成人MELAS綜合征9例臨床病理特點分析

石志鴻，韓 彤，張 瑩，劉梅麗，張雅靜，紀 勇

(天津市環(huán)湖醫(yī)院，天津 300060)

線粒體腦肌病伴乳酸中毒和卒中樣發(fā)作(MELAS)綜合征是最常見的母系遺傳的線粒體病，具有明顯的臨床異質(zhì)性和遺傳異質(zhì)性，即相同的臨床表現(xiàn)對應(yīng)不同的突變位點，同時相同的突變位點卻具有不同的臨床表現(xiàn)?；颊叱Ｒ蚍磸?fù)癲癇發(fā)作和卒中樣發(fā)作就診，但癥狀多樣，早期診斷比較困難，多數(shù)最終導致不可逆的腦萎縮，甚至癡呆。本研究選取9例MELAS綜合征患者，對其臨床及病理資料進行分析。

1 資料與方法

2006～2012年我院收治的MELAS綜合征患者9例，男6例，女3例;年齡25～41(32.0±5.1)歲，發(fā)病年齡(癲癇或卒中樣發(fā)作)21～38(29.1±5.3)歲。所有患者均結(jié)合肌肉病理和基因檢測確診。入院后行血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血脂、血糖監(jiān)測，血肌酶、靜息時血乳酸、腰穿腦脊液(常規(guī)、生化、乳酸)等測定及肌電圖、神經(jīng)傳導、腦電圖檢查。6例在北京大學第一醫(yī)院行靜脈血線粒體基因檢測，其中5例為tRNA A3243G突變，另1例未見3243及其他常見位點突變。顱腦磁共振檢查:9例共進行26次MRI掃描，均在1.5T或3.0T掃描儀行 DWI、T2WI、T1WI、FLIAR序列掃描，由2名以上經(jīng)驗豐富的影像診斷醫(yī)生對結(jié)果進行判斷。2例行病變部位波譜分析(MRS)。肌肉病理檢查:所有患者均在局麻下行肌肉活檢，活檢部位為腓腸肌3例、肱二頭肌6例。冰凍切片后行HE、改良Gomori、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)、琥珀酸脫氫酶(SDH)、COX、ATP酶染色。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點 9例均有消瘦、低體質(zhì)量(40 kg以下)，其中8例身材矮小、進食量少。2例以癲癇起病，近十年出現(xiàn)卒中樣發(fā)作;另7例均以突發(fā)卒中樣起病。8例首發(fā)癥狀提示顳頂枕葉受損，其中視物不清6例、言語不清1例、閱讀困難1例;另1例只表現(xiàn)為頭痛、嘔吐。5例發(fā)病后有明顯頭痛、發(fā)熱、癲癇發(fā)作及不同程度意識障礙，入院診斷為腦炎或腦膜腦炎。所有患者卒中樣發(fā)作急性期都出現(xiàn)癲癇發(fā)作，表現(xiàn)為部分性或部分性繼發(fā)強直陣攣發(fā)作，腦電圖均出現(xiàn)慢波增多，1例發(fā)現(xiàn)同步發(fā)放棘慢綜合波。2例血清ALT、羥丁酸脫氫酶升高2倍左右。肌電圖及神經(jīng)傳導檢查示5例感覺神經(jīng)傳導波幅下降，1例感覺、運動傳導波幅均下降;所檢肌肉未見肌源性損害。

2.2 MRI圖像特點

2.2.1 病變部位特點 8例發(fā)病1周內(nèi)病變部位在一側(cè)后腦部:顳枕、頂枕、顳頂各1例，顳頂枕3例，顳葉2例;1例左額病變，3個月后復(fù)發(fā)，出現(xiàn)顳頂枕部受累。所有患者病程中均出現(xiàn)雙側(cè)或單側(cè)半球多個腦葉皮層受累，病灶不符合單個大血管分布區(qū)。2例合并丘腦受累，基底節(jié)未發(fā)現(xiàn)明顯異常信號。急性期均表現(xiàn)為皮質(zhì)受累，半年以后復(fù)查時3例出現(xiàn)皮質(zhì)下白質(zhì)受累、腦萎縮明顯。

2.2.2 DWI及表觀彌散系數(shù)(ADC)演變特點 卒中樣發(fā)作3 d以內(nèi)表現(xiàn)為DWI皮層高信號，6例ADC值降低和等信號交替、1例等信號、2例稍升高和降低信號交替，白質(zhì)無明顯受累。2周后復(fù)查DWI信號較前減低，ADC值較前增高，表現(xiàn)為等信號或稍升高。1個月后復(fù)查，新發(fā)病變ADC值降低或正常，陳舊病變ADC值升高。

