白膜層方法制備的匯集血小板和單采血小板對(duì)比研究

趙鳳綿 王毅 張愛紅 張金彩

以往文獻(xiàn)對(duì)手工采集全血制備的匯集血小板和單采血小板在質(zhì)量、療效和安全性方面都有過評(píng)價(jià)，討論較多的是影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素，如白細(xì)胞的殘留量、血漿容量、添加液或貯存期等，并未分出孰好孰劣。在以往文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上作者從這兩種產(chǎn)品在國內(nèi)外的應(yīng)用現(xiàn)狀、制備方法和質(zhì)量、療效、對(duì)獻(xiàn)血者暴露的獻(xiàn)血風(fēng)險(xiǎn)以及采供血機(jī)構(gòu)制定血小板濃縮液(PCs)的供應(yīng)策略幾方面綜述如下。

1 國內(nèi)外應(yīng)用現(xiàn)狀

血小板輸注在預(yù)防或治療血小板減少或血小板功能障礙引起的出血方面起著重要的作用。臨床輸注的PCs有手工采集全血提取的匯集血小板(匯集-PCs)和通過單采程序提取的單采血小板(單采-PCs)。我國臨床以單采血小板為主，西方發(fā)達(dá)國家匯集PCs的利用率占有絕對(duì)比例。2007年德國臨床應(yīng)用匯集PCs占40%，單采-PCs占60%［1］，隨著去白技術(shù)的全面應(yīng)用，2008年匯集PCs的應(yīng)用比例達(dá)到97%，3%的單采-PCs只用于需要HLA/HPA配型的患者［2］。2004年歐洲國家匯集-PCs的應(yīng)用比率范圍為10% ～98%［3］。

2 PCs的制備方法和質(zhì)量

來自手工采集全血制備的PCs有兩種方法，即白膜層法(BC法)和富含血小板血漿法(PRP法)。歐洲主要使用BC法，美國主要使用PRP法。BC方法制備的匯集-PCs可以用數(shù)袋單人份的手工血小板匯集在一起，也可以用數(shù)袋BCs匯集提取匯集PCs(匯集BC-PCs)，多數(shù)國家用手工法制備匯集-PCs。匯集BC-PCs多用血小板添加液(PAS)作為懸浮介質(zhì)，不同類型的PAS對(duì)血小板形態(tài)的完整性、新陳代謝、恢復(fù)率以及血小板功能的影響也不同［4，5］。匯集BC-PCs有用新鮮血制備也有用過夜血制備，用隔夜血制備的匯集BC-PCs比PRP法制備的匯集-PCs(PRP 匯集-PCs)質(zhì)量好［6］。

單采-PCs是直接從獻(xiàn)血者身上采集的至少1個(gè)治療量的血小板，每個(gè)治療量大約含有3×1011(我國標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定含有2.5×1011)個(gè)血小板［7］，一次可采集2個(gè)治療量，再分成兩袋1個(gè)治療量，有的采供血機(jī)構(gòu)嘗試著一次采集3個(gè)治療量［8］。據(jù)報(bào)道高產(chǎn)量的單采-PCs與輸注效果呈負(fù)相關(guān)［9］。

用4～6袋手工采集全血制備的1個(gè)治療量的匯集BC-PCs與1個(gè)治療量單采-PCs相比較，血小板計(jì)數(shù)和平均體積、白細(xì)胞和紅細(xì)胞殘留量無差異［1，10］。

3 PCs的體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)

用相同的保存袋保存5 d并用三價(jià)銦做標(biāo)記的單采-PCs和PRP匯集-PCs的體內(nèi)和體外血小板特性對(duì)比研究顯示，在血液循環(huán)中的恢復(fù)率沒有顯著性差異［11］;抗低滲休克恢復(fù)率單采-PCs(57%)顯著高于PRP匯集-PCs(32.4%)，對(duì)ADP的聚集率PRP匯集-PCs(17.0%和45.2%)顯著高于單采-PCs(7.8%和32.9%)，pH值、膠原與腎上腺素合用誘導(dǎo)的聚集率、ATP的含量和釋放量沒有顯著性差異，釋放的β-血小板球蛋白單采-PCs低于匯集-PCs;恢復(fù)率(18%)、存活率和CD62p以及形態(tài)學(xué)記分單采-Cs比PRP-PCs好，但CD62p與匯集BCPCs無差異，暴露的血小板損傷標(biāo)志物磷脂酰絲氨酸的百分率比匯集BC-PCs高，它們對(duì)氧的消耗和存活力無差異［12］。

