E－鈣粘蛋白與子癇前期發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展＊

第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)員旅09級(jí)一隊(duì)3班（西安710038） 程 龍 綜述 李 怡審校

子癇前期（先兆子癇，PE）是一種嚴(yán)重的常見妊娠期并發(fā)癥，每年全球約有60 000孕產(chǎn)婦死于此?。?］。PE主要表現(xiàn)為妊娠20周后出現(xiàn)的高血壓、蛋白尿，可引起全身多器官功能損害以及功能的衰竭，是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦以及圍產(chǎn)兒死亡的主要原因［2］。PE的病因機(jī)制尚未明確，一直是病理產(chǎn)科研究的重點(diǎn)。E－cad為一種非常重要的細(xì)胞之間的黏附分子，其在PE發(fā)病中的作用也越來越受到學(xué)者們的關(guān)注。E－cad是粘附分子中鈣離子依賴的細(xì)胞粘附素家族中的一員，是一類介導(dǎo)細(xì)胞之間互相粘附的鈣依賴性跨膜糖蛋白［3］。該分子具有強(qiáng)大的同種細(xì)胞粘附能力，不僅可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的極性，限制細(xì)胞的遷移，影響胞內(nèi)Wnt信號(hào)系統(tǒng)，還參與細(xì)胞凋亡。E－cad表達(dá)于子宮內(nèi)膜、胚泡及胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞，積極的參與了受精卵著床，胚胎器官發(fā)生，和胎盤發(fā)育。對(duì)維持正常上皮細(xì)胞形態(tài)和結(jié)構(gòu)完整性起著重要作用［4］。本文就E－cad與PE發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展綜述如下。

1 E－鈣粘蛋白的結(jié)構(gòu) E－cad是一種上皮型鈣依賴性細(xì)胞黏附分子，廣泛分布于上皮細(xì)胞表面，參與介導(dǎo)同種細(xì)胞間的黏附。E－cad分子量約為120kDa，是一個(gè)鈣依賴性單跨膜精蛋白，人E－cad基因定位于16q22．1區(qū)域，編碼的E－cad分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞漿區(qū)三部分：N末端位于胞外，由5個(gè)前后重復(fù)串聯(lián)的功能區(qū)組成，Ca2＋結(jié)合于功能區(qū)之間，最外層功能區(qū)上的組氨酸－丙氨酸－纈氨酸（His－Ala－Val，HAV）序列是 E－cad發(fā)揮黏附作用時(shí)所必需的結(jié)構(gòu)，具有嗜同種分子的特性。E－cad以同種分子間“拉鏈”樣的形式參與細(xì)胞之間的黏附［5］。E－cad的c末端位于胞內(nèi)，與一些連環(huán)蛋白分子相結(jié)合，它們?cè)贓－cad與細(xì)胞骨架之間起到了橋梁作用?；谶@種結(jié)構(gòu)，E－cad能介導(dǎo)特定組織或器官同型細(xì)胞間的黏附作用［6］。

2 E－鈣粘蛋白功能 E－cad常常與連環(huán)蛋白構(gòu)成復(fù)合體共同完成一些細(xì)胞功能，E－cad復(fù)合體是以E－cad為粘著受體，與質(zhì)膜內(nèi)面的一些連環(huán)蛋白（cat）結(jié)合形成［7］。cat是一組具有相似結(jié)構(gòu)的胞內(nèi)糖蛋白家族，包括α－、β－、γ－cat和P120蛋白。α－cat本身并不與E－cad直接結(jié)合，而是通過一端與結(jié)合在E－cad上；γ－cat與β－cat形成復(fù)合體，另一端與肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架結(jié)合，將由E－cad傳送進(jìn)來的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞骨架上從而發(fā)揮作用。α－cat對(duì)E－cad介導(dǎo)的細(xì)胞粘附功能是必需的。而β－cat通過介導(dǎo)α－cat和E－cad的相互作用參與細(xì)胞間的粘附，處在E－cad復(fù)合體的核心位置，因而可能是E－cad功能的調(diào)節(jié)位點(diǎn)。γ－cat與β－cat同屬一個(gè)基因家族，并以 E－cad／β－cat／α－cat的組合形式為主，結(jié)合于 E－cad上的同一部位［8］。因此，β－cat是 E－cad－連環(huán)素復(fù)合體的主要調(diào)控分子。E－cad－連環(huán)素復(fù)合體功能的正常發(fā)揮對(duì)維持上皮組織的完整性、防止腫瘤細(xì)胞離散、脫落起重要作用。E－cad復(fù)合物中任一種組分受損缺失都可使細(xì)胞間粘附功能下降或喪失。細(xì)胞根據(jù)膜表面相同的E－cad標(biāo)記聚集到一起，根據(jù)表達(dá)水平不同而分布——表達(dá)水平較低的細(xì)胞會(huì)圍繞在表達(dá)水平相對(duì)較高的細(xì)胞周圍，E－cad借此協(xié)助細(xì)胞的分類聚集［9］。因而E－cad的主要作用是介導(dǎo)細(xì)胞之間的黏附功能，參與細(xì)胞的極性、增殖、分化和遷移。P120蛋白不同于前三種連環(huán)蛋白，它與E－cad的近膜區(qū)段結(jié)合，許多膜受體酪氨酸蛋白激酶能使之磷酸化，而這些膜受體涉及促有絲分裂信號(hào)轉(zhuǎn)化過程，目前認(rèn)為P120蛋白是E－cad介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞粘附的調(diào)節(jié)因子，P120蛋白升高促進(jìn)細(xì)胞遷移，參與E－cad對(duì)細(xì)胞遷移的抑制作用［10］。P120蛋白的綁定作用密切影響著E－cad的膜穩(wěn)定性，失去了P120蛋白綁定的E－cad將易于被降解，此時(shí)，酪氨酸激酶可作用于P120蛋白以降解E－cad。不同類型的鈣粘蛋白也可以競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合P120蛋白，所以當(dāng)細(xì)胞表面出現(xiàn)正常情況不表達(dá)的其他鈣粘蛋白時(shí)會(huì)加快正常表達(dá)的E－cad降解，并增加細(xì)胞活動(dòng)能力［11］。P120蛋白還可以幫助E－cad裂解片段向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，而E－cad胞內(nèi)C末端裂解片段2（E－cad／CTF2）在核內(nèi)可影響p120－Kaiso調(diào)節(jié)信號(hào)途徑，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［12］。

