經(jīng)方治療肝纖維化研究進展

曹春輝，潘 玲，馮廣帥，馮全生

（1.成都中醫(yī)藥大學2011級碩士研究生，四川 成都610075；2.成都中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院，四川 成都610075）

肝纖維化（hepatic fibrosis）是肝臟對慢性損傷的修復反應，其化學本質是合成增加和（或）降解減少所導致的細胞外基質過度沉積，是肝硬化形成的病理階段［1］。許多慢性肝臟疾病均可引起肝纖維化，常見的有病毒性肝炎、脂肪性肝病、膽汁淤積、自身免疫性肝病、遺傳和代謝性肝病、化學或藥物性肝損傷等［2］。

肝纖維化屬中醫(yī)“脅痛”、“黃疸”、“ 臌脹”、“癥瘕”、“積聚”、“痞證”等范疇。正虛血瘀作為肝纖維化的病理特點成為共識［3］。小柴胡湯、四逆散、大黃蟲丸、鱉甲煎丸是目前治療肝纖維化的常用方劑，綜述如下。

1 臨床研究

1.1 小柴胡湯

小柴胡湯治療肝纖維化有疏肝利膽，調暢三焦氣機的作用［4］，且小柴胡湯可和表解里，調和肝脾，可達調和陰陽的目的［5］。陳丹丹等［6］將常規(guī)護肝治療的120例慢性乙型肝炎肝纖維化患者隨機分為對照組（A組）、大黃蟲丸組（B組）和小柴胡湯組（C組），3組均治療4個月。結果3組肝功能和血清肝纖維化指標均有明顯改善，但C組改善更明顯，說明小柴胡湯治療慢性乙型肝炎肝纖維化療效確切。江山等［7］對照觀察小柴胡湯治療慢性乙型肝炎肝纖維化40例，亦得出相同結論。鄧子德等［8］觀察改良小柴胡湯對81例慢性肝病患者血清肝纖維化標志物的影響，發(fā)現(xiàn)改良小柴胡湯可使血清透明質酸和Ⅲ型前膠原肽明顯下降。

1.2 四逆散

四逆散有疏肝理氣、透達郁陽功效，主治肝脾氣滯、陽郁致厥證［9］。張光華等［10］認為四逆散為治療泄瀉肝郁乘脾之方，且治療肝郁脅痛效果理想，而肝郁是肝纖維化常見的證型?，F(xiàn)代多用四逆散加味治療肝纖維化，用原方的報道罕見。郭曉萍等［11］對照觀察復方四逆散（四逆散加三七、黃芪、丹參）治療慢性肝炎肝纖維化30例，發(fā)現(xiàn)復方四逆散可明顯降低血清肝纖維化標志物水平，減輕肝纖維化程度，促進肝內(nèi)增生的纖維組織降解和阻止慢性肝炎肝纖維化的進展，且復方四逆散尚有一定的抑制炎癥反應、保護肝細胞的作用。王付等［12］觀察四逆散加味治療肝纖維化的臨床療效，治療組和對照組均予常規(guī)保肝治療，治療組加用四逆散加味。結果3個月后治療組與對照組總有效率分別為96%、81%，兩組比較有極顯著性差異（P＜0.01），肝功能、肝纖維化指標及肝脾B超等指標治療組較對照組改善更明顯（P＜0.05或P＜0.01）。孫守才等［13］發(fā)現(xiàn)加味四逆散能使肝纖維化過程中升高的PC-Ⅲ、HA、LN含量明顯下降，并能修復肝損害，保護肝細胞，減輕肝纖維化的程度，改善肝功能。

1.3 大黃蟲丸

1.4 鱉甲煎丸

鱉甲煎丸能行氣化瘀，除痰消癥，攻補兼施［8］。且其適應癥“癥瘕”為肝纖維化常見臨床指征［17］。陳瑞玉等［18］將慢性乙型肝炎118例隨機分為治療組60例和對照組58例，兩組均予常規(guī)保肝降酶治療，治療組加用鱉甲煎丸治療。檢測兩組治療前及治療6個月后肝功能及肝纖維化指標。結果總有效率治療組86.7%，對照組60.3%，兩組比較有顯著性差異（P＜0.05）。兩組治療后肝功能、肝纖維化各項指標比較有顯著性差異（P＜0.05或P＜0.01）。謝鴻昌等［19］觀察鱉甲煎丸治療血吸蟲病肝纖維化療效，發(fā)現(xiàn)鱉甲煎丸結合西藥常規(guī)治療的效果優(yōu)于單用西藥治療組。還有報道鱉甲煎丸用于肝癌介入治療后所致的肝纖維化有確切療效［20］。

