單味中藥防治腎臟纖維化研究進(jìn)展

章雪蓮，朋紅霞，王億平

（1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)2011級(jí)碩士研究生，安徽 合肥 230038；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230021）

單味中藥防治腎臟纖維化研究進(jìn)展

章雪蓮1，朋紅霞1，王億平2

（1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)2011級(jí)碩士研究生，安徽 合肥 230038；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230021）

腎臟纖維化是指正常的腎單位被大量的成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)所取代，最終導(dǎo)致腎功能的喪失，是所有慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）發(fā)展至終末期腎臟?。╡nd stage renal disease，ESRD）的最后通路。其發(fā)生發(fā)展是多種機(jī)制共同參與的，包括多種細(xì)胞生長(zhǎng)因子的作用、腎小管上皮細(xì)胞-肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化、細(xì)胞外基質(zhì)的代謝失衡等。細(xì)胞生長(zhǎng)因子對(duì)腎臟的作用分為促腎臟纖維化因子和抗腎臟纖維化因子，促進(jìn)腎臟纖維化因子有轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor β，TGF-β）、血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（connective tissue growth factor，CTGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（basic fibroblast growth factor，b-FGF）、內(nèi)皮素-1（endothelin 1，ET-1）、血小板源性生長(zhǎng)因子（platelet derived growth factor，PDGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制物-1（Tissue inhibitor of matrix metalloproteinase 1，TIMP-1）等，抗纖維化因子有肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatocyte growth factor，HGF）、骨形成蛋白-7（bone morphogenetic protein-7，BMP-7）等。腎小管上皮細(xì)胞-肌成纖維細(xì)胞（間充質(zhì)細(xì)胞）轉(zhuǎn)分化（tubular epithelial-myofibroblast or mesenchymal transdifferentiation，EMT）是指腎小管上皮細(xì)胞失去上皮細(xì)胞的特性而轉(zhuǎn)分化為成纖維細(xì)胞或肌成纖維細(xì)胞的過(guò)程。TGF-β/Smads信號(hào)通路是EMT發(fā)生發(fā)展的主要中心環(huán)節(jié)，E-鈣粘蛋白（E-cadherin）表達(dá)降低和α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）表達(dá)增加是EMT的主要特征?；|(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）/基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物（tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs）是腎臟組織中保持細(xì)胞外基質(zhì)降解保持動(dòng)態(tài)平衡的重要物質(zhì)。

各種慢性腎臟病如慢性腎炎、繼發(fā)性腎病、腎間質(zhì)及腎血管疾終將進(jìn)展至終末期腎臟病，此過(guò)程以腎臟纖維化為主要病理表現(xiàn)。腎臟纖維化屬中醫(yī)“水腫”、“癃閉”、“關(guān)格”、“虛勞”等范疇。其病機(jī)特點(diǎn)是正虛邪實(shí)?，F(xiàn)就單味中藥防治腎臟纖維化研究進(jìn)展綜述如下。

1 黃 芪

楊蓉等[1]通過(guò)實(shí)驗(yàn)觀察到黃芪可以通過(guò)下調(diào)腎組織TGF-β1及TGF-β1誘導(dǎo)基因克隆3的表達(dá)起到抗腎臟纖維化的作用。左川等[2]應(yīng)用單側(cè)輸尿管梗阻（UUO）大鼠模型觀察黃芪對(duì)TGF-β1表達(dá)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃芪治療組UUO大鼠腎小管損傷、腎間質(zhì)纖維化及TGF-β1和α-SMA的表達(dá)均較UUO組降低。牟娜等[3]認(rèn)為黃芪可能通過(guò)誘導(dǎo)HGF的產(chǎn)生起到抗腎臟纖維化的作用。

2 冬蟲(chóng)夏草

楊俊偉等[4]利用離體灌注腎技術(shù)觀察到冬蟲(chóng)夏草可明顯增加腎組織的菊糖清除率，尤其在蟲(chóng)草液濃度為0.5g/L時(shí)作用最明顯，同時(shí)還可以降低腎血管阻力、改善腎組織能量代謝，減輕細(xì)胞損傷。隨后黎磊石等[5]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)上述觀點(diǎn)，并同時(shí)觀察到冬蟲(chóng)夏草可以通過(guò)對(duì)損傷腎組織表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor，EGF）的調(diào)節(jié)，促進(jìn)腎小管的再生修復(fù)，延緩腎間質(zhì)纖維化的作用。王筱霞等[6]認(rèn)為，冬蟲(chóng)夏草可以抑制腎組織系膜細(xì)胞增殖，減少細(xì)胞外基質(zhì)的形成。崔京男等[7]在研究冬蟲(chóng)夏草對(duì)糖尿病大鼠腎組織骨橋蛋白（osteopontin，OPN）表達(dá)的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，冬蟲(chóng)夏草能可以使腎組織OPN的表達(dá)及OPNmRNA的活性下降，使腎間質(zhì)單核巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)顯著減少，且實(shí)驗(yàn)表明這與腎小管OPN的表達(dá)呈正相關(guān)。

