當(dāng)前我國獸藥劑型的現(xiàn)狀與發(fā)展對策

劉文利

（青島綠曼生物工程有限公司，山東青島 266100）

近30年來，我國的畜牧業(yè)發(fā)展異常迅速，作為畜牧業(yè)三大支柱（品種、飼料、獸藥）之一的獸藥產(chǎn)業(yè)也隨之迅猛發(fā)展起來，據(jù)農(nóng)業(yè)部有關(guān)部門統(tǒng)計，截止2012年底，全國通過GMP驗(yàn)收的獸藥生產(chǎn)企業(yè)約有1 650家，生產(chǎn)獸藥品種約2 000種，年產(chǎn)值已達(dá)420多億元人民幣。獸藥事業(yè)的蓬勃發(fā)展，為我國畜牧業(yè)的健康、穩(wěn)定、持續(xù)發(fā)展提供了可靠的保證。但是，其中暴露的問題也日益突出和嚴(yán)重，特別是在獸藥新劑型和新制劑的研制和生產(chǎn)方面已越來越不能適應(yīng)我國養(yǎng)殖業(yè)迅猛發(fā)展的要求和人們對綠色無公害食品的需求。

一、我國獸藥劑型的現(xiàn)狀

我國的獸藥研究整體起步較晚，獸藥藥理學(xué)、藥劑學(xué)的研究更是如此，這不僅造成了獸藥制劑技術(shù)落后的現(xiàn)狀，而且也進(jìn)一步延緩了獸藥新劑型的開發(fā)。所以，直到21世紀(jì)初期，我國才初步形成了比較完整、合理的獸藥工業(yè)體系。

1.我國獸藥劑型比較單一、科技含量較低。

我國的獸藥劑型一向比較單一，僅限于常規(guī)的比較簡單的片劑、粉劑、散劑、預(yù)混劑、口服液、小容量注射劑、消毒劑（固體、液體）以及個別新劑型如透皮劑、噴霧劑、長效制劑等。即使這樣，我們也沒有對這幾種常規(guī)劑型進(jìn)行系統(tǒng)的研究和開發(fā)，進(jìn)而不同程度的存在著質(zhì)量穩(wěn)定性差、刺激性強(qiáng)、生物利用率低、療效不穩(wěn)定、制劑工藝不科學(xué)等問題。在國外，獸藥原料藥與制劑的比例在1：7～1：8左右，有的更高如伊維菌素的原料藥與制劑的比例甚至達(dá)到了1：23；一種新獸藥原料藥被研制出來后，有專門的科研人員對其制劑進(jìn)行系統(tǒng)的研究與篩選，篩選出的藥物制劑往往比較科學(xué)、合理，開發(fā)出來的制劑產(chǎn)品大多取得了不錯的業(yè)績，例如，1996年伊維菌素的注射液——“害獲滅”的銷售額接近原料藥的銷售額，達(dá)到7.35億美元。近年來，國外長效制劑、給藥方便的制劑和生物利用度高的制劑仍是其研究開發(fā)的熱點(diǎn)，現(xiàn)已有相當(dāng)數(shù)量的產(chǎn)品上市，并取得了很好的效益。例如，美國輝瑞公司的長效土霉素注射液年銷售額超過2億美元。

我國對獸藥制劑一向不很重視，對其也沒有進(jìn)行系統(tǒng)的研究，因此我國獸藥制劑的研究不全面或者說不深入。在我國獸藥原料藥與制劑的比例僅為1:2～1:3，差距是相當(dāng)大的。由于制劑開發(fā)不全面，新獸藥原料藥的潛力沒有得到充分發(fā)揮，因而也大大降低了開發(fā)新獸藥原料藥帶來的利潤。多年來就存在著國外企業(yè)將我國出口的原料藥加工成好的制劑后又返回到國內(nèi)市場的現(xiàn)象，我們以犧牲自己的環(huán)境、資源和廉價的勞動力為代價僅賺取了一點(diǎn)低微的利潤，而制劑所附加的高額利潤均被國外企業(yè)所賺取。更為重要的是，這也不利于我國獸藥企業(yè)的長期健康發(fā)展。

