能結(jié)果者用最近一次肺功能檢查結(jié)果代替。出院后穩(wěn)定期治療參照指南［4］，給予吸入支氣管舒張劑和糖皮質(zhì)激素、家庭氧療、肺康復(fù)治療。

1.2.3 觀察指標(biāo) 記錄患者抗生素使用天數(shù)，住院天數(shù)，治療第7天時的臨床有效率，隨訪1 a內(nèi)急性加重次數(shù)。隨訪方式主要為電話隨訪，每1～2個月隨訪1次。

1.2.4 血清PCT檢測 每例患者采集2 mL無菌靜脈血，1500 r/min離心取血清;熒光增強發(fā)射法測定血清PCT含量，精確度為0.05 μg/L，儀器和試劑由德國BRAHMS公司提供。

1.2.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS12.0統(tǒng)計軟件。計量資料數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)分布檢驗，正態(tài)分布數(shù)據(jù)以表示，組間比較采用t檢驗;非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)表示，組間比較采用采用Mann-Whitney U檢驗;計數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。P≤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PCT組血清PCT水平的動態(tài)變化 PCT組45例入院時 PCT 水平平均為0.26 μg/L，27 例 ＞0.10 μg/L。第 3 天時平均為 0.12 μg/L，18 例 ＞0.10 μg/L。第7 天時平均為0.08 μg/L，8 例 ＞0.10 μg/L。第10 天時平均為0.04 μg/L，2 例 ＞0.10 μg/L。1 例入院時0.07 μg/L，第3 天升至第0.12 μg/L，第7 天降至0.06 μg/L，抗生素使用5 d。

2.2 兩組近期療效比較 兩組住院期間均無病死患者，PCT組臨床有效率88.9%(40/45)，與對照組的84.4%(38/45)比較，P ＞0.05。PCT 組抗生素使用率62.2%(28/45)、住院天數(shù)為(9.2 ±2.4)d、抗生素使用天數(shù)(5.2±1.4)d，均低于對照組的88.9%(40/45)、(10.4 ±2.8)d、(8.2 ±2.5)d，P 均＜0.05。

2.3 兩組遠(yuǎn)期療效比較 對照組和PCT組分別有41、40例隨訪1 a，對照組1例死于急性心肌梗死，PCT組無病死(病死率不可比)，其余病例失訪。對照組和PCT組至下次急性加重時間分別為76(32～104)d和88(27～117)d，P ＞0.05。對照組和 PCT組隨訪期間急性加重發(fā)生次數(shù)分別為(2.3±0.5)、(2.4±0.7)次，P ＞0.05;1 a內(nèi)住院次數(shù)分別為(1.6 ±0.5)、(1.3 ±0.6)次，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.327，P=0.022)。PCT 組和對照組1 a后 FEV1變化數(shù)值分別為20.3 mL 和18.1 mL，P ＞0.05。

3 討論

我國40歲以上人群中COPD患病率已達(dá)到8.2%，成為嚴(yán)重危害國民健康的重要慢性呼吸系統(tǒng)疾?。?］。急性加重不僅耗費了巨大的社會資源和醫(yī)療資源，更是COPD患者致死的主要因素。COPD急性加重50% ～60%由細(xì)菌感染引起，因此，多個指南推薦AECOPD患者應(yīng)積極使用抗生素。但同時也應(yīng)看到，AECOPD患者中超過40%的不伴有細(xì)菌感染。在這部分患者的住院費用中，抗生素占很高比例，減少抗生素不僅有利于減少住院費用，也有利于降低耐藥及二重感染的壓力。臨床實踐中醫(yī)師往往結(jié)合臨床癥狀和Anthonisen分型標(biāo)準(zhǔn)，特別是通過是否有膿痰來判斷是否使用抗生素［4，6］。但細(xì)菌感染與病毒等非細(xì)菌病原體感染有時在臨床表現(xiàn)上難以區(qū)分，體溫、血白細(xì)胞計數(shù)等指標(biāo)敏感性及特異性不佳;細(xì)菌培養(yǎng)較準(zhǔn)確但耗時較長，病原學(xué)陽性率受制于臨床及醫(yī)技人員技術(shù)操作水平，各醫(yī)療單位之間差異甚大。如有一種炎性指標(biāo)能有效判斷細(xì)菌感染的存在與否，進(jìn)一步指導(dǎo)抗生素的使用，將有助于降低抗生素暴露風(fēng)險［7］。

PCT是降鈣素的前肽，由116個氨基酸組成，相對分子質(zhì)量為13000 Da，血清中半衰期約為25 h。生理狀態(tài)下PCT由甲狀腺C細(xì)胞產(chǎn)生，血清中含量＜0.02 μg/L或測不出。細(xì)菌感染和膿毒血癥時，PCT水平在數(shù)小時內(nèi)顯著升高，但自身免疫性炎癥或病毒感染時PCT水平并不升高，因此，PCT被認(rèn)為是有價值的細(xì)菌感染標(biāo)志物［8］。PCT水平升高提示下呼吸道細(xì)菌感染，并有助于判斷病原體類型和病情嚴(yán)重程度，PCT＞1.0 μg/L提示可能存在重癥感染或膿毒血癥［9，10］。常春等［11］對 45 例 AECOPD患者測定血清PCT水平并進(jìn)行誘導(dǎo)痰定量培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)AECOPD合并細(xì)菌感染患者血清PCT中位數(shù)為0.24 μg/L(四分位數(shù)間距 0.17 ～0.28)，高于無細(xì)菌感染者(中位數(shù)0.13 μg/L，四分位數(shù)間距0.10 ～0.18)。Schuetz等［9］將1359 例下呼吸道感染患者分為PCT指導(dǎo)抗生素使用組和對照組，結(jié)果顯示，PCT指導(dǎo)治療的策略使抗生素處方率降低43.6%，抗菌藥平均暴露天數(shù)縮短51.0%，抗生素相關(guān)不良反應(yīng)降低23.7%，住院時間由6.1 d縮短至5.4 d，提示PCT指導(dǎo)下呼吸道感染的抗生素治療，既達(dá)到預(yù)期療效，又能提高治療目的性和降低費用。