3 杜 仲

程虹等[8]通過(guò)免疫組化法檢測(cè)服用杜仲后UUO大鼠腎組織中TGF-β1的表達(dá)情況研究杜仲的抗腎臟纖維化作用，并與厄貝沙坦組及模型組相比較。結(jié)果顯示，杜仲組較模型組TGF-β1的表達(dá)明顯下降，與厄貝沙坦組相比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。丁慶余等[9]發(fā)現(xiàn)杜仲可能通過(guò)抑制α-SMA在UUO大鼠腎組織中的過(guò)度表達(dá)抑制腎臟纖維化。劉蒙，宋恩峰等[10-11]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)中藥杜仲可能通過(guò)上調(diào)UUO大鼠腎組織MMP-2的表達(dá)、下調(diào)CTGF的表達(dá)兩種途徑減緩腎臟纖維化的進(jìn)展。

4 丹 參

潘榮華等[12]應(yīng)用UUO大鼠觀察丹參酚酸對(duì)腎臟EMT的影響發(fā)現(xiàn)：丹參酚酸組較模型組腎組織TGF-β1和α-SMA的表達(dá)及炎性細(xì)胞浸潤(rùn)均減少。周娟等[13]通過(guò)免疫組化法及逆轉(zhuǎn)錄-多聚酶鏈反應(yīng)方法分別檢測(cè)UUO大鼠腎組織中α-SMA及角蛋白19mRNA的表達(dá)觀察丹參酚酸對(duì)腎臟纖維化的影響。結(jié)果顯示，丹參酚酸能夠顯著減少腎組織α-SMA的表達(dá)，增加角蛋白的表達(dá)。林瓊真等[14]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了這一觀點(diǎn)。陸海英等[15]通過(guò)蛋白印跡法檢測(cè)腎纖維化大鼠腎組織中MMP-2及TIMP-2的表達(dá)情況。結(jié)果顯示丹參酚酸B可以抑制腎組織MMP-2和TIMP-2的表達(dá)，從而改善UUO大鼠的腎間質(zhì)纖維化。

5 桃 仁

李均等[16]連續(xù)予UUO大鼠桃仁顆粒劑灌胃14天后檢測(cè)大鼠腎臟組織中CTGF表達(dá)，并與對(duì)照組相比較發(fā)現(xiàn)，桃仁組CTGF的表達(dá)較對(duì)照組明顯降低（P＜0.05）。李小波等[17]通過(guò)免疫組化法檢測(cè)給予桃仁治療14天后UUO大鼠腎組織上皮細(xì)胞E-cadherin、α-SMA和纖維連接蛋白的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，桃仁可能通過(guò)增強(qiáng)E-cadherin、減弱α-SMA和纖維連接蛋白的表達(dá)改善EMT，從而減緩腎臟纖維化進(jìn)展。

6 紅 花

臨床用作實(shí)驗(yàn)的紅花常常并非其本身，而是通過(guò)現(xiàn)代科技從紅花花瓣中提取而得到的天然黃色素。王月華等[18]利用UUO大鼠觀察紅花黃色素粉針對(duì)其腎臟組織中Ⅲ型膠原及TGF-β1表達(dá)的影響，并同纈沙坦治療組相比較，發(fā)現(xiàn)紅花黃色素治療組和纈沙坦治療組與模型組相比較，Ⅲ型膠原及TGF-β1表達(dá)明顯減少，兩治療組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。孫時(shí)華等[19]將40只SD大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組、單側(cè)輸尿管梗阻組（UUO組）、厄貝沙坦組及紅花黃色素組，通過(guò)免疫組化技術(shù)檢測(cè)Ⅰ型膠原和FN在腎組織中表達(dá)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)厄貝沙坦組及紅花黃色素組中Ⅰ型膠原和FN的表達(dá)均低于UUO組，但高于假手術(shù)組，而紅花黃色素組與厄貝沙坦組兩種物質(zhì)的表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與以往范煥芳等[20]通過(guò)實(shí)驗(yàn)觀察到的紅花可能通過(guò)抑制纖維連接蛋白和層粘連蛋白的表達(dá)，減少細(xì)胞外基質(zhì)的生成的結(jié)論一致。李小波等[21]通過(guò)檢測(cè)UUO大鼠腎臟NF-κB（核轉(zhuǎn)錄因子）及TGF-β1的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，紅花治療組能顯著減弱實(shí)驗(yàn)性大鼠腎組織NF-κB及TGF-β1表達(dá)。

7 大 黃

大黃的有效成分是大黃素，大黃素可直接或間接抑制腎臟組織中系膜細(xì)胞及成纖維細(xì)胞的增殖，減輕腎臟組織中的炎癥反應(yīng)，從而減輕腎臟纖維化。王曉玲等[22]在人腎纖維細(xì)胞體外培養(yǎng)的基礎(chǔ)上，采用3H-TdR摻入法檢測(cè)了不同濃度大黃素誘導(dǎo)下人腎成纖維細(xì)胞的增殖情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大黃素能夠明顯抑制人腎成纖維細(xì)胞分裂增殖。寧英遠(yuǎn)等[23]在相關(guān)實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)大黃素可以通過(guò)抑制腎纖維化細(xì)胞周期的進(jìn)程，且這種作用依賴于大黃素的濃度。姚建[24]、劉志紅[25]等通過(guò)一系列實(shí)驗(yàn)證實(shí)，大黃素可以通過(guò)抑制腎小球系膜細(xì)胞c-myc原癌基因mRNA的表達(dá)、抑制系膜細(xì)胞G-1期向S期轉(zhuǎn)化等方式抑制腎小球系膜細(xì)胞的增殖，抑制腎臟纖維化的進(jìn)程。