3 E－鈣粘蛋白在妊娠過程中的表達(dá) E－cad廣泛表達(dá)于子宮上皮細(xì)胞的頂膜，表達(dá)水平受黃體酮和雌二醇共同調(diào)節(jié)。子宮內(nèi)膜在圍植入期E－cad表達(dá)明顯升高，植入后表達(dá)顯著下降。胚泡在植入過程中E－cad的表達(dá)情況也與子宮內(nèi)膜同步變化。植入前，E－cad主要表達(dá)于胚泡內(nèi)細(xì)胞群，圍植入期整個(gè)胚泡均不表達(dá)E－cad，植入后內(nèi)細(xì)胞群再次出現(xiàn) E－cad［13］。子宮受孕存在一個(gè)很小的時(shí)間窗，在這個(gè)時(shí)間窗內(nèi)，滋養(yǎng)外胚層必須下調(diào)E－cad呈現(xiàn)侵蝕表型，而子宮也須表現(xiàn)出較高的容受性，二者相協(xié)調(diào)才能完成受精卵著床。胚胎植入后，E－cad在胚胎發(fā)生、原腸胚形成，神經(jīng)發(fā)育及器官發(fā)生過程中也起著非常重要的作用［14］。胎兒胎盤發(fā)育有賴于滋養(yǎng)細(xì)胞向子宮蛻膜浸潤建立胎盤屏障以完成胎血及母血之間的物質(zhì)交換。E－cad表達(dá)于單核滋養(yǎng)細(xì)胞膜表面，滋養(yǎng)細(xì)胞是胎盤的主要細(xì)胞，屬于上皮細(xì)胞。E－cad在滋養(yǎng)細(xì)胞上的表達(dá)會(huì)隨著滋養(yǎng)細(xì)胞分化而降低［15］。滋養(yǎng)細(xì)胞的分化能力決定了胎盤能否正常發(fā)育，參與病理性妊娠的發(fā)生、發(fā)展。同時(shí)E－cad有維持上皮細(xì)胞層的完整性和極性的作用，并參與胚胎的發(fā)育及組織形成［16］。因此E－cad在胚胎植入及滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤，胎盤形成，胚胎發(fā)育等妊娠各個(gè)重要環(huán)節(jié)均發(fā)揮著作用。

