網(wǎng)膜素1與代謝內(nèi)分泌疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

朱文麗，楊艷瑞（綜述），龐義存（審校）

（河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院婦產(chǎn)科，河北石家莊050051）

·綜 述·

網(wǎng)膜素1與代謝內(nèi)分泌疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

朱文麗，楊艷瑞*（綜述），龐義存（審校）

（河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院婦產(chǎn)科，河北石家莊050051）

網(wǎng)膜素1；內(nèi)分泌系統(tǒng)疾??；綜述文獻(xiàn)

傳統(tǒng)觀念認(rèn)為脂肪組織僅僅是儲(chǔ)存機(jī)體能量的場(chǎng)所，隨著近些年研究的不斷深入，其活躍的內(nèi)分泌功能逐漸被發(fā)掘，其所分泌的如瘦素、脂聯(lián)素、網(wǎng)膜素、內(nèi)脂素等脂肪因子通過(guò)內(nèi)分泌、旁分泌和自分泌途徑廣泛參與調(diào)節(jié)機(jī)體諸多生理功能。網(wǎng)膜素是新近發(fā)現(xiàn)的一個(gè)特異性表達(dá)于網(wǎng)膜脂肪組織的細(xì)胞因子，眾多研究［1-3］發(fā)現(xiàn)網(wǎng)膜素在肥胖、糖尿病及心血管疾病等代謝領(lǐng)域廣泛參與調(diào)節(jié)和維持糖、脂代謝平衡及血管內(nèi)皮功能。已有研究［4-5］報(bào)道網(wǎng)膜素1與代謝內(nèi)分泌疾病如代謝綜合征及多囊卵巢綜合征關(guān)系密切，現(xiàn)對(duì)網(wǎng)膜素1及上述兩者之間的關(guān)系研究綜述如下。

1 網(wǎng)膜素的基本特點(diǎn)

網(wǎng)膜素是由Yang等［6］在測(cè)序人類脂肪組織的基因表達(dá)序列標(biāo)簽（expressed sequence tags，ESTs）時(shí)，發(fā)現(xiàn)脂肪優(yōu)勢(shì)表達(dá)基因（fat ESTs，F(xiàn)EsTs）中的FEST-2選擇性高表達(dá)于網(wǎng)膜組織，因此得以命名。網(wǎng)膜素基因位于染色體1q22～23，該區(qū)域與2型糖尿病關(guān)系密切［7］。其是有1 269個(gè)堿基對(duì)編碼的含313個(gè)氨基酸序列，相對(duì)分子質(zhì)量為35 000的蛋白質(zhì)。網(wǎng)膜素基因在網(wǎng)膜組織及皮下脂肪組織中表達(dá)差別很大，其主要在網(wǎng)膜脂肪組織表達(dá)，而在皮下脂肪組織基本無(wú)表達(dá)。實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)發(fā)現(xiàn)該基因主要在網(wǎng)膜脂肪組織的血管基質(zhì)細(xì)胞（stromal vascular cells，SVCs）中表達(dá)，但尚不明確具體來(lái)自于SVCs中的哪一種細(xì)胞類型［6］。網(wǎng)膜素包括網(wǎng)膜素1（omentin-1）和網(wǎng)膜素2（omentin-2）。雖然兩者有83%的氨基酸同源性，但網(wǎng)膜素2主要在小腸高

表達(dá)，分泌入小腸內(nèi)腔，而網(wǎng)膜素1可以在血清中檢測(cè)出來(lái)，且其血清中的水平基本可以反映其基因的表達(dá)水平，因此現(xiàn)在主要集中于對(duì)網(wǎng)膜素1的研究。

2 網(wǎng)膜素1的生物學(xué)作用

隨著網(wǎng)膜素1在肥胖、糖脂代謝異常、心血管疾病及炎癥等相互影響的眾多代謝性疾病中的研究逐漸增多，其生理病理作用也逐漸完善，網(wǎng)膜素1不僅可以增強(qiáng)胰島素敏感性，調(diào)節(jié)糖代謝，而且還能夠調(diào)控能量代謝、脂代謝、炎癥及血管舒張等的發(fā)生發(fā)展。

3 網(wǎng)膜素1與代謝綜合征

代謝綜合征主要是指包括中心型肥胖、高胰島素血癥、糖耐量異?；蛱悄虿　⒏哐獕?、血脂異常等一系列與胰島素抵抗相關(guān)的代謝紊亂臨床綜合征，是動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病發(fā)病的高危因素。

