沙門氏菌耐藥性及耐藥性消除研究進(jìn)展

李蘭波 張秀峰 李 艷 蘇華峰 江 東 郭中坤 黃琦位

（①山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院 山東省實驗動物中心 濟(jì)南 250002②山東省胸科醫(yī)院 ③山東省鄄城縣畜牧局）

沙門氏菌耐藥性及耐藥性消除研究進(jìn)展

李蘭波①張秀峰②李 艷②蘇華峰③江 東①郭中坤①黃琦位①

（①山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院 山東省實驗動物中心 濟(jì)南 250002②山東省胸科醫(yī)院 ③山東省鄄城縣畜牧局）

沙門氏菌病是由沙門菌屬不同菌株引起不同動物沙門氏菌病的總稱[1]，是一種人畜共患病，動物沙門氏菌可通過食物感染人類，是導(dǎo)致人類食物中毒的主要細(xì)菌之一。目前，已發(fā)現(xiàn)的沙門氏菌的血清型共有2500多種[2,3]，抗生素在控制和預(yù)防沙門氏菌病方面雖然發(fā)揮了巨大的作用，但是隨著抗生素的濫用和不當(dāng)使用，沙門氏菌病的耐藥性日趨嚴(yán)重。因此，本文對沙門氏菌耐藥性的研究現(xiàn)狀及其耐藥性的解決途徑進(jìn)行了綜述。

1 沙門氏菌的耐藥性研究現(xiàn)狀

1.1 雞沙門氏菌耐藥性研究 （1）根據(jù)病原體抗原結(jié)構(gòu)的不同，可將雞沙門菌病分為3種，即雞白痢、雞傷寒和雞副傷寒，均具有相當(dāng)復(fù)雜的傳播循環(huán)，隨著規(guī)?；B(yǎng)雞業(yè)的發(fā)展，沙門菌病已成為養(yǎng)雞場的常見多發(fā)病之一。雞副傷寒不僅可造成雛雞的嚴(yán)重死亡，而且還明顯影響母雞的產(chǎn)蛋率、受精率和孵化率[4]。王娟等[5]對從山東、河南和安徽共5個養(yǎng)禽場分離的沙門氏菌進(jìn)行耐藥性研究，結(jié)果表明，所有分離菌株對大多數(shù)抗菌藥物的耐藥率都非常高，并且多重耐藥情況嚴(yán)重，沙門氏菌對磺胺類藥的耐藥性幾乎達(dá)到100%。張正慶等[6]對臨床分離的32株禽源沙門氏桿菌分析發(fā)現(xiàn)，全部菌株都表現(xiàn)不同程度的耐藥性，且耐8種藥物以上的達(dá)到了64.4%對四環(huán)素的耐藥達(dá)到100%。（2）潘志明等[7]對我國部分地區(qū)1962～1999年間分離得到的346株雞白痢沙門氏桿菌進(jìn)行藥物敏感性測定，結(jié)果表明：在近40天時間里，沙門氏桿菌菌株的多重耐藥率明顯增加，90年代僅七重耐藥以上菌株83.7%，而貴陽市沙門氏桿菌的七重耐藥以上菌株占83.9%。魏秀麗等[8]對雞源、豬源、人源、食品源的沙門氏菌進(jìn)行鑒定，并對敏感菌株進(jìn)行耐藥性誘導(dǎo)，用瓊脂平板二倍稀釋法，測定了6種氟喹諾酮類藥物對臨床分離和體外誘導(dǎo)的68株沙門氏菌的MIC，結(jié)果表明：臨床沙門氏菌對環(huán)丙沙星的耐藥率達(dá)61.8%，而且6種氟喹諾酮類藥物之間的交叉耐藥現(xiàn)象非常嚴(yán)重。1999～2000年，從太平洋西北沿岸城市的家禽產(chǎn)品、家禽及環(huán)境中的4745個樣本中分離到569沙門氏菌，絕大部分對紅霉素、林可霉素和青霉素有抵抗性[9](新治，2003)。諶南輝[10]等對33株雞白痢沙門氏菌的耐藥性進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)均對鏈霉素、新生霉素、麥迪霉素等具有耐藥性，部分對四環(huán)素、氨芐青霉素、卡那霉素、氯霉素具有耐藥性。（3）王曉泉[11]通過抗生素敏感性試驗測定，1993～2006年間分離雞白痢沙門氏菌141株對三甲氧嘧啶的耐藥性，結(jié)果表明，141株對TMP的耐藥率為90.8%。潘渭涓[12]1993～2008年從我國部分地區(qū)分離禽源沙門氏菌對喹諾酮類藥物耐藥性分析，禽源沙門氏菌從2000年起開始出現(xiàn)喹諾酮類耐藥菌株，2000～2008年分離到的沙門菌對萘啶酸的耐藥率達(dá)到了83.74%，但對其它喹諾酮類抗生素的耐藥率相對較低。

