喹諾酮類抗生素的研究進展及臨床應用

楊曉匿，張伏軍，熊德明（重慶三峽中心醫(yī)院，重慶 404000）

喹諾酮類抗生素的研究進展及臨床應用

楊曉匿，張伏軍，熊德明
（重慶三峽中心醫(yī)院，重慶 404000）

喹諾酮類藥物是近幾年來迅速發(fā)展和廣泛應用于臨床的新一代全合成抗感染的藥物，具有抗菌譜廣、抗菌作用強、口服注射吸收好、血藥濃度高、組織分布迅速、安全廉價和療效顯著等特點。

喹諾酮；研究進展；臨床應用

自上世紀60年代Lesher等[1]發(fā)現1-乙基-1，4-二氫-7-氯4-氧代喹啉-3-羧酸（萘啶酸）有抗菌作用后，迄今為止，通過對萘啶酸進行化學結構的修飾，目前應用于臨床的喹諾酮類藥物已有幾十種。在保持早期喹諾酮抗革蘭陰性菌優(yōu)秀活性的基礎上，逐步提高了其抗革蘭陽性菌活性。

1 作用機制

喹諾酮類藥物對革蘭氏陰性菌的DNA回旋酶具有選擇性抑制作用，氟喹諾酮類藥物與DNA和酶組成三聚體絡合物從而阻止細菌DNA的復制、轉錄和合成，最終導致細菌迅速死亡[2]。這種獨特的作用機制決定了它們與其他抗生素發(fā)生交叉耐藥的幾率很小。同樣，喹諾酮對DNA拓撲異構酶Ⅳ具有體外活性，而后者被認為是這類藥物對革蘭氏陽性菌的主要作用靶點。因此新合成的喹諾酮類藥物具有抑制革蘭氏陽性菌的作用。

2 分類

第一代喹諾酮類抗菌藥：如萘啶酸和吡咯酸，其作用時間短，抗菌譜窄，對少部分革蘭陰性菌有抗菌作用，對中樞副作用較大，極易形成耐藥性[1]，主要應用于腸道感染，因臨床療效不佳目前已基本停用。

第二代喹諾酮類抗菌藥：如吡哌酸和西諾沙星，其堿水溶性增加，抗菌譜有所增加，對大部分革蘭氏陰性菌藥物有活性，主要應用于泌尿系、腸道感染。藥物以原形從尿中排出[3]。

第三代喹諾酮類抗菌藥：如諾氟沙星、環(huán)丙沙星和氧氟沙星等。其脂溶性、有效生物利用度得到提高，具有良好的組織滲透性，抗菌譜較前明顯增寬；抗菌活性增強，特別是對銅綠假單胞菌抗菌作用得以增強，且不良反應較前減少。缺點是對革蘭陽性菌的抗菌效力相對較差，抗菌譜不能覆蓋厭氧菌。目前臨床上廣泛應用于泌尿系、呼吸道、口腔、腸道等多個系統的感染。

第四代喹諾酮類抗菌藥：如加替沙星、莫西沙星、妥舒沙星、曲伐沙星、司帕沙星等。其光敏反應降低，不良反應更小，抗菌譜擴大，藥代動力學得到改善。對革蘭陰性菌抗菌活性增強，且對革蘭陽性菌和厭氧菌的活性作用顯著，對厭氧菌包括脆弱擬桿菌的作用增強，對典型病原體如肺炎支原體、肺炎衣原體、軍團菌以及結核分枝桿菌也有作用[4]，其中莫西沙星對呼吸系統臨床效果顯著，被稱為“呼吸喹諾酮類藥物”。

新藥：DC-159，可同時作用于細菌DNA回旋酶和拓撲異構酶Ⅳ，其細胞毒性很小，DC-159a具有優(yōu)秀的PK性質和安全性（臨床前試驗）以及更低的耐藥選擇性，對各種呼吸道感染（包括結核病）模型的體內療效優(yōu)于或相當于已上市的其他氟喹諾酮類藥物[5]。

奈諾沙星：為新型的喹諾酮類藥物，對多種臨床相關性病原菌，包括金葡菌及多藥耐藥性肺炎鏈球菌均有顯著抑菌活性。此外，還具有優(yōu)良的藥動學性質，且耐受性良好。奈諾沙星不僅僅是經典喹諾酮類藥物中的佼佼者，而且還是安全性良好的抗MRSA喹諾酮類藥物的首選[6]。

3 喹諾酮類藥物的臨床應用

喹諾酮為廣譜殺菌劑，其殺菌濃度相當于MIC 的2～4倍，常用于治療肺部感染、尿路感染、腸道感染、皮膚軟組織感染、腹腔和骨關節(jié)等感染[7]。

泌尿生殖系統感染：可滲入前列腺或腹腔，是目前最好的抗菌藥物之一，對慢性綠膿桿菌引起的復雜性泌尿系感染效果較好。對傳染性生殖疾病（除淋?。┬Ч草^好。

腸道感染：對消化道潰瘍相關的螺旋桿菌、大腸桿菌、彎曲桿菌、變形桿菌等敏感，用于常見的菌痢、傷寒、副傷寒、細菌性腸炎等。

呼吸道感染：對下呼吸道感染效果較好。用于肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌引起的支氣管炎和鼻竇炎，大腸埃希菌、綠膿桿菌等革蘭陰性桿菌和金葡菌所致的肺炎和支氣管感染。也可用于嗜肺軍團菌和分枝桿菌所致的感染。