通過單采-PCs和匯集BC-PCs的體外和體內(nèi)試驗(yàn)參數(shù)分不出孰好孰劣，但匯集-PCs可減少獻(xiàn)血者之間血小板功能差異的可變性。

4 PCs的輸注效果

血小板計(jì)數(shù)和CCI增加是評(píng)估血小板輸注有效性的重要標(biāo)志。單采-PCs比匯集PCs 1 h和18～24 h CCI均高，但沒有顯著性差異，單采-PCs與 PRP匯集-PCs有顯著性差異［13］。Sichter［14］評(píng)估了患者和產(chǎn)品對(duì)療效的影響。產(chǎn)品因素：ABO同型輸注并且貯存不超過48 h的PCs表現(xiàn)為血小板輸注有效;貯存時(shí)間不超過48 h的PCs或增加血小板輸注劑量，兩次輸注間隔期延長(zhǎng)?；颊咭蛩兀浩⑶谐湍挲g較大的患者表現(xiàn)為血小板輸注有效;具有兩次或以上妊娠史、男性、出血、發(fā)熱、高體重、淋巴細(xì)胞抗體陽性、多次血小板輸注或接受肝磷脂或兩性霉素的患者表現(xiàn)為療效低或無效，并且血小板輸注間隔期縮短。貯存超過48 h的所有類型PCs均表現(xiàn)為CCI下降。AML患者(n=33)髓系干細(xì)胞移植后100 d內(nèi)預(yù)防性輸注單采-PCs和匯集PCs的對(duì)比研究顯示，單采-PCs血小板計(jì)數(shù)增加明顯，在預(yù)防出血方面，單采-PCs和匯集PCs具有相同的效果［15］。影響CCI的患者因素［16］有年齡、性別、病種和以往輸血的數(shù)量，年齡小(＜10歲)和40歲以上的患者輸注PCs后具有較高的CCI，伴有抗胸腺細(xì)胞球蛋白治療患者CCI比單純化療患者的CCI高。發(fā)熱、菌血癥、出血、凝血、干細(xì)胞移植、藥物中毒的患者無論輸注單采-PCs還是匯集BC-PCs均表現(xiàn)為輸注無效。同種免疫患者輸注HLA/HPA相匹配的單采-PCs后具有較高的CCI。還沒有證據(jù)證明單采-PCs和匯集PCs對(duì)未產(chǎn)生同種免疫患者的CCI孰高孰低或者下次輸注PC的間隔期孰長(zhǎng)孰短。

5 PCs的安全性

5.1 非溶血性輸血發(fā)熱反應(yīng) 非溶血性輸血發(fā)熱反應(yīng)(FNHTR)是血小板輸注常見的輸血不良反應(yīng)，主要是由白細(xì)胞引起。單采-PCs和去白的PRP匯集PCs的急性輸血反應(yīng)沒有差異(13.3%∶11.4%)［17］，單采-PCs(3.1%)和匯集 BC-PCs(3.8%)顯著低于PRP匯集PCs(17.1%)。單采-PCs(1.6%)和去白PRP匯集-PCs(1.8%)顯著低于未去白的PRP匯集PCs(2.5%)。用PAS做懸浮介質(zhì)減少了單個(gè)獻(xiàn)血者的血漿殘留量，顯著減少了輸血性過敏反應(yīng)發(fā)生率［18］。多數(shù)采供血機(jī)構(gòu)制備匯集BC-PCs使用PAS，單采-PCs也可以使用PAS，但并沒有匯集BC-PCs使用廣泛，即使單采-PCs使用PAS，殘留的單人份獻(xiàn)血者血漿量也要有60～120 ml。而匯集BC-PCs殘留的血漿來自4～5個(gè)獻(xiàn)血者，每個(gè)獻(xiàn)血者15～25 ml。去白的PRP匯集PCs和匯集BC-PCs與單采-PCs相比較，發(fā)生急性反應(yīng)的發(fā)生率沒有差異［13］。因此，發(fā)生急性輸血反應(yīng)的最重要因素是產(chǎn)品的質(zhì)量，如殘留的白細(xì)胞量、血漿容量或貯存期，患者也是重要的因素，與血小板的類型沒有關(guān)系。