3.1 網(wǎng)膜素1與肥胖：近年來(lái)，肥胖癥作為一種能量代謝紊亂性疾病，已嚴(yán)重影響人類身心健康，肥胖的發(fā)生主要是由于體內(nèi)脂肪細(xì)胞的異常分化和增殖而產(chǎn)生的，網(wǎng)膜素1與肥胖有密切的關(guān)系。國(guó)外研究［1］發(fā)現(xiàn)肥胖和超質(zhì)量組血漿中網(wǎng)膜素1濃度低于體質(zhì)量正常組，血漿網(wǎng)膜素1濃度與腰圍、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR）、瘦素呈負(fù)相關(guān)，與高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）水平呈正相關(guān)。蔡潤(rùn)策等［8］進(jìn)一步印證了肥胖患者的網(wǎng)膜素mRNA水平顯著低于體質(zhì)量正常者。Moreno-Navarrete等［9］對(duì)35例肥胖志愿者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)體質(zhì)量減輕后血漿網(wǎng)膜素1濃度升高并伴有胰島素敏感性增強(qiáng)。以上研究均證實(shí)了血漿網(wǎng)膜素1水平與肥胖程度密切相關(guān)，且隨著體質(zhì)量的減輕而升高。肥胖時(shí)可能存在胰島素抵抗，為滿足機(jī)體糖代謝需求，機(jī)體需分泌更多胰島素造成高胰島素血癥，而高胰島素血癥可以使脂肪細(xì)胞合成增加，分解減少，進(jìn)一步加重肥胖，同時(shí)網(wǎng)膜素1也可以使游離脂肪酸分解增加，參與肥胖發(fā)生發(fā)展的病理過(guò)程。

3.2 網(wǎng)膜素1與胰島素抵抗：隨著糖尿病發(fā)病率的增高，網(wǎng)膜素1可能在糖尿病的發(fā)病機(jī)制中占據(jù)重要角色。Pan等［2］研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照者比較，血清網(wǎng)膜素1水平及網(wǎng)膜脂肪組織中網(wǎng)膜素mRNA表達(dá)水平在糖耐量受損和2型糖尿病患者中明顯下降，且血清網(wǎng)膜素1水平與胰島素抵抗的發(fā)生有關(guān)。另外，Tan等［10］研究發(fā)現(xiàn)胰島素及血糖的增高均可以使網(wǎng)膜素1水平呈劑量依賴性下降。國(guó)內(nèi)研究［11］表明，2型糖尿病患者經(jīng)Byetta治療后，胰島素敏感性增強(qiáng)且血漿網(wǎng)膜素1水平升高。現(xiàn)有研究［6］表明網(wǎng)膜素?zé)o類胰島素活性，不能直接促進(jìn)糖的吸收，但卻能夠提高胰島素刺激下的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)作用，并可通過(guò)增強(qiáng)脂肪細(xì)胞絲/蘇氨酸蛋白激酶（serinethreonine kinase，Akt）磷酸化而增強(qiáng)胰島素的敏感性。Akt為胰島素受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的主要分子，因此血清網(wǎng)膜素1的降低可能是導(dǎo)致胰島素抵抗及糖尿病發(fā)生的重要因素。當(dāng)網(wǎng)膜素缺乏時(shí)，胰島素的敏感性減弱，抑制胰島素分泌作用削弱，則可導(dǎo)致高胰島素血癥，進(jìn)而發(fā)生胰島素抵抗，最終發(fā)展為糖尿病。

3.3 網(wǎng)膜素1與脂代謝異常：脂代謝異常最常見(jiàn)的特征是高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）降低，低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）和三酰甘油（triglyceride，TG）升高。研究［1，8］發(fā)現(xiàn)血清網(wǎng)膜素1水平與HDL-C呈正相關(guān)，與TG呈負(fù)相關(guān)，HDL-C是網(wǎng)膜素水平的獨(dú)立影響因素。由此可見(jiàn)，網(wǎng)膜素1與脂代謝紊亂有密切的聯(lián)系，但其兩者之間的因果關(guān)系尚不明確。