基于上述研究結(jié)論，本研究旨在進(jìn)一步探討PCT指導(dǎo)的抗生素策略用于AECOPD患者的價值。結(jié)果顯示，PCT組的住院天數(shù)、抗生素使用天數(shù)均低于對照組，兩組患者臨床有效率、住院病死率、至下次急性加重時間、1 a隨訪期間急性加重發(fā)生次數(shù)、1 a后FEV1變化數(shù)值差異無統(tǒng)計學(xué)意義。相對于對照組，PCT組的近期和遠(yuǎn)期療效均無統(tǒng)計學(xué)顯著性差異。PCT指導(dǎo)的抗生素策略使37.8%左右的患者避免了抗生素的使用，無論從住院經(jīng)費還是減少耐藥菌產(chǎn)生和二重感染等方面來說都是有利的。本研究與Stolz等［12］的研究結(jié)論相似。Stolz等將208例AECOPD住院患者隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)抗生素治療組和PCT指導(dǎo)治療組，PCT指導(dǎo)策略使抗生素處方率降低32%，對肺功能、6個月內(nèi)急性發(fā)作率、再入院治療率和下一次急性發(fā)作的均數(shù)時間無影響，提示PCT指導(dǎo)AECOPD患者抗生素使用，可減少抗生素暴露，且并不以犧牲治療效果為前提。

在本研究的預(yù)實驗中我們發(fā)現(xiàn)，重度AECOPD患者的臨床有效率低于對照組重度AECOPD患者，提示基于PCT水平的抗生素策略不適用于重度AECOPD患者。重度急性加重患者因其反復(fù)感染、使用抗生素和糖皮質(zhì)激素，多種耐藥細(xì)菌混合感染、定植可能性大。但若支氣管內(nèi)局限性感染，TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等炎癥介質(zhì)未入血，使得氣道感染、痙攣和阻塞相對嚴(yán)重而系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)較輕，雖呼吸衰竭顯著但全身感染指標(biāo)卻并不高［7］。對于此類重度AECOPD患者，感染指標(biāo)的水平與氣道阻塞程度往往不成比例，PCT、CRP、外周血中性粒細(xì)胞等炎癥指標(biāo)不能很好反映氣道感染的存在及其程度［13］。因此，對重度AECOPD患者，臨床上早期經(jīng)驗性使用廣譜強效抗生素控制感染，解除氣道痙攣狹窄，有助于改善氣流阻塞和呼吸衰竭，提高救治成功率，而不應(yīng)拘泥于PCT水平［14］。

Daniels等［15］前瞻性分析319例急性呼吸道疾病患者(其中包括161例COPD、96例支氣管哮喘和62例肺炎)血PCT和CRP水平及對治療的意義，發(fā)現(xiàn) PCT ＜0.1 μg/L、0.1 ～ 0.25 μg/L、＞ 0.25 μg/L的3組對比，第10天治療成功率和治愈率均有統(tǒng)計學(xué)差異。本研究即采用上述結(jié)論，選用0.1 μg/L作為界值，用于指導(dǎo)抗生素治療。在其他研究中，PCT判斷AECOPD患者細(xì)菌感染的截斷值和指導(dǎo)抗生素治療的界值尚未統(tǒng)一。Christ-Crain等［16］和Schuetz等［9］認(rèn)為血 PCT≥0.25 μg/L 提示下呼吸道可能存在細(xì)菌感染，≥0.5 μg/L可確證細(xì)菌感染。Daubin 等［17］推薦 PCT≥0.1 μg/L 是入住 ICU 的AECOPD患者細(xì)菌感染的界值。常春等［11］認(rèn)為，PCT取0.155 μg/L為截斷值時，判斷AECOPD細(xì)菌感染的陰性預(yù)測值可達(dá)94.7%，PCT＜0.155 g/L可除外細(xì)菌感染。PCT指導(dǎo)AECOPD患者抗生素使用的最佳界值，尚需進(jìn)一步的臨床研究加以證實。

本研究證實，PCT指導(dǎo)的抗生素使用策略能有效降低AECOPD患者抗生素的使用，同時在近期和遠(yuǎn)期療效上與傳統(tǒng)方法無顯著性差異，值得臨床推廣。但本研究也有幾個缺點。首先，尚不能證明PCT≥0.1 μg/L是判斷 AECOPD合并細(xì)菌感染的最佳截取值。其次，本研究只能做到電話回訪，不能保證患者在隨訪1 a內(nèi)因急性加重住院時均采用PCT指導(dǎo)的抗生素治療策略，研究的效度有所下降。最后研究的例數(shù)相對較少，隨訪時間1 a較COPD的慢性病程仍較短。因此，PCT指導(dǎo)的抗生素使用策略在AECOPD患者中的應(yīng)用價值尚需多中心、大樣本研究進(jìn)一步證實。

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