1.2 其他動物沙門氏菌耐藥性研究 沙門氏菌病臨診上多表現(xiàn)為敗血癥和腸炎，也可使懷孕母畜發(fā)生流產(chǎn)。馬孟根等[13]研究了30株豬源性沙門氏桿菌對4大類11種抗生素的耐藥性，結(jié)果表明：耐四環(huán)素、鏈霉素、卡那霉素的菌株較普遍，耐藥比例分別為83.3%、60.0%、56.7%說明，不同地區(qū)沙門氏桿菌對四環(huán)素已產(chǎn)生高度耐藥。金發(fā)祥[14]報道，從感染人中分離出的沙門氏菌對四環(huán)素的耐藥率達(dá)61.2%～83.3%。王銘杰等[15]對獸醫(yī)臨床分離的沙門氏菌的耐藥情況進(jìn)行了檢測，發(fā)現(xiàn)其對土霉素的耐藥率達(dá)到100%，對氨芐西林的耐藥率達(dá)90%。據(jù)譚炳乾報道[16]，16株豬源沙門氏菌對四環(huán)素等12種常用抗菌藥的耐藥率達(dá)31.3%～93.8%，并以多重耐藥為主，多重耐藥達(dá)93.75%。郭登陸等[17]對濮陽市收集的不同來源的118株沙門氏菌分離鑒定結(jié)果，分屬4個群10個血清型，全部菌株對青霉素、鏈霉素、紅霉素高度耐藥，而對頭孢三嗪、頭孢噻酚、丁胺卡那霉素敏感率達(dá)100%。石優(yōu)章等對寧波市沙門氏菌的藥敏實驗結(jié)果表明，沙門氏菌的各菌型對常用抗生素尤其對四環(huán)素、復(fù)方新諾明、慶大霉素均敏感，但還發(fā)現(xiàn)少量菌株對氨芐青霉素、卡那霉素和氯霉素等藥物均表現(xiàn)耐藥[18]。巢國祥等[19]對揚州市的沙門氏菌的耐藥性檢測，得出沙門氏菌對抗菌藥物的耐藥性基本相似，即對苯唑青霉素、紅霉素、潔霉素、麥迪霉素、四環(huán)素耐藥，對新霉素、復(fù)方新諾明、妥布霉素、丁胺卡那霉素、氨芐青霉素敏感。代敏[20,21]對沙門氏菌的四環(huán)素耐藥性進(jìn)行了檢測，結(jié)果表明，沙門氏菌對四環(huán)素類抗生素產(chǎn)生了廣泛的耐藥性，耐藥率達(dá)100%，對其四環(huán)素耐藥基因tetC進(jìn)行了擴(kuò)增，結(jié)果獲得以質(zhì)粒為模板的特異性產(chǎn)物，與藥敏試驗結(jié)果陽性符合率75%，具有較高的檢出率。王文俠[22]在貴陽市豬肉中沙門氏桿菌的耐藥性檢測中發(fā)現(xiàn)，分離的56株沙門桿菌對環(huán)丙沙星、頭孢噻呋鈉、卡那霉素、氨芐西林、鏈霉素、阿莫西林、慶大霉素、四環(huán)素、磺胺嘧啶鈉9種常用抗菌藥物耐藥水平較高，且多重耐藥比例較大。

2 解決沙門氏菌耐藥性的途徑

解決耐藥性問題的途徑有許多，但研制新型抗菌藥及耐藥性逆轉(zhuǎn)劑無疑是兩條行之有效的途徑。由于新型抗菌藥的研制需要較長的周期及大量的投入，因此，耐藥性逆轉(zhuǎn)劑的研究已成為當(dāng)前研究的熱點。目前國內(nèi)外研究的耐藥性逆轉(zhuǎn)劑主要包括化學(xué)試劑、化學(xué)藥物、中草藥等。