3.4 網(wǎng)膜素1與心血管疾病：研究［12］表明，網(wǎng)膜素mRNA在人心外膜和網(wǎng)膜脂肪組織中表達(dá)水平較高，推測(cè)網(wǎng)膜素可能在冠狀血管疾病的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮重要作用，特別是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化。國(guó)內(nèi)研究［13］表明冠心病患者血清網(wǎng)膜素1水平明顯低于正常人，與LDL-C、TG呈顯著負(fù)相關(guān)，與HDL-C呈顯著正相關(guān)，是保護(hù)性因素。Yamawaki等［3］對(duì)離體大鼠血管進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)在網(wǎng)膜素預(yù)處理后，可以使血管發(fā)生內(nèi)皮依賴性的血管舒張，但網(wǎng)膜素舒張血管平滑肌的具體機(jī)制尚不明確仍需進(jìn)一步研究。由于網(wǎng)膜素在心外膜脂肪組織的高表達(dá)、血管舒張及抗動(dòng)脈鈣化作用，可以推測(cè)網(wǎng)膜素可能對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病有保護(hù)性作用。

3.5 網(wǎng)膜素1與炎癥：現(xiàn)已證實(shí)許多脂肪細(xì)胞因子包括網(wǎng)膜素1參與了炎癥的發(fā)生發(fā)展。有研究［7］表明，在克羅恩病患者的網(wǎng)膜脂肪組織中，網(wǎng)膜素mRNA表達(dá)下降。而且Senolt等［14］對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）及 骨 關(guān) 節(jié) 炎（osteoarthritis，OA）患者關(guān)節(jié)滑液中網(wǎng)膜素1的含量進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，RA患者關(guān)節(jié)滑液網(wǎng)膜素1含量較OA明顯降低，因此推測(cè)網(wǎng)膜素1可能作為抗炎因子在RA發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。那么網(wǎng)膜素1是否具有抗炎作用及抗炎作用機(jī)制是什么呢？新近，Yamawaki等［15］研究首次證實(shí)了網(wǎng)膜素可以抑

制利用腫瘤壞死因子 α（tumour necrosis factoralpha，TNF-α）誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)的作用機(jī)制。

4 網(wǎng)膜素1與多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）

PCOS是育齡期婦女常見(jiàn)的內(nèi)分泌及代謝紊亂的疾病之一，發(fā)病率達(dá)5%～10%［6］，常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)有不孕、多毛、肥胖及月經(jīng)紊亂等，遠(yuǎn)期并發(fā)癥如2型糖尿病、高血壓、心血管疾病等。其PCOS確切病因及病理機(jī)制至今并未完全闡明，網(wǎng)膜素1的生物學(xué)功能與PCOS臨床表現(xiàn)有諸多交集，那么兩者之間又有怎樣的關(guān)系呢？

Mahde等［5］對(duì)60例PCOS婦女和30例正常婦女比較研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者血清網(wǎng)膜素1水平下降，并且與BMI、血清胰島素、HOMA-IR、胰島β細(xì)胞指數(shù)（homeostasis model assessment-beta cell function，HOMAβ-cell%）、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）、白細(xì)胞介素8（interleukin-8，IL-8）、TNF-α、抵抗素、瘦素、LDL-C呈負(fù)相關(guān)，表明網(wǎng)膜素與PCOS肥胖、胰島素抵抗及炎癥關(guān)系密切，同時(shí)還將PCOS患者分為月經(jīng)周期規(guī)則與不規(guī)則2組，網(wǎng)膜素在這2組中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，推測(cè)網(wǎng)膜素可能影響調(diào)節(jié)卵巢及月經(jīng)功能的激素的產(chǎn)生或通過(guò)影響激素的受體而產(chǎn)生作用。通常我們都以黃體生成素/卵泡刺激素作為重要的代謝參數(shù)診斷PCOS，而本文卻認(rèn)為網(wǎng)膜素/抵抗素和網(wǎng)膜素/IL-6可能對(duì)于PCOS的診斷更有意義，因網(wǎng)膜素的調(diào)節(jié)是多因素的，其與其他脂肪因子及激素間的關(guān)系有待進(jìn)一步研究，為將來(lái)PCOS的診斷及病因?qū)W研究提供新思路。Choi等［16］研究發(fā)現(xiàn)BMI相同的PCOS婦女與正常婦女比較，PCOS患者血清網(wǎng)膜素1低于正常組，表明排除體質(zhì)量因素的影響后，PCOS患者仍存在低水平的網(wǎng)膜素，而且網(wǎng)膜素與雄激素及胰島素敏感性呈負(fù)相關(guān)。提示網(wǎng)膜素或許可以預(yù)測(cè)雄激素水平的高低，或是雄激素水平反過(guò)來(lái)可以調(diào)節(jié)網(wǎng)膜素水平，但這并不能排除其他調(diào)節(jié)網(wǎng)膜素和雄激素的因素的存在。如前所述，網(wǎng)膜素與黃體生成素呈負(fù)相關(guān)，那么推測(cè)網(wǎng)膜素水平可能與下丘腦-垂體-卵巢軸存在一定的關(guān)聯(lián)。Tan等［10］進(jìn)一步證實(shí)具有胰島素抵抗特征的PCOS超質(zhì)量婦女血漿網(wǎng)膜素1濃度和網(wǎng)膜脂肪組織中網(wǎng)膜素1mRNA表達(dá)和蛋白質(zhì)水平較正常對(duì)照組顯著降低，且網(wǎng)膜組織網(wǎng)膜素1基因的表達(dá)和分泌受到胰島素和葡萄糖的抑制，并呈劑量依賴性。推斷PCOS婦女脂肪組織網(wǎng)膜素1水平降低可能是高胰島素血癥導(dǎo)致的，但沒(méi)有涉及正常體質(zhì)量的PCOS組與對(duì)照組的研究。