隨著養(yǎng)殖業(yè)集約化、規(guī)?；陌l(fā)展，片劑因給藥麻煩，在獸藥劑型中已逐漸被淘汰。粉劑、散劑、預(yù)混劑和口服液因可通過拌料給藥或飲水給藥，在群體疾病防治中使用比較方便，因而在獸藥劑型中所占的比重比較大。注射劑在獸醫(yī)臨床上因給藥劑量準(zhǔn)確、藥效迅速，在大家畜（如豬、牛、羊等）和寵物上得到較大范圍使用。即使上述在畜牧業(yè)中廣泛使用的獸藥劑型，其制劑技術(shù)也多以引用或借鑒人藥為主，十幾年甚至幾十年一貫制，再加上獸藥生產(chǎn)企業(yè)本身缺乏專業(yè)技術(shù)人才，特別是制劑工藝和藥劑學(xué)方面的人才，使得我國獸藥新劑型與新制劑研究開發(fā)緩慢，導(dǎo)致我國獸藥新劑型和新制劑工藝水平始終處于落后狀況，獸藥行業(yè)長期處于低水平重復(fù)生產(chǎn)狀態(tài)，發(fā)展受到嚴(yán)重制約。

2.中藥制劑工藝落后，劑型單一。

我國中藥劑型以散劑為主，而且散劑生產(chǎn)工藝落后，劑型比較單一。這一點(diǎn)從2005年版《中華人民共和國獸藥典》二部收載的194個中獸藥制劑中就可以看出來，其中散劑150個，占77.3%；酊劑12個，占6.2%；膏劑8個，占4.1%；片劑9個，占4.6%；非注射液體制劑6個（包括口服液4個、灌注劑1個、湯劑1個），占3.1%；注射劑3個，占1.6%；顆粒劑4個，占2.1%。散劑、片劑、酊劑、膏劑等傳統(tǒng)劑型占到了95.3%，這其中散劑就占到了77.3%；屬于現(xiàn)代劑型的注射劑和顆粒劑只占了3.7%。由于散劑只是簡單的加工粉碎，其粒徑較大（850um±29um），中藥又多是以纖維素為主要成分的植物類組分，再加上非草食動物消化纖維素的能力較弱，尤其是家禽新陳代謝較快，使得中藥有效成分來不及釋放便被排除體外，臨床使用中勢必要加大用量，造成了很大的浪費(fèi)。

3.新制劑的穩(wěn)定性較差、療效不確定。目前，正在開發(fā)研制或已投入市場的一些新劑型，如透皮制劑、長效制劑、泡騰片劑、噴霧劑、中藥注射劑等，因?yàn)檫€處于試驗(yàn)研究階段或技術(shù)在某些方面還不夠成熟，所以在制劑穩(wěn)定性上較差，獸醫(yī)臨床上的治療效果不夠確定，但它畢竟代表了今后我國獸藥新劑型的發(fā)展趨勢。

4.藥用輔料單一。長期以來，我國沒有專門從事獸藥輔料研究和生產(chǎn)的企業(yè)，制劑所用的輔料品種較少（葡萄糖、淀粉）、生產(chǎn)缺乏標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)量不穩(wěn)定，也在一定程度上影響了獸藥制劑的質(zhì)量。特別需要強(qiáng)調(diào)的是，我們對藥用輔料在藥物制劑中的作用與地位還存在著許多糊涂認(rèn)識。認(rèn)為輔料無非就是載體，對藥物制劑的質(zhì)量和臨床效果沒有什么作用。其實(shí)藥劑輔料并不“輔”，它不僅賦予了藥物的形式，而且還能左右制劑與藥物的穩(wěn)定性、生物利用度、釋放速度及其毒副作用等，所以說新輔料的開發(fā)在劑型開發(fā)中有著極其重要的作用，在制劑、劑型的發(fā)展和生產(chǎn)中起著關(guān)鍵作用。近些年由于受葡萄糖漲價的影響，有些廠家開始研發(fā)新的輔料（如加益粉，但是由于其穩(wěn)定性較差，再加上其本身影響主藥的檢測，實(shí)際使用效果并不理想）。目前，我國獸藥制劑生產(chǎn)所使用的輔料主要借用人藥輔料中質(zhì)量不合格者，專門用于獸藥的輔料甚少，對獸藥輔料的開發(fā)剛剛起步，這也是我國獸藥新劑型與新制劑的研究發(fā)展緩慢的一個重要原因。