5.2 病毒傳播 理論上匯集PCs的“混合”因素可能會(huì)增加輸血傳播傳染病(TTI)風(fēng)險(xiǎn)。如果認(rèn)為由4～5名獻(xiàn)血者的血液制備的匯集PCs會(huì)比單采-PCs的TTI風(fēng)險(xiǎn)高，那么也必須考慮單采-PC的“分配”效應(yīng)［19］。假如一個(gè)全血獻(xiàn)血者捐獻(xiàn)了1個(gè)治療量的單采-PC而導(dǎo)致1例TTI發(fā)生，那么一次捐獻(xiàn)2個(gè)或3個(gè)治療量單采-PC將分別導(dǎo)致相應(yīng)的受血者被傳染。捐獻(xiàn)單采-PC頻次比捐獻(xiàn)全血的頻次多，使處于窗口期的單采獻(xiàn)血者傳播TTI的機(jī)會(huì)增多，而處于窗口期的全血獻(xiàn)血者只有1次的傳染機(jī)會(huì)，因此單采-PCs可能比匯集PCs的傳染風(fēng)險(xiǎn)更大。第一次獻(xiàn)血的獻(xiàn)血者TTI的風(fēng)險(xiǎn)較高［20］，可以用多次獻(xiàn)血者的血液制備匯集PCs，假如匯集PC中有1例獻(xiàn)血者感染乙肝，匯集PC中的其他獻(xiàn)血者可能有足夠數(shù)量的抗體來中和。

影響PCs傳染風(fēng)險(xiǎn)的因素很多，要根據(jù)獻(xiàn)血者人群流行病學(xué)調(diào)查、檢測(cè)傳染病范圍和窗口期、平均獻(xiàn)血頻次、匯集PCs的人份數(shù)、每次捐獻(xiàn)單采-PC的采集量和捐獻(xiàn)間隔等情況而定，而不是簡(jiǎn)單的由4～5名獻(xiàn)血者的全血制備的匯集PCs造成的。到目前為止，還未見流行病學(xué)研究或臨床追溯研究報(bào)道匯集PCs比單采-PCs的TTI風(fēng)險(xiǎn)更大。

5.3 細(xì)菌污染 在輸血醫(yī)學(xué)領(lǐng)域PCs細(xì)菌污染是長(zhǎng)期存在的問題。理論上4～5個(gè)獻(xiàn)血者的匯集PCs具有增加細(xì)菌污染風(fēng)險(xiǎn)。通過需氧菌和厭氧菌培養(yǎng)，匯集BC-PCs的陽性率顯著低于單采-PCs，厭氧菌陽性率單采-PCs和匯集BC-PCs相同。歐洲許多國家強(qiáng)制執(zhí)行減少細(xì)菌污染的策略［21］：即按照獻(xiàn)血者篩查指南排除具有敗血癥風(fēng)險(xiǎn)的獻(xiàn)血者;穿刺前嚴(yán)格按照皮膚消毒標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程對(duì)靜脈穿刺部位消毒;許多血液中心采血時(shí)將最初流出的30～40 ml血液轉(zhuǎn)移到預(yù)留袋中。這些措施的實(shí)施對(duì)減少血液產(chǎn)品細(xì)菌污染起到了積極作用。對(duì)PCs實(shí)施減少或滅活病原體的技術(shù)，將會(huì)進(jìn)一步減少細(xì)菌污染導(dǎo)致的輸血反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)［22］，多數(shù)PCs輸注引起的敗血癥事件是在PCs采集后第5天輸注的。因此縮短PCs有效期和對(duì)PCs實(shí)施病毒滅活將會(huì)進(jìn)一步減少所有類型PCs輸注引起的敗血癥風(fēng)險(xiǎn)。