4 E－鈣粘蛋白與PE的相關(guān)性

4．1 E－cad與滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤 正常妊娠胎盤發(fā)育過程中，滋養(yǎng)細(xì)胞會(huì)分化為合體滋養(yǎng)細(xì)胞和具有浸潤能力的滋養(yǎng)細(xì)胞。前者主要構(gòu)成母胎屏障的重要組成部分，后者組要參與妊娠期胎盤的血管重鑄。滋養(yǎng)細(xì)胞分化過程中，需要經(jīng)歷上皮細(xì)胞－間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）［17］。EMT是指上皮細(xì)胞通過特定程序轉(zhuǎn)化為具有間質(zhì)表型細(xì)胞的生物學(xué)過程。通過EMT，上皮細(xì)胞失去了細(xì)胞極性，失去與基底膜的連接等上皮表型，獲得了較高的遷移與侵襲、抗凋亡和降解細(xì)胞外基質(zhì)的能力等間質(zhì)表型［18］。在EMT過程中，E－cad的表達(dá)會(huì)隨著單核滋養(yǎng)細(xì)胞融合為合體滋養(yǎng)細(xì)胞的過程而表達(dá)轉(zhuǎn)陰。另一方面，滋養(yǎng)細(xì)胞侵蝕能力的增加也伴隨E－cad的表達(dá)下調(diào)［19］。在胎盤形成的過程中，絨毛外細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞（EVT）對(duì)母體的浸潤是重要的步驟。EVT浸潤不足可導(dǎo)致先兆子癇、IUGR等疾病。EVT浸潤的調(diào)控是解釋這些疾病的關(guān)鍵。目前很多研究表明，EVT浸潤功能低下與黏附分子的調(diào)控存在密切的相關(guān)性。Groten等利用免疫組化染色的方法，觀察孕期各個(gè)階段EVT的E－cad的表達(dá)變化，了解到PE患者在發(fā)病期間普遍存在E－cad表達(dá)增高的現(xiàn)象［20］。E－cad表達(dá)增高，對(duì)EVT的黏附作用就增強(qiáng)，使其無法正常的實(shí)現(xiàn)浸潤功能，而是被固定在基膜上，形成單層細(xì)胞的結(jié)構(gòu)。EVT無法正常浸潤子宮內(nèi)膜及螺旋小動(dòng)脈，使胎盤床的血管重鑄不能完成，胎盤血管網(wǎng)絡(luò)生長發(fā)育不良，造成胎盤淺著床、胎盤缺血，從而引起PE的一系列病理生理改變。綜上所述，E－cad表達(dá)的增高，一方面會(huì)影響合體細(xì)胞的形成，從而影響母胎屏障的作用。另一方面，導(dǎo)致EVT的浸潤性下降，無法有效完成血管重鑄、胎盤淺著床等。

4．2 E－cad與缺氧 妊娠早期胎盤在相對(duì)低氧環(huán)境中發(fā)育，10～l2孕周開始滋養(yǎng)細(xì)胞暴露于較高的氧張力中。如果此時(shí)發(fā)生長期嚴(yán)重缺氧會(huì)造成滋養(yǎng)細(xì)胞的損傷致使胎盤發(fā)育障礙，加重胎盤缺氧狀態(tài)，最終導(dǎo)致PE的發(fā)生 。已有研究證實(shí)，在體外缺氧培養(yǎng)滋養(yǎng)細(xì)胞，缺氧誘導(dǎo)因子HIF－1增加，進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證實(shí) HIF－1誘導(dǎo) TGF－β增加［21］。而 TGF－β可以上調(diào)E－cad的表達(dá)，且尤其是 TGF－β1對(duì)E－cad的調(diào)控強(qiáng)度與 TGF－βl的量成正比［22］。因此可以認(rèn)為，在PE患者胎盤形成過程中，缺氧激活HIF－1可上調(diào)TGF－β繼而上調(diào)E－cad的表達(dá)從而減弱滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤能力，干擾滋養(yǎng)細(xì)胞向子宮壁浸潤。

4．3 E－cad與全身炎性反應(yīng) 在E－cad等黏附分子的高表達(dá)下，血液中的白細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮促使內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)MMP－2等，在缺血區(qū)積聚，誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子如IL－6等表達(dá)，這些炎癥因子又促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞，白細(xì)胞和血小板表達(dá)更多的黏附分子，促使更多的白細(xì)胞黏附于血管壁，參與炎癥反應(yīng)［23］。這樣就導(dǎo)致全身細(xì)小血管的炎性反應(yīng)，導(dǎo)致血管損傷，使得妊娠期婦女的血壓持續(xù)升高。出現(xiàn)PE等癥狀。與此同時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞鈣黏蛋白－連環(huán)蛋白復(fù)合體的崩解后，內(nèi)皮細(xì)胞鈣黏蛋白裂解從而使血清中的內(nèi)皮細(xì)胞鈣黏蛋白濃度增加［24］。這樣，E－cad的含量隨著病情加重而增高，導(dǎo)致血管通透性增加和微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷越來越嚴(yán)重。

5 結(jié) 語 E－cad在子癇前期妊娠胎盤中存在著異常表達(dá)，可能是通過影響內(nèi)皮細(xì)胞功能的穩(wěn)定及滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤能力，參與PE的發(fā)生發(fā)展。但是目前關(guān)于其在子癇前期發(fā)病中的具體作用機(jī)制及作用通路并未研究清楚。隨著對(duì)E－cad在子癇前期在發(fā)病中作用通路的進(jìn)一步研究，對(duì)PE的早期檢測(cè)及治療具有重大的指導(dǎo)意義。

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