30例胃腸間質(zhì)瘤的診治分析

莊建彬，孫惠軍，宋維亮，孟祥朝，石俊忠

(天津市第三中心醫(yī)院，天津300170)

胃腸間質(zhì)瘤(GIST)目前被定義為一組獨(dú)立起源于胃腸道間質(zhì)干細(xì)胞-Cajal細(xì)胞(ICC)的腫瘤，由未分化或多能的梭形或上皮樣細(xì)胞組成［1］。隨著診斷標(biāo)準(zhǔn)的明確，GIST確診病例逐年增多，但該病缺乏特異的臨床癥狀，術(shù)前確診困難，多需經(jīng)手術(shù)或活檢病理檢查確診。2003年6月～2011年6月，我院共收治30例GIST患者，現(xiàn)將其臨床資料回顧性分析如下，以提高本病的診治水平。

1 臨床資料

30例GIST患者，男14例，女16例;年齡31～85歲，中位年齡62歲。臨床癥狀:上腹部不適、腹痛、腹脹13例(43.3%)，腹部包塊4例(13.3%)，消化道出血 12例(40%)，大便習(xí)慣改變 1例(3.3%)。行CT檢查21例，超聲內(nèi)鏡(EUS)檢查9例，血管造影(DSA)檢查3例，均經(jīng)病理學(xué)檢查確診。腫瘤分布于胃12例(40%)，十二指腸6例(20%)，空腸回腸 11例(36.7%)，直腸 1例(3.3%)。腫瘤直徑:≤3cm者4例(13.3%)，3～5cm者9例(30%)，5～10cm 者14例(46.7%)，＞10cm者3例(10%)。本組30例患者中25例接受手術(shù)治療，其中病變?cè)谖傅?例患者中1例行腫物局部切除，3例行胃大部切除(近端或遠(yuǎn)端)，5例行部分胃切除;病變?cè)谑改c的5例患者中4例行大部切除(胰頭十二指腸切除術(shù))，1例行部分切除術(shù);病變?cè)诳栈啬c的11例患者均行小腸部分切除術(shù)。手術(shù)切除標(biāo)本行免疫組化檢查，其中CD117陽(yáng)性率 92%(23/25)，CD34陽(yáng)性率 84%(21/25)，SMA陽(yáng)性率24%(6/25)。惡性程度按Fletcher分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)為極低度惡性(腫瘤直徑＜2cm，核分裂象＜5/50高倍視野)2例，低度惡性(腫瘤直徑2～5cm，核分裂象＜5/50高倍視野)6例，中度惡性(腫瘤直徑＜5cm，核分裂象6～10/50高倍視野;腫瘤直徑5～10cm，核分裂象＜5/50高倍視野;腫瘤直徑＞5cm，核分裂象＞5/50高倍視野)14例，高度惡性(腫瘤直徑＞10cm或核分裂象＞10/50高倍視野)4例。其余5例患者均因腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移而未行手術(shù)治療，僅給予常規(guī)對(duì)癥支持治療。隨訪(電話或門(mén)診)6～96個(gè)月，手術(shù)治療的25例患者中，術(shù)后5例口服伊馬替尼治療?；颊呱嫫凇? a者18例(72%)，≥5 a者14例(56%)，目前仍生存10例，其中最長(zhǎng)1例至今生存8 a。未行手術(shù)治療的5例患者中2例口服伊馬替尼治療，但均因腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移而在確診為GIST后2 a內(nèi)相繼死亡。

2 討論

GIST概念為Mazur和Clark于1983年提出并被廣泛認(rèn)同，90年代末研究發(fā)現(xiàn)GIST表現(xiàn)出正常Cajal細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)和酪氨酸激酶跨膜受體蛋白(CD117)，多數(shù)GISTs中發(fā)現(xiàn)CD117過(guò)度表達(dá)，遺傳學(xué)上有c-KIT基因激活突變或血小板源性生長(zhǎng)因子α基因突變［2］，c-KIT原癌基因突變導(dǎo)致KIT酪氨酸激酶持續(xù)活化，致使突變的細(xì)胞增殖失控［3］。