5.4 同種免疫和血小板輸注無效 Heddle等［13］報(bào)道單采-PCs和匯集PCs發(fā)生同種免疫的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)未見差異。TRAP研究了正在接受誘導(dǎo)化療的急性髓性白血病患者隨機(jī)輸注下列四種PCs之一：未去白的匯集PCs、去白的匯集PCs、紫外線輻射(UVB)匯集PCs、或去白的單采-PCs?；颊咻斪⒌募t細(xì)胞制劑均去除了白細(xì)胞。沒有同種抗體的患者530例，產(chǎn)生淋巴毒抗體和血小板輸注無效的患者中，輸注未去白的匯集PCs患者組占13%，輸注去白匯集PC患者組占3%，輸注UVB患者組占5%，輸注去白單采-PCs患者組占4%。顯然輸注未去白匯集PCs患者組產(chǎn)生同種免疫率最高，其他患者組沒有顯著性差異。輸注γ照射的PCs顯著增加了血小板輸注無效率，各種類型PCs經(jīng)γ照射后血小板輸注無效率相同［13，14］。

5.5 輸血相關(guān)的急性肺損傷(TRALI) TRALI是輸注了含有白細(xì)胞抗體的血液而引起，常見引起TRALI的血液成分有：新鮮冰凍血漿和PCs。輸注匯集PCs和單采-PCs均有發(fā)生TRALI的報(bào)道。輸注單采-PCs比RBCs的 TRALI發(fā)生率高7.9%，而RBCs和匯集PCs的TRALI發(fā)生率沒有顯著性差異［23］。

6 PCs使獻(xiàn)血者暴露的風(fēng)險(xiǎn)

捐獻(xiàn)全血和捐獻(xiàn)單采-PCs均有可能發(fā)生與穿刺有關(guān)的并發(fā)癥(血管和神經(jīng)損傷)和獻(xiàn)血反應(yīng)［血管迷走神經(jīng)反應(yīng)(VVR)］。但是由于單采方法和頻次的特殊性，單采獻(xiàn)血者有其特殊的并發(fā)癥。

6.1 急性獻(xiàn)血反應(yīng) 單采獻(xiàn)血者和全血獻(xiàn)血者常見的不良反應(yīng)有虛弱、臉色蒼白、出汗、惡心和暈厥等，這些反應(yīng)可能在采集過程中或采集后出現(xiàn)。全血獻(xiàn)血者發(fā)生VVR反應(yīng)率較高的獻(xiàn)血人群為年輕獻(xiàn)血者、女性和第一次獻(xiàn)血的獻(xiàn)血者。單采獻(xiàn)血者發(fā)生率較高的是45歲以上的女性，血液循環(huán)量越大VVR發(fā)生率越高。全血獻(xiàn)血者中度反應(yīng)率和嚴(yán)重反應(yīng)率分別是0.38%和0.09%，單采獻(xiàn)血者分別是0.12%和0.03%［24］。

6.2 單采獻(xiàn)血者血小板減少癥風(fēng)險(xiǎn) 固定單采獻(xiàn)血者隨著獻(xiàn)血頻次增加血小板計(jì)數(shù)持續(xù)減少，與基數(shù)水平相比平均降低40×109/L。捐獻(xiàn)血小板的間隔期短與獻(xiàn)血者血小板計(jì)數(shù)減少具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［25］，頻繁單采獻(xiàn)血者18個(gè)月內(nèi)從第1次到最后1次獻(xiàn)血期間的血小板計(jì)數(shù)、網(wǎng)織血小板平均水平顯著低于第1次單采后的水平。說明反復(fù)單采獻(xiàn)血者有可能會(huì)使凝血因子耗盡。

6.3 單采獻(xiàn)血者的代謝和內(nèi)分泌效果 枸櫞酸鹽用于單采-PCs的抗凝劑。在單采過程中患者血漿中的枸櫞酸鹽水平不斷增加，枸櫞酸鹽與鎂結(jié)合使鎂離子濃度降低，促使甲狀旁腺激素、骨鈣素和1，25二羥維生素D分泌增加，通過尿排泄的Ca2+、Mg2+、K+和Na+增加，引起肌無力、肌肉痙攣和心肌收縮無力癥狀，出現(xiàn)枸櫞酸鹽中度癥狀，如感覺異常(主要是口周邊和肢體末端)，輕微的頭暈、戰(zhàn)栗和顫抖。枸櫞酸鹽代謝減慢(延遲反應(yīng))，出現(xiàn)骨質(zhì)疏松等。