2.2.3 T1WI、T2WI及Flair演變特點 病變1周內(nèi)T2WI、FLAIR均表現(xiàn)為與DWI較一致的皮層高信號改變，T1WI低信號。5例在2周至1個月后復(fù)查時，4例原有病變面積縮小，多為枕葉范圍縮小，但出現(xiàn)顳頂葉擴大。7例半月至半年后復(fù)查時，5例病灶部位出現(xiàn)沿皮層T1WI高信號，提示層狀壞死(均發(fā)生在病變25 d至半年)。在急性期(＜20 d)病灶T1WI未發(fā)現(xiàn)皮層高信號。

2.2.41H-MRS特點 2例行病變部位1H-MRS分析，1例N-二酰膽堿天門冬氨酸(NAA)峰明顯下降，于1.33 pp處可見高聳的乳酸峰;1例病變部位有明顯乳酸峰，相應(yīng)的對側(cè)腦區(qū)未見乳酸峰。

2.3 肌肉病理特點 6例肌肉病理改良Gomori染色可見破碎紅纖維，其中5例超過5%，破碎紅纖維在COX染色多為深染或正常;3例未發(fā)現(xiàn)破碎紅纖維。8例在SDH染色可見到深染的小血管(SSV)，均為COX染色陽性。

3 討論

MELAS綜合征是最常見的母系遺傳的線粒體腦肌病，由 Pavlakis等于1984年首先報道。Goto等［1］證實，80%的 MELAS綜合征患者是由 tRNA Leu(UUR)基因A3243G點突變引起。近年來至少又發(fā)現(xiàn)20種與MELAS綜合征有關(guān)的mtDNA點突變，其中90%以上的突變位于tRNA Leu(UUR)，如A3243G、T3271C、A3252G、T3291C 等［2］。本組 6 例進行血基因檢測，其中5例攜帶tRNA Leu(UUR)基因A3243G點突變，1例患者的母親及弟弟均攜帶A3243G突變，但攜帶率明顯低于MELAS綜合征患者。提示成人發(fā)病的MELAS綜合征患者tRNA Leu(UUR)基因A3243G仍是最常見的突變位點?；颊呒易逯芯鶡o腦病及肌病家族史。4例患者的母親有糖尿病，1例患者的哥哥、1例患者的姨母身材矮小，但均無腦病表現(xiàn)。

MELAS綜合征發(fā)病年齡各異，一般為10～20歲。本組患者均為成人發(fā)病，但均自幼消瘦、身材矮小，精神運動發(fā)育正常，可正常工作。9例患者中2例有10 a的癲癇病史，未確診，后出現(xiàn)卒中樣發(fā)作;7例以卒中樣發(fā)作起病，病程中多伴有發(fā)熱，不同形式的癲癇發(fā)作，表現(xiàn)為局灶性及局灶性繼發(fā)全面強直陣攣發(fā)作，伴意識障礙、視物不清、頭痛，其中5例入院初步診斷為腦炎或腦膜腦炎。但本研究9例腰穿腦脊液檢查均不支持病毒或細菌感染。MELAS綜合征臨床表現(xiàn)各異，成人多表現(xiàn)為頭痛、發(fā)熱、癲癇，極易誤診為腦炎，文獻中有臨床上類似單純皰疹病毒性腦炎的MELAS綜合征病例報道，及誤診為腦炎的報道，但少有合并腦炎的報道［3］。與兒童發(fā)病的MELAS綜合征相比，成人發(fā)病者預(yù)后相對好。MRI圖像檢查可為MELAS綜合征的診斷提供重要的線索，尤其是與急性腦血管病及腦炎鑒別時。本研究患者的動態(tài)MRI有以下特點:①病變部位:病變急性期主要表現(xiàn)為顳頂枕葉受累，尤其是顳葉受累最常見，不符合一個大血管分布;后期可出現(xiàn)皮層下白質(zhì)病變及腦萎縮。由于顳葉受累常見，早期易誤診為單純皰疹性腦炎。②病變部位的擴展與轉(zhuǎn)移性:1～2周后復(fù)查，病變部位較初發(fā)病時擴大，原有病變部位病變部分減輕，臨近部位出現(xiàn)新的病變，呈新舊病變同時存在。一般腦卒中病變后1周左右趨于穩(wěn)定，很少出現(xiàn)2周后擴展。③DWI及ADC的演變特點:急性期在DWI呈沿皮層的高信號，皮層下信號無明顯改變，病變3 d內(nèi)相應(yīng)的ADC圖上多呈稍低和正常混雜信號。隨病程進展ADC值逐漸升高，2周以后表現(xiàn)為等信號和稍高信號混雜，3個月后演變?yōu)楦咝盘栭g混雜有等信號。早期研究報道，ADC值在MELAS綜合征患者升高，并可用以和腦梗死鑒別，但未區(qū)分與卒中樣發(fā)作時間的關(guān)系。最近研究［4～7］發(fā)現(xiàn)，卒中樣發(fā)作急性期ADC值正?；蚪档?，后期逐漸升高成為混雜的表現(xiàn)，呈動態(tài)演變的過程。提示MELAS綜合征早期出現(xiàn)皮層神經(jīng)元能量代謝障礙，細胞毒性水腫明顯，以后病變逐漸擴展，出現(xiàn)細胞毒性水腫和血管源性水腫交替。ADC值升高可能與發(fā)病幾天后癥狀逐漸明顯而行MI檢查時發(fā)現(xiàn)，但與一般的腦卒中仍有較明顯區(qū)別。④1H-MRS出現(xiàn)乳酸峰或NAA峰下降:1H-MRS可以提供直接反映疾病代謝異常的信息，1H-MRS譜出現(xiàn)明顯的乳酸峰，伴有NAA峰降低是線粒體腦肌病的一個特征性表現(xiàn)［5，8］。本研究2例出現(xiàn)明顯乳酸峰，1例NAA峰下降，均為典型的表現(xiàn)，對側(cè)無病變部位沒有改變。提示與局部代謝異常有關(guān)，乳酸峰的出現(xiàn)和NAA峰的下降是否與病程有關(guān)仍有待于進一步研究。