因PCOS的病因至今尚不明確，診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，臨床治療較困難，目前尚無(wú)統(tǒng)一合理的治療方案，主要包括減肥及生活方式的調(diào)整、藥物治療及手術(shù)治療，現(xiàn)僅有少量文獻(xiàn)報(bào)道藥物治療后血清網(wǎng)膜素水平的變化。Shaker等［17］對(duì)60例PCOS婦女使用二甲雙胍（850mg/d）3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)MBI和腰臀比（waist hip ratio，WHR）下降，血清網(wǎng)膜素1和HDL-C上升，但是總膽固醇/HDL-C下降，血清空腹胰島素、HOMA-IR和HOMAβ-cell%下降，網(wǎng)膜素/胰島素、網(wǎng)膜素/HOMA-IR、網(wǎng)膜素/HOMAβ-cell%上升。Tan等［18］研究還發(fā)現(xiàn)服用二甲雙胍（850mg/d）6個(gè)月后血漿網(wǎng)膜素水平升高，且伴隨胰島素抵抗及頸動(dòng)脈內(nèi)膜中膜厚度下降，盡管治療前后網(wǎng)膜素變化與WHR、血糖、HOMA-IR和超敏-C反應(yīng)蛋白（high sensitivity-C reactive protein，hs-CRP）變化呈負(fù)相關(guān)，但多重回歸分析后發(fā)現(xiàn)只有hs-CRP變化與其呈負(fù)相關(guān)。同時(shí)還觀察到網(wǎng)膜素可抑制由血清、C反應(yīng)蛋白和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞的體外侵襲和血管形成，也可抑制內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)由血清、C反應(yīng)蛋白和TNF-α誘導(dǎo)的核因子-κB的激活，并抑制血清誘導(dǎo)的Akt激活。由此推測(cè)網(wǎng)膜素可能是聯(lián)系炎癥、血管形成和動(dòng)脈粥樣硬化間的重要分子。

目前關(guān)于網(wǎng)膜素與PCOS關(guān)系的文章較少，其局限性相對(duì)較多，大多數(shù)文獻(xiàn)只是表明血清網(wǎng)膜素水平較正常對(duì)照組下降，其與其他因子的關(guān)系不甚明確，與PCOS并發(fā)癥的研究也較少，不能相對(duì)較全面地分析網(wǎng)膜素在PCOS中的作用及作用機(jī)制，因此需進(jìn)行更多的相關(guān)研究，希望進(jìn)一步了解網(wǎng)膜素，從而尋求控制PCOS的新方法。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，網(wǎng)膜素作為網(wǎng)膜脂肪組織特異性表達(dá)的脂肪細(xì)胞因子，其在維持和調(diào)節(jié)人體正常的生理功能方面發(fā)揮著巨大的作用，為研究代謝性疾病提供了新的思路，雖其具體作用機(jī)制、信號(hào)傳導(dǎo)通路、與其他因子相互作用尚不明確，但確實(shí)是值得期待的脂肪細(xì)胞因子，深入研究網(wǎng)膜素及代謝綜合征與PCOS之間的關(guān)系，可以更有助于理解代謝性疾病的發(fā)病原因及機(jī)制，為有效預(yù)防及臨床治療代謝性疾病提供新的靶點(diǎn)。

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（本文編輯：趙麗潔）

R589

A

1007-3205（2013）03-0364-04

2012-09-26；

2012-12-10

朱文麗（1985-），女，河北石家莊人，河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)碩士研究生，從事婦產(chǎn)科疾病診治研究。

*通訊作者：E-mail：yyr2012@foxmail.com

10.3969/j.issn.1007-3205.2013.03.048