2 實驗研究

2.1 小柴胡湯

馬躍榮等［21］為探討小柴胡湯對大鼠肝纖維化的作用，預防和治療性用小柴胡湯，結果顯示小柴胡湯可明顯防止肝維生素A丟失和促進其含量恢復，降低肝組織膠原含量，抑制肝前α-1型膠原的基因表達，減少肝臟組織Ⅰ、Ⅲ型膠原的沉積和α-平滑肌原纖維陽性的伊東細胞的數(shù)目。帥峰［22］研究發(fā)現(xiàn)小柴胡湯有防治大鼠肝纖維化的作用，可能是通過下調TMP-1mRNA的表達而發(fā)揮作用。有研究顯示，小柴胡湯有抑制大鼠的肝星形細胞活化及增殖，使細胞質內(nèi)維甲類化合物含有的脂肪滴減少，抑制α-SMA的表達及Ⅰ型膠原產(chǎn)生，活化IFN-γ，降低自由基活性的作用，通過抗氧化反應提高機體的防御能力，發(fā)揮對細胞的保護作用［23］。

2.2 四逆散

黨全偉等［24］研究發(fā)現(xiàn)，四逆散加味（四逆散加丹參、桃仁、當歸等）水煎后濃縮劑可以降低肝纖維化大鼠的死亡率，顯著降低肝纖維化大鼠血清的ALT、ALP、GGT、HA、PC-Ⅲ及LN含量，提示四逆散加味有抗實驗性肝纖維化作用。鄭旭銳等［25］實驗發(fā)現(xiàn)加味四逆散煎劑（四逆散加黃芪、丹參、桃仁等）能明顯降低肝纖維化大鼠肝組織Ⅰ，Ⅲ，Ⅳ型膠原的含量，與病理模型組比較有顯著性差異（P＜0.05）。尚立芝等［26］探討四逆散加味（四逆散加人參、茯苓、白術、穿山甲、鱉甲）對肝纖維化的防治作用機制，發(fā)現(xiàn)四逆散加味有明顯的抗肝纖維化作用，可能與抑制TGF-β1和α-SMA基因表達有關。

2.3 大黃蟲丸

韓曉靜等［27］觀察大黃蟲丸對肝纖維化大鼠及其生長轉化因子β1（TGF-β1），細胞因子干擾素（IFN-γ）的影響。結果顯示大黃蟲丸預防給藥可明顯降低實驗大鼠血清AST、ALT、HA、LN、T-BILI及TGF-β1含量，以及明顯增加血清IFN-γ含量（P＜0.01），且預防組大鼠膠原纖維沉積及假小葉結構明顯減少。胡義楊等［28］實驗發(fā)現(xiàn)大黃蟲丸有較顯著的抗慢性肝損傷及一定的抗肝纖維化作用。其保護肝功能，抗肝損傷等作用優(yōu)于秋水仙堿，但抗肝纖維化的作用不及秋水仙堿。孫克偉等［29］研究發(fā)現(xiàn)大黃蟲丸尤其適用于對肝纖維組織的降解。呂小燕等［30］發(fā)現(xiàn)，對TGF-β1和TIMP-1表達的抑制是大黃蟲丸抗肝纖維化潛在的作用機制。

2.4 鱉甲煎丸

程傳浩等［31］研究發(fā)現(xiàn)鱉甲煎丸可降低肝纖維化大鼠肝組織TIMP-1的表達，提高基質金屬蛋白酶（MMP-1）的活性，促進細胞外基質的降解，從而發(fā)揮抗肝纖維化的作用。賀松其等［32］發(fā)現(xiàn)鱉甲煎丸能明顯降低大鼠血清ALT、AST，減輕模型大鼠肝組織纖維化，抑制模型TGF-β1的表達，與模型組比較有極顯著性差異（P＜0.01），說明鱉甲煎丸抗大鼠肝纖維化的機制與抑制大鼠肝組織TGF-β1的表達有關。盧躍卿等［33］發(fā)現(xiàn)鱉甲煎丸能明顯減輕輕度或較重度肝纖維化大鼠血清Co-Ⅰ、Co-Ⅲ、Co-Ⅳ、HA、LN、PC-Ⅲ含量，改善肝臟血液循環(huán)，抑制肝內(nèi)膠原的沉積，增加肝內(nèi)膠原纖維的降解。有學者發(fā)現(xiàn)加味鱉甲煎丸可降低肝纖維化大鼠過度產(chǎn)生的IgG，表明加味鱉甲煎丸對大鼠免疫功能有一定程度的調節(jié)作用，為其臨床治療肝硬化提供了一定的藥理學依據(jù)［34］。

3 小 結

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