無論在單采前是否給予鈣劑，均會(huì)使獻(xiàn)血者體內(nèi)的鈣水平降低并引起骨密度降低。大約1/3的頻繁單采獻(xiàn)血者的骨代謝標(biāo)志物骨鈣素增加，在偶爾捐獻(xiàn)單采-PCs的獻(xiàn)血者人群中沒有觀察到這些變化［26］。

由于集體的代償作用單采后獻(xiàn)血者血清中促血小板生成素水平暫時(shí)性增加，但遺留的反應(yīng)是肯定存在的，如血小板生成素誘導(dǎo)P-選擇蛋白表達(dá)，血小板/白細(xì)胞相互作用，增加血流粘稠度流動(dòng)性減慢。

6.4 單采獻(xiàn)血者暴露于雜質(zhì)引起的過敏反應(yīng)和潛在的毒性作用 單采過程的體外循環(huán)能夠使獻(xiàn)血者暴露于套材可能含有的雜質(zhì)。獻(xiàn)血者對(duì)消毒劑環(huán)氧乙烷引起過敏反應(yīng)，主要是反復(fù)的單采獻(xiàn)血者對(duì)環(huán)氧乙烷產(chǎn)生IgE抗體，過敏反應(yīng)可以從輕度過度到重度。單采當(dāng)日PCs中含有的增塑劑——雙(2-乙基己基)鄰苯二甲酸酯(DEHP)的平均劑量接近或超過USEPA的參考劑量和EU每天口服劑量值的最高限［27］。

6.5 單采獻(xiàn)血者暴露于系統(tǒng)滲漏和泄漏或空氣栓塞風(fēng)險(xiǎn) 單采過程出現(xiàn)套材或離心機(jī)滲漏或泄露甚至空氣栓塞事件往往要終止采集;反復(fù)獻(xiàn)血者頻繁靜脈穿刺可能產(chǎn)生疤痕，在以后的捐血過程中易引起細(xì)菌污染。單采點(diǎn)一般設(shè)在血站本部，捐獻(xiàn)單采-PCs沒有捐獻(xiàn)全血方便;多數(shù)單采獻(xiàn)血者捐獻(xiàn)2個(gè)治療量的單采-PCs，采集時(shí)間長(zhǎng)［3］，花費(fèi)獻(xiàn)血者的時(shí)間較多;單采設(shè)備和耗材比較昂貴，使得單采-PCs的成本增加。

7 血站制定PCs的供應(yīng)策略

血站制定PCs的供應(yīng)策略應(yīng)從患者的臨床指癥需要、避免或減少獻(xiàn)血者暴露獻(xiàn)血風(fēng)險(xiǎn)和血液資源的綜合利用幾方面考慮。對(duì)于未產(chǎn)生同種免疫的患者，單采-PCs與匯集BC-PCs具有同等的質(zhì)量、安全性和療效。對(duì)于含有HLA或HPA抗體的患者，需要輸注與患者抗原相匹配的單采-PCs。為保證血液的質(zhì)量安全，用反復(fù)獻(xiàn)血者的血液制備匯集BC-PC。從獻(xiàn)血者的觀點(diǎn)出發(fā)，匯集PCs對(duì)獻(xiàn)血者的風(fēng)險(xiǎn)是0，單采具有使獻(xiàn)血者暴露于危害事件的風(fēng)險(xiǎn)，盡管這種事件的發(fā)生率很低但不是0。目前對(duì)獻(xiàn)血者并發(fā)癥的研究只集中在急性獻(xiàn)血反應(yīng)，很少對(duì)單采獻(xiàn)血者長(zhǎng)期的效果特別是遲發(fā)的代謝效果進(jìn)行研究，因此，從獻(xiàn)血者安全角度出發(fā)，應(yīng)該充分利用手工采集全血中的血小板資源，除非有特殊的臨床需求。血站制定PC的供應(yīng)策略，應(yīng)該從風(fēng)險(xiǎn)管理的角度出發(fā)，考慮到患者的特殊需求和現(xiàn)有的資源條件，平衡獻(xiàn)血者的安全性和最合理的的利用獻(xiàn)血者獻(xiàn)出的禮物，給予患者最合理的管理，一個(gè)血站兩種PCs都應(yīng)該開展，在全血采集量較少的季節(jié)比如節(jié)假日、患者的特殊需要等應(yīng)考慮供應(yīng)單采-PCs，平時(shí)應(yīng)提倡制備匯集BC-PCs。

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