肌肉病理檢查出現(xiàn)破碎紅纖維是線粒體病的典型表現(xiàn)。近來研究表明，破碎紅纖維在不同類型的線粒體腦肌病中的檢出率也不同，在MELAS綜合征有10%的患者肌肉活檢中見不到破碎紅纖維［9］，且在切片、染色等過程中易受多個環(huán)節(jié)、多種因素影響，因而易造成漏診。本研究6例肌肉病理可見破碎紅纖維(5例超過5%)，8例可見到 SSV，且在COX染色中呈深染?？梢奡SV的出現(xiàn)在MELAS綜合征的診斷中比破碎紅纖維更具有特異性，更能反映MELAS綜合征中小血管的病理變化。破碎紅纖維提示肌肉線粒體能量代謝異常引起線粒體的異常堆積，但肌酸激酶的升高與破碎紅纖維的出現(xiàn)并不一致，且患者的肌酶均在卒中樣發(fā)作急性期增高，病情平穩(wěn)后逐漸下降。提示卒中樣發(fā)作急性期存在全身能量代謝異常，致肌酶明顯增高。

總之，成人MELAS綜合征臨床表現(xiàn)復(fù)雜，多以卒中樣發(fā)作起病，但常出現(xiàn)發(fā)熱、癲癇、意識障礙等癥狀;結(jié)合線粒體病最常見的多系統(tǒng)受累的特點及影像學的動態(tài)演變過程，有利于早期診斷;肌肉活檢發(fā)現(xiàn)SSV對其診斷有重要意義。

［1］Goto Y，Nonaka I，Horai S.A mutation in the tRNA(Leu)(UUR)gene associated with the MELAS subgroup of mitochondrial encephalomyopathies［J］.Nature，1990，348(6302):651-653.

［2］DiMauro S，Hirano M.Mitochondrial encephalomyopathies:all update［J］.Neuromuscul Disord，2005，15(4):276-286.

［3］Sharfstein SR，Gordon MF，Libman RB，et al.Adult-onset MELAS presenting as herpes encephalitis［J］. Arch Neurol，1999，56(2):241-243.

［4］Ito H，Mori K，Kagami S.Neuroimaging of stroke-like episodes in MELAS［J］.Brain Dev，2011，33(4):283-288.

［5］Tzoulis C，Bindoff LA.Serial diffusion imaging in a case of mitochondrial encephalomyopathy，lactic acidosis，and stroke-like episodes［J］.Stroke，2009，40(2):e15-17.

［6］Kim JH，Lim MK，Jeon TY，et al.Diffusion and perfusion characteristics of MELAS(mitochondrial myopathy，encephalopathy，lactic acidosis，and stroke-like episode)in thirteen patients［J］.Korean J Radiol，2011，12(1):15-24.

［7］Saneto RP，F(xiàn)riedman SD，Shaw DW.Neuroimaging of mitochondrial disease［J］.Mitochondrion，2008，8(5-6):396-413.

［8］馮逢，有慧，高晶，等.質(zhì)子磁共振波譜對MELAS診斷的初步評價［J］.中國醫(yī)學影像技術(shù)，2006，22(6):822-825.

［9］Goodfellow JA，Dani K，Stewart W，et al.Mitochondrial myopathy，encephalopathy，lactic acidosis and stroke-like episodes:an important cause of stroke in young people［J］.Postgrad Med J，2012，88(1040):326-334.