GIST可發(fā)生于胃腸道各個(gè)部位，包括腹腔和腹膜后，發(fā)病率依次為胃(60%～70%)、小腸(20%～25%)、結(jié)直腸(5%～10%)、胃腸外(＜5%)。本組發(fā)生于胃40%，十二指腸20%，空回腸36.7%，直腸3.3%，無(wú)胃腸外病例，可能與本組病例數(shù)較少有關(guān)。GIST多見(jiàn)于中老年，40歲以前少見(jiàn)，年齡在50～60歲，本組中位年齡62歲，女性多于男性。GIST的主要臨床表現(xiàn)為上腹部不適，腹痛、腹脹，消化道出血，腹部包塊，亦可出現(xiàn)頭暈乏力、腹瀉、吞咽困難、腸道梗阻等癥狀，少數(shù)病例因早期瘤體較小，可無(wú)明顯癥狀，在體檢或其他手術(shù)時(shí)無(wú)意發(fā)現(xiàn)。最常見(jiàn)轉(zhuǎn)移途徑是經(jīng)肝轉(zhuǎn)移和腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移，但很少轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)、肺、骨骼和其他腹外器官。因GIST極少發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移，故常無(wú)淋巴結(jié)腫大，但有報(bào)道食管、胃原發(fā)的GIST可發(fā)生多處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［4］。

GIST的術(shù)前發(fā)現(xiàn)及診斷主要依靠影像學(xué)檢查和內(nèi)鏡檢查。CT和MRI對(duì)GIST的初步診斷有重要作用，能直接顯示腫瘤大小、形態(tài)、內(nèi)部結(jié)構(gòu)與臨近組織的關(guān)系，同時(shí)有助于發(fā)現(xiàn)原發(fā)于胃腸漿膜層或腸系膜部位的腫瘤，還能了解肝臟、胰腺和腹腔等處有無(wú)轉(zhuǎn)移灶。本組病例中通過(guò)CT診斷者占70%(21/30)。EUS因其顯示與組織學(xué)對(duì)應(yīng)的消化道管壁的四層結(jié)構(gòu)，有助于了解腫瘤的具體部位和范圍，還能通過(guò)多普勒超聲探查腫瘤的血液供應(yīng)情況，因此在選擇治療方案及評(píng)估預(yù)后方面有重要輔助作用［5］。EUS聯(lián)合細(xì)針抽吸(EUS-FNA)取胃黏膜下層組織，結(jié)合免疫組織化學(xué)，診斷GIST的準(zhǔn)確率高［6］。本組5例未行手術(shù)的病患均通過(guò)EUS下取病理獲得診斷。另外，對(duì)有胃腸道出血而腫瘤原發(fā)灶不明的患者，DSA可能發(fā)現(xiàn)GIST，還能了解腫瘤大小和血液供應(yīng)情況，本組3例消化道出血患者通過(guò)此方法明確病變部位，進(jìn)而采取手術(shù)治療。雖然DSA檢查為有創(chuàng)檢查，但在出血原因不明確，且出血量較大者，仍應(yīng)考慮該檢查方法，因?yàn)樵跈z查過(guò)程中一旦發(fā)現(xiàn)出血部位還可采取止血治療，為下一步手術(shù)治療贏得時(shí)間。

GIST的確診依靠病理表現(xiàn)和免疫組織化學(xué)檢測(cè)結(jié)果。GIST鏡下主要有兩種基本細(xì)胞類(lèi)型，即梭形細(xì)胞和上皮樣細(xì)胞。組織學(xué)上GIST不同于真正的平滑肌瘤、平滑肌肉瘤，因其最具特征性的免疫標(biāo)志物為CD117，其陽(yáng)性率可達(dá)98%～100%，其優(yōu)點(diǎn)是特異性高，不受組織學(xué)分型、良惡性及發(fā)生部位的影響，CD117為原癌基因c-kit的表達(dá)產(chǎn)物。CD34是GIST另一個(gè)呈高陽(yáng)性表達(dá)的產(chǎn)物，CD34為人造血前體細(xì)胞抗原，在GIST中陽(yáng)性率可達(dá)70%～80%。部分患者有SMA、S-100和Desmin表達(dá)。本組CD117陽(yáng)性率92%，CD34陽(yáng)性率84%，與文獻(xiàn)報(bào)道基本吻合。GIST生物學(xué)特性很難用簡(jiǎn)單的良惡性劃分，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為腫瘤大小和核分裂象是影響預(yù)后的重要指標(biāo)。本組4例高度惡性者均于術(shù)后3 a內(nèi)死亡。