二、我國獸藥劑型的發(fā)展對策

新獸藥原料藥的研究與開發(fā)是一項(xiàng)周期長、耗資大、技術(shù)要求高、風(fēng)險大的系統(tǒng)工程。在國外，開發(fā)出一種新原料藥平均需要花費(fèi)10～12年時間，耗資2億美元左右。我國的獸藥企業(yè)僅以利潤的1%～2%投入科研開發(fā)，每年能拿出200萬元以上進(jìn)行新藥研究和開發(fā)的單位幾乎沒有。而開發(fā)一個藥物新劑型一般只需100～300萬美元(僅為研制新藥費(fèi)用的1%)，將新劑型推上市場平均只花3～5年(為創(chuàng)新藥的1/3～1/2)的時間，所以說，新劑型和新制劑的研制開發(fā)比較符合我國獸藥企業(yè)的實(shí)際情況。

1.努力學(xué)習(xí)藥劑學(xué)基本理論和生產(chǎn)工藝技術(shù)，追蹤當(dāng)今世界藥劑學(xué)發(fā)展趨勢，努力提高制劑工藝水平。

藥品都是以制劑形式用于動物機(jī)體，藥物的療效、穩(wěn)定性和安全性等與藥物劑型、制劑技術(shù)有著極其密切的關(guān)系。所以，藥物的新劑型和制劑新技術(shù)的研究開發(fā)，在某種意義上說，比發(fā)明新的獸藥原料藥更為迫切和重要。

當(dāng)前我國獸藥的研究主要局限在獸藥藥理學(xué)和毒理學(xué)方面，如藥物動力學(xué)、藥效學(xué)和獸藥殘留方面，而對影響獸藥發(fā)展至關(guān)重要的藥劑學(xué)或制劑學(xué)的研究才剛剛起步甚至是零，專門從事獸藥藥劑學(xué)研究的科研人員也少的可憐，獸藥制劑中藥物釋放理論、新型給藥系統(tǒng)體內(nèi)代謝動力學(xué)模型理論的研究涉及的還很少，藥用制劑新技術(shù)和新工藝的應(yīng)用的基礎(chǔ)性研究也進(jìn)行的甚少。所以，針對當(dāng)前我國和世界發(fā)達(dá)國家在這方面的差距，我們一方面需要進(jìn)一步更新觀念、深化改革，堅(jiān)決拋棄那些與獸藥發(fā)展不相容的東西，加強(qiáng)企業(yè)與企業(yè)之間、企業(yè)與科研單位之間、科研單位與科研單位之間的深層次的有效合作，打破過去那種“老死不相往來”、斤斤計較和互相輕視的局面。另一方面，需要我們努力學(xué)習(xí)國外先進(jìn)技術(shù)，特別是對藥物傳輸系統(tǒng)、靶向給藥系統(tǒng)和透皮給藥系統(tǒng)等知識的學(xué)習(xí)，加大對獸藥新劑型的基本理論和生產(chǎn)技術(shù)的研究。另外，農(nóng)業(yè)大學(xué)還應(yīng)該開設(shè)獸藥制劑學(xué)或藥劑學(xué)課程，培養(yǎng)專門從事獸藥制劑學(xué)研究的技術(shù)力量，以適應(yīng)我國獸藥企業(yè)的發(fā)展要求。再者，獸藥新劑型的研發(fā)目前務(wù)必堅(jiān)持以市場為導(dǎo)向，以滿足市場的急需和潛在需求為己任，大膽實(shí)踐，緊密結(jié)合我國養(yǎng)殖業(yè)實(shí)情和發(fā)展趨勢，走出一條具有我們自己特色的獸藥新劑型研發(fā)之路。