中樞神經系統感染：加替沙星對革蘭陽性桿菌引起的腦膜炎有較好療效。

骨骼系統感染：首選用于治療急慢性骨髓炎、化膿性關節(jié)炎，其滲入骨組織能力超過其他藥物。

皮膚與軟組織感染：用于包括革蘭陰性桿菌引起的五官科感染和傷口感染。也可用于治療下肢糖尿病性蜂窩組織炎與壞死。

4 毒副反應[8-9]

消化系統反應：消化系統不良反應是較為常見的不良反應之一，可能與藥物本身的刺激性和藥物劑量過大有關。主要有胃腸道紊亂，平均發(fā)生率10%～13.4%，表現為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、結腸炎、消化不良、消化道出血及胰腺炎等，停藥后癥狀消失。引起消化系統不良反應的順序為環(huán)丙沙星＞諾氟沙星＞氟羅沙星＞氧氟沙星。

中樞神經系統反應：中樞神經系統不良反應平均發(fā)生率2.1%～3%?？赡苁怯捎卩Z酮類藥物具有一定的脂溶性，能透過血腦屏障進入腦組織，使中樞神經系統興奮性增高所致[10]。主要表現為頭暈、頭痛、失眠、失語、眩暈、視覺異常等，嚴重時可引起妄想、痙攣、驚厥發(fā)作。研究還發(fā)現在45歲以下的人群中發(fā)生率較高[8]。中樞神經系統刺激作用呈劑量依賴性。

變態(tài)反應及光敏反應：喹諾酮類藥物的過敏反應發(fā)生率為0.2%～3.0%。主要表現為藥物熱、皮疹、發(fā)熱、發(fā)紅、瘙癢、脫屑、血管神經性水腫等，嚴重者可有重型藥疹，喉頭水腫伴胸悶，甚至過敏性休克。文獻分析喹諾酮類藥物致過敏性休克以環(huán)丙沙星、氧氟沙星、諾氟沙星發(fā)生率最高[11]。此類藥物之間有交叉過敏現象，出現過敏反應應立即停藥。光敏反應臨床癥狀主要為光暴露部分皮膚出現紅斑、水腫、水皰，嚴重者可引起皮膚脫落、糜爛。

心血管毒性反應：可引起心律不齊，其臨床表現為心慌、胸悶、全身乏力、心率快、心音強弱不等，伴室上性心動過速等。據報道，左氧氟沙星注射液可能引起急性心肌缺血[12]。

肝腎毒性：肝腎毒性發(fā)生率比較少見，肝臟毒性主要表現為生化指標異常，血清谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶和堿性磷酸酶升高，鞏膜及皮膚黃染，停藥后可逆轉。早期的喹諾酮藥物較易引起腎損害，如尿素氮升高、結晶尿、血尿等，甚至諾氟沙星有誘發(fā)急性腎功能衰竭的報道。

其他毒副反應：使用喹諾酮類藥物可發(fā)生一過性外周血白細胞減少，肌肉疼痛、心悸、關節(jié)腫痛、肌腱病變[13]等。不宜用于兒童和孕婦。肌腱病變報告最多的是培氟沙星和環(huán)丙沙星，發(fā)生極為罕見。加替沙星可引起血糖異常，糖尿病患者使用該藥最好監(jiān)測血糖，特別是老年糖尿病患者；文獻報道氧氟沙星注射液致嚴重呃逆2例[14]。

5 應用注意

最好不與鎂、鈣、氫氧化物的抗酸劑或硫糖鋁、硫酸亞鐵、含鋅的多種維生素合用，必要時可在應用前2 h給予本類藥[15]；與茶堿類合用時，出現茶堿中毒癥狀；還可使咖啡因清除半衰期延長，產生中樞系統毒性；與非甾體抗炎藥物合用，因其具有提高興奮中樞神經系統的作用，甚至引起驚厥；與口服降糖藥合用，可引起高或低血糖；可增加華法林及其衍生物的抗凝作用。不宜用于中樞神經系統疾病患者，且治療期間不能開車和操縱機器。孕婦、哺乳婦女禁用，l8歲以下者盡量避免使用。

選擇適宜的給藥途徑及用藥方式：司帕沙星、洛美沙星、依諾沙星、諾氟沙星只適于口服用藥；左氧氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、曲伐沙星、莫西沙星和加替沙星既可口服也可靜脈給藥；左氧氟沙星和加替沙星還可根據病情需要在保持用藥方案或療效不變的前提下，用藥途徑可從靜脈給藥轉為口服；劑量不宜過大，建議1次/d。加強臨床用藥監(jiān)測，特別是嚴密觀察不良反應的早期表現，避免嚴重不良反應的出現，可減少細菌耐藥率和不良反應發(fā)生率。明確診斷，確認致病菌，了解所使用藥物的不良反應和相互作用，嚴格用藥療程，預防二重感染，避免預防性給藥，個體化給藥，同時加強對醫(yī)療衛(wèi)生人員和患者合理用藥知識的宣傳教育[16]。

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（本文編輯 韓志濤）

Research progress and clinical application of quinolone antibiotics

YANG Xiao-ni,ZHANG Fu-jun,XIONG De-ming
(Chongqing Three Gorges Central Hospital,Chongqing 404000,China)

Quinolones ,as a new total synthesis generation of anti-infection drugs, are developing rapidly in recent years and widely used in clinical.They have these peculiaritys such as wide antimicrobial spectrum, strong antibacterial effect, well injection and oral absorption, high blood drug concentration, rapid distribution, safe,cheap and significant curative effect.

Quinolones;Research progress;Clinical application

R978.1

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楊曉匿 （1964－），女，重慶梁平人，專科，主管藥師，研究方向：臨床藥學。