外科切除被認(rèn)為是治療GIST的最主要手段，適用于原發(fā)、較局限者。因GIST很少通過(guò)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移擴(kuò)散，因此術(shù)中不必行淋巴結(jié)清掃。首次完整切除腫瘤是提高療效的關(guān)鍵，完整與否直接與預(yù)后相關(guān)?！巴暾钡母拍钪校话阏J(rèn)為至少應(yīng)距腫瘤邊緣2cm以上，單純剜出或局部切除是不夠的，如果有周?chē)M織及臟器受累應(yīng)一并切除，5年生存率可達(dá)65.2%［7］。關(guān)于手術(shù)方式，目前并無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，因術(shù)前很少能取得病理，對(duì)于腫瘤的惡性程度和復(fù)發(fā)危險(xiǎn)性難于評(píng)估，多依據(jù)腫瘤的大小，我們的體會(huì)是:對(duì)于胃GIST，本組3例腫瘤直徑＞5cm者行近端或遠(yuǎn)端胃大部切除術(shù)，腫瘤直徑＜5cm的6例行胃腫瘤切除術(shù)或楔形切除術(shù)(包括1例＜2cm)。1例十二指腸腫瘤行局部腫瘤切除術(shù)，其余4例因腫瘤較大行胰頭十二指腸切除。小腸GIST惡性程度相對(duì)較高，本組病例均完整切除。近年來(lái)，隨著腔鏡技術(shù)的發(fā)展和內(nèi)鏡診療技術(shù)的不斷提高，微創(chuàng)手術(shù)治療逐漸成為GIST的發(fā)展趨勢(shì)。

GIST對(duì)放、化療均不敏感，目前分子靶向治療已取得較大成果，絡(luò)氨酸激酶受體抑制劑甲磺酸伊馬替尼(imatinb，STI—571，格列衛(wèi))能選擇性抑制Kit絡(luò)氨酸激酶受體的活性，從而抑制絡(luò)氨酸激酶激活，阻止腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，且可明顯改善患者的狀況［8］，可用于不能切除的患者或術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)者，口服劑量為400mg/d，耐受性良好。伊馬替尼常見(jiàn)的不良反應(yīng)有眼眶或眶周水腫、頭痛、皮疹、乏力、貧血和中性粒細(xì)胞減少等。在常規(guī)劑量下，大部分的不良反應(yīng)較輕微，通常在服藥3～4個(gè)月后才出現(xiàn)。伊馬替尼治療GIST存在耐藥問(wèn)題，分為原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥。原發(fā)性耐藥少見(jiàn)(10%～15%)，約50%初始對(duì)伊馬替尼敏感的GIST患者用藥2 a后會(huì)出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥現(xiàn)象［9］。舒尼替尼(sunitinib)為伊馬替尼治療進(jìn)展或不耐受的二線藥物，是一種口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶受體抑制劑，是新型抗新生血管形成的藥物，能干擾腫瘤細(xì)胞發(fā)展形成新生血管的能力。尼洛替尼(nilotinib)是選擇性更強(qiáng)、療效更顯著的第二代酪氨酸激酶抑制劑。對(duì)伊馬替尼耐藥患者，單獨(dú)或聯(lián)合伊馬替尼可取得較好效果。對(duì)伊馬替尼、舒尼替尼和尼洛替尼均耐藥的GIST患者應(yīng)用索拉非尼可取得較好療效。本組未手術(shù)病例中有2例口服伊馬替尼治療，一定程度上改善了患者的生存質(zhì)量，并延緩了疾病的進(jìn)程。5例術(shù)后口服伊馬替尼治療的患者，2例隨訪3 a未復(fù)發(fā)，3例隨訪不足2 a，均未復(fù)發(fā)。

綜上所述，GIST作為一種概念上較新的腫瘤類(lèi)型，臨床癥狀無(wú)特異性，術(shù)前診斷困難，確診依賴(lài)病理檢查及免疫組化結(jié)果，外科手術(shù)是首選方法。

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