2.研究開發(fā)市場需求的獸藥新劑型與新制劑。

藥劑學(xué)的發(fā)展和進(jìn)步，也就是劑型和制劑的發(fā)展和進(jìn)步。由于各方面的原因，我國獸藥制劑長期停留在片劑、散劑、粉劑、預(yù)混劑等常規(guī)制劑的水平上，這些常規(guī)的獸藥制劑已經(jīng)不能滿足當(dāng)前高效、安全畜牧業(yè)的發(fā)展要求，更為主要的是它不符合當(dāng)今世界獸藥“三效”（高效、速效、長效）和“三小”（毒性小、副作用小、劑量?。┑陌l(fā)展要求。因此，結(jié)合當(dāng)前我國畜牧業(yè)的特點(diǎn)和我國獸藥的實(shí)際水平，可重點(diǎn)研究開發(fā)控釋制劑（長效制劑、速效制劑和定時制劑）、透皮制劑、噴霧制劑、靶向制劑等，加大對脂質(zhì)體技術(shù)、微囊技術(shù)、納米技術(shù)、固體分散體技術(shù)、包合技術(shù)、中藥提取技術(shù)、中藥超微粉碎技術(shù)等新技術(shù)的研究和應(yīng)用。

獸藥新劑型的開發(fā)將朝著科學(xué)性、有效性和實(shí)用性的方向發(fā)展。例如現(xiàn)在畜牧養(yǎng)殖業(yè)的集約化、規(guī)?；潭仍絹碓礁?，群體給藥由于給藥方便、動物應(yīng)激少而受到市場歡迎，可重點(diǎn)開發(fā)長效制劑、透皮制劑、噴霧制劑等。

另外還應(yīng)該注意在藥物新劑型和新制劑的研究開發(fā)過程中，藥物晶型的轉(zhuǎn)變問題，它對藥物的熔點(diǎn)、釋放度和藥理活性等有很大地甚至是實(shí)質(zhì)性的影響。

3.加強(qiáng)中藥新劑型與新制劑的研究開發(fā)。

中藥是我國的瑰寶，中藥的發(fā)展也應(yīng)遵循當(dāng)今世界獸藥“三效”、“三小”的發(fā)展要求，應(yīng)將現(xiàn)代的一些研究方法與中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論體系科學(xué)緊密結(jié)合。在競爭日益激烈的今天，應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)手段對中藥進(jìn)行深入研究或許是我國創(chuàng)制新獸藥和新劑型及新制劑的重要手段。

應(yīng)該說中藥的微量高效化是中藥劑型的一種發(fā)展趨勢。它不僅使中獸藥的使用更加方便，提高了臨床應(yīng)用效果，而且有利于中獸藥的質(zhì)量控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化。例如將傳統(tǒng)散劑改造成顆粒劑、口服液或注射劑，就可在一定程度上減少中藥的用量，提高療效，但這一切以在提取分離的過程中有效成分的不流失為前提。

目前，最緊要的是加強(qiáng)中藥制劑的釋放度和藥物動力學(xué)的研究。釋放度在一定程度上可間接反應(yīng)藥物的體內(nèi)情況，同時，測定中藥釋放度還可為改進(jìn)配方、選擇劑型、制定生產(chǎn)工藝提供可靠依據(jù)。另一方面，還應(yīng)加強(qiáng)中藥制劑體內(nèi)藥物動力學(xué)的研究。目前主要的方法有以配方中某一成分作為代表來研究體內(nèi)藥物動力學(xué)的方法和生物效應(yīng)法兩種，但中藥成分極其復(fù)雜且大多為復(fù)方制劑，所以，對這兩種方法也存在著不少疑問和爭論，需要我們進(jìn)一步做工作。

同時我們還應(yīng)該認(rèn)識到，中藥和西藥是完全不同的兩種醫(yī)藥體系，中藥中的每一味藥物都是一個多結(jié)構(gòu)成分的有機(jī)復(fù)合體，能夠產(chǎn)生多種藥理作用，各個成分之間又可產(chǎn)生復(fù)合作用。一味地用西藥的一些指標(biāo)去要求中藥，可能是行不通的或者說會使中藥的研發(fā)進(jìn)入誤區(qū)。例如現(xiàn)在比較流行的提純中藥中的某一成分，搞清它的化學(xué)結(jié)構(gòu)后去人工合成這一思路是否可行，我看未必，中藥遵循辯證論治、標(biāo)本兼治、綜合防治的原則，而西藥則是簡單的“頭疼醫(yī)頭、腳疼醫(yī)腳”的思路，它追求的是藥物成分結(jié)構(gòu)明確、含量高、作用機(jī)理單一，與中藥的綜合作用機(jī)理相反。