2.1 化學(xué)試劑對質(zhì)粒的消除作用 SDS可改變質(zhì)粒在細(xì)胞膜上的結(jié)合位點，使其不能精確復(fù)制，并最終導(dǎo)致質(zhì)粒不能正確地分配到子細(xì)胞中，從而達(dá)到消除質(zhì)粒的目的，但SDS對機(jī)體有較強(qiáng)的毒副作用。嵌合染料包括吖啶黃、吖啶橙、溴化乙錠作用機(jī)理是選擇性地抑制質(zhì)粒的復(fù)制。結(jié)晶紫、苯甲酸酯、麻醉劑等都有質(zhì)粒消除作用，它們可能通過影響細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性或影響DNA復(fù)制所必需的酶的合成、代謝發(fā)揮作用。

2.2 化學(xué)藥物對質(zhì)粒的消除作用 研究發(fā)現(xiàn)，抗生素在高濃度時起抗菌作用，但在亞抑菌濃度時卻有質(zhì)粒消除作用。氟喹諾酮類藥物能抑制DNA旋轉(zhuǎn)酶A亞單位的活性，影響DNA的復(fù)制，從而達(dá)到快速抗菌和消除質(zhì)粒的作用。同時發(fā)現(xiàn)這種亞抑菌消除濃度不會誘導(dǎo)選擇出耐藥突變株，甚至還可能加強(qiáng)受試菌對其他化療劑的敏感。頭孢類藥物為廣譜抗生素，在發(fā)生殺菌作用的同時，也可部分地消除其他細(xì)菌的耐藥質(zhì)粒，謝一俊[23]研究報道，氟呱酸是一種既可治療嚴(yán)重耐藥鼠傷寒沙門氏菌感染，又可在一定程度上消除鼠傷寒沙門氏菌耐藥性質(zhì)粒，且可供體內(nèi)使用的安全藥物。香豆霉素及新生霉素是DNA解旋酶的抑制劑。Danilevskaya[24]等研究發(fā)現(xiàn)低濃度的香豆霉素就可有效地消除E.coli K12中的質(zhì)粒pBR322、pMB9，此外用濃度為1～7μg/ml的香豆霉素還可消除E.coli K12 C600中的ColE1質(zhì)粒，當(dāng)香豆霉素濃度為5μg/ml時，效果最佳并且細(xì)胞存活率最高。

2.3 中草藥對質(zhì)粒的消除作用 近年來，人們紛紛尋找中藥、植物提取物等毒副作用低的自然物質(zhì)作為耐藥性的逆轉(zhuǎn)劑，配合抗生素，用于耐藥菌所致疾病的治療。鞠洪濤[25]報道大蒜油對大腸埃希氏菌氨芐青霉素耐藥性有消除作用；牛藝儒等[26]研究證明魚腥草提取液成功消除了仔豬副傷寒沙門氏菌對恩諾沙星和慶大霉素的耐藥性，耐藥質(zhì)粒的消除率最高達(dá)11%，并且隨著時間的延長耐藥質(zhì)粒的消除率會逐漸升高。陳群等[27-29]則報道黃連黃芩作用24h后的消除率為2.42%，作用48h后消除率則高達(dá)22.57%，并發(fā)現(xiàn)體內(nèi)消除R質(zhì)粒的最佳時間為48h?？得返萚30]人就用三黃片對大腸桿菌多重耐藥株進(jìn)行質(zhì)粒消除試驗，研究表明，三黃片對耐藥質(zhì)粒有較強(qiáng)的消除作用。

綜上所述，沙門氏菌還可以感染人和其它動物，沙門氏菌可通過水和食物傳播，由于肉類、奶類、蛋類等食品存放不當(dāng)、食用前未燒熟煮透極易受到沙門氏菌污染。沙門氏菌又極易獲得耐藥性，給預(yù)防和治療帶來巨大挑戰(zhàn)，耐藥性的研究，是關(guān)系到獸醫(yī)，食品衛(wèi)生和人類健康的嚴(yán)肅的問題，絕不能掉以輕心。因此，要制定一系列措施，防止由于濫用抗生素導(dǎo)致耐藥沙門氏菌的快速和廣泛出現(xiàn)；同時，要對沙門氏菌進(jìn)行監(jiān)測、防止其發(fā)展與擴(kuò)散，要根據(jù)其產(chǎn)生的耐藥性作用機(jī)制，不斷研究開發(fā)新的抗菌藥物，有效地控制日趨嚴(yán)重的耐藥沙門氏菌感染問題。

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S852.61

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1007-1733(2013)11-0072-03

2013–08–30）

山東省科技發(fā)展計劃項目(2013GGC03010)，山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院院課題。