8 三 七

三七的主要有效成分為三七總皂甙。張國(guó)強(qiáng)等[26]認(rèn)為三七總皂苷可能通過(guò)誘導(dǎo)凋亡相關(guān)調(diào)控蛋白c-myc蛋白的表達(dá)，促進(jìn)成纖維細(xì)胞凋亡，減輕腎間質(zhì)纖維化程度，且這種作用呈劑量依賴性。王宓等[27]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)三七總皂甙可能通過(guò)抑制白介素-1α（Interleukin-1α，IL-1α）誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化及細(xì)胞外基質(zhì)分泌而拮抗腎纖維化。陶靜莉等[28]認(rèn)為三七總皂甙可能通過(guò)下調(diào)腎組織內(nèi)TGF-β1的表達(dá)，抑制EMT起到抗腎纖維化作用。

9 莪 術(shù)

劉遲等[29]應(yīng)用UUO大鼠觀察莪術(shù)對(duì)大鼠腎臟纖維化的影響發(fā)現(xiàn)，莪術(shù)可明顯降低實(shí)驗(yàn)大鼠腎組織中TGF-β1、NF-κB、α-SMA及Ⅳ型膠原的表達(dá)。廖仕賢等[30]通過(guò)HE染色和Masson染色觀察UUO大鼠腎臟病理變化，發(fā)現(xiàn)溫莪術(shù)組大鼠腎臟纖維化程度較模型組明顯降低，但較假手術(shù)組腎臟纖維化程度明顯。

10 川 芎

吳小南等[31]將人近端腎小管上皮細(xì)胞柱（HK-2）在體外與高糖、高糖加川芎嗪共培養(yǎng)48h后，用間接免疫熒光法觀察及RT-PCR檢測(cè)α-SMA和E-cadherin的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)經(jīng)高糖刺激后，α-SMA表達(dá)增加，而E-cadherin表達(dá)減少，但是高糖加川芎嗪組HK-2中α-SMA表達(dá)較高糖組明顯減弱，E-cadherin表達(dá)較高糖組增加。陸敏等[32]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)川芎嗪能明顯降低Ⅲ型膠原、TGF-β1的表達(dá)。

11 銀杏葉

李紹梅等[33]通過(guò)實(shí)驗(yàn)分析，銀杏葉可能通過(guò)抑制腎組織TGF-β1、α-SMA及膠原蛋白的表達(dá)起到抑制腎臟纖維化作用。趙艷玲等[34]通過(guò)免疫組化法檢查及RT-PCR法測(cè)定慢性馬兜鈴酸腎病大鼠腎組織中相關(guān)纖維化因子發(fā)現(xiàn)，銀杏葉治療組較未治療組腎組織中TGF-β1、CTGF及FN表達(dá)明顯降低。李雪竹等[35]還發(fā)現(xiàn)銀杏葉可下調(diào)腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞中糖基化終產(chǎn)物誘導(dǎo)的血管生成素-1（angiopoietin-1，Ang-1）的表達(dá)。

12 雷公藤

許晨等[36]對(duì)狼瘡鼠進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)雷公藤紅素能夠降低腎臟Ⅰ型膠原、Ⅳ型膠原的沉積，可能是通過(guò)增加小鼠腎局部MMP-2，抑制TGF-β1及TIMP-2的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)的。楊汝春等[37]研究雷公藤多苷對(duì)UUO大鼠腎間質(zhì)纖維化的影響。結(jié)果顯示雷公藤多苷可通過(guò)降低腎間質(zhì)細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化、減少肌成纖維細(xì)胞積聚而顯著降低腎間質(zhì)纖維化。

13 總 結(jié)

中藥具有確切的抗腎臟纖維化作用，且各類中藥作用靶點(diǎn)不一，這為中藥抗腎臟纖維化指明了方向。但是，目前對(duì)中藥抗腎臟纖維化的研究存在著兩個(gè)問(wèn)題。首先，因?yàn)橹兴幹委熉阅I臟病多需配伍成方劑，通過(guò)辨證論治考慮藥物的配伍及劑量問(wèn)題，藥物之間的相互作用是否能夠疊加尚不能肯定。其次，目前對(duì)于中藥的研究大多以動(dòng)物為研究對(duì)象，是研究的一大缺陷，不能為中藥臨床治療慢性腎臟病提供有力的證據(jù)。不過(guò)，因中藥治療慢性腎臟病、延緩腎臟纖維化有很大的優(yōu)勢(shì)，故促使了對(duì)中藥延緩腎臟纖維化進(jìn)一步研究。

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2013-05-17