中藥劑型的現(xiàn)代化應(yīng)該堅(jiān)持“以我為主”的原則，在遵循祖國傳統(tǒng)中藥理論的基礎(chǔ)上，借鑒現(xiàn)代科技手段進(jìn)行綜合研究。不要一味的去追求所謂的高新技術(shù)，而是應(yīng)該根據(jù)應(yīng)用對象的不同和中獸藥對動物所產(chǎn)生的效應(yīng)不同來確定，以充分利用其藥用價值，防止其藥物有效成分的流失，導(dǎo)致其藥效的降低。

4.開發(fā)獸藥專用輔料。

藥劑輔料在制劑中有著重要的作用。目前的獸藥工業(yè)，其輔料多是應(yīng)用人藥輔料（如葡萄糖、淀粉等），這不僅使得獸藥制劑成本偏高，而且也妨礙了獸藥制劑學(xué)的發(fā)展。尋找、改進(jìn)和開發(fā)新型藥物輔料，克服原有輔料存在的缺點(diǎn)，可以對原有輔料的理化性質(zhì)進(jìn)行加工修飾改進(jìn)而得到新的輔料；另外也可尋找同類的替代品，開發(fā)利用自然產(chǎn)物或來源更廣泛的輔料，提高獸用輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或者降低獸藥生產(chǎn)成本。

另外開發(fā)專用獸藥輔料，特別是非常規(guī)劑型（如控釋制劑、透皮制劑、脂質(zhì)體、微囊劑、納米劑）的專用輔料，對于提高獸藥科技水平，有效防治動物疾病具有特別重要的意義，從而也可以進(jìn)一步促進(jìn)獸藥制劑工藝水平的不斷提高。

5.研究開發(fā)生產(chǎn)獸藥新劑型的設(shè)備。

研制生產(chǎn)獸藥新劑型和新制劑，必須具備三個條件：新技術(shù)、新輔料、新設(shè)備，三者缺一不可。要想促進(jìn)獸藥新劑型的發(fā)展，離開與新劑型相配套的新的實(shí)驗(yàn)設(shè)備和生產(chǎn)設(shè)備是不可能的，生產(chǎn)新劑型的制藥設(shè)備的缺失也制約著我國獸藥新劑型的發(fā)展。國內(nèi)的制藥設(shè)備，尤其是高性能的制藥設(shè)備主要依賴進(jìn)口，國產(chǎn)化程度低，而相關(guān)的獸藥研發(fā)儀器設(shè)備也基本依靠進(jìn)口，進(jìn)口儀器設(shè)備需要高昂的資金，我們的獸藥企業(yè)和科研機(jī)構(gòu)無力購買，即使國內(nèi)獸藥研發(fā)機(jī)構(gòu)已經(jīng)擁有的儀器設(shè)備配置也普遍滿足不了新劑型研發(fā)的要求，從而制約了我國獸藥新劑型研發(fā)工作的開展和制劑水平的提高。所以說，研發(fā)與獸藥新劑型、新制劑相配套的新設(shè)備對于提高我國的制劑水平有著舉足輕重的作用。

另外，在獸藥行業(yè)中不折不扣地嚴(yán)格實(shí)行GMP標(biāo)準(zhǔn)、GCP標(biāo)準(zhǔn)和GLP標(biāo)準(zhǔn)，健全企業(yè)和科研機(jī)構(gòu)對科研人員的獎懲制度，提高科研人員的積極性，加強(qiáng)對科研人員的科學(xué)化、人性化管理，加大對科研開發(fā)投入的力度等，這些對于促進(jìn)獸藥新劑型的發(fā)展、提高獸藥制劑工藝水平，也將起到很大的推動作用。