烏拉地爾在心血管疾病中的臨床應(yīng)用

何婧瑜 華 琦

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院心臟病中心，北京100053)

烏拉地爾為苯哌嗪取代的尿嘧啶衍生物，具有外周和中樞雙重作用，從誕生到現(xiàn)在臨床應(yīng)用已近40年，其主要作用機(jī)制如下:①外周作用:阻斷突觸后腎上腺素α1受體，抑制兒茶酚胺的縮血管作用;迅速擴(kuò)張周?chē)?，降低外周血管阻力，進(jìn)而降低心臟后負(fù)荷;同時(shí)具有擴(kuò)張小靜脈，減少靜脈血液回流，降低心臟前負(fù)荷的作用。并具有中度的突觸前α2受體興奮作用，從而阻斷兒茶酚胺釋放而引起的血管收縮作用和心率增快，減輕心臟后負(fù)荷、增加左心排血量，維持血管一定張力，使血壓不至于無(wú)限制降低。較輕微的β1受體阻滯作用而抑制血壓降低所引起的反應(yīng)性心率增快，減少心肌的耗氧。②中樞作用:興奮中樞5－羥色胺－1(5－h(huán)ydroxytryntamine－1，5HT－1)受體，在中樞水平阻斷延髓心血管中樞交感反饋，降低交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，起中樞降壓作用，且抑制反射性心率加快。③烏拉地爾可刺激組織細(xì)胞釋放大量的降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)進(jìn)入血液循環(huán)，提高血液CGRP水平，從而有效拮抗肺內(nèi)皮素(endothelin，ET)收縮血管的作用，調(diào)整CGRP/ET比例失衡，促進(jìn)血管擴(kuò)張;此外，烏拉地爾能有有效的抑制肺臟釋放ET，降低其活性，抑制其減弱心肌收縮力作用［1］。

1 烏拉地爾在急性心力衰竭中的應(yīng)用

急性心力衰竭是指各種原因?qū)е滦呐懦隽矿E降，心臟前后負(fù)荷突然加重等的一組臨床綜合征，其中以急性左心力衰竭最為常見(jiàn)。急性心力衰竭除了存在顯著循環(huán)阻力增加，組織灌注不足等心血管血流動(dòng)力學(xué)障礙，心肌腎上腺素α1受體上調(diào)，兒茶酚胺過(guò)度分泌釋放等所致的神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)，進(jìn)一步誘發(fā)心律失常、冠狀動(dòng)脈收縮，加重心肌缺血缺氧等惡性循環(huán)［2］。

烏拉地爾其外周α1受體抑制劑及中樞5HT－1激動(dòng)劑的作用，為烏拉地爾在心力衰竭中的應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)。但是進(jìn)一步探究烏拉地爾在心力衰竭中的有效性及安全性，我們發(fā)現(xiàn)尚缺乏大規(guī)模、多中心臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。烏拉地爾治療心力衰竭國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)超過(guò)200篇，但是大多樣本量較小，研究?jī)H處于對(duì)急性應(yīng)用烏拉地爾改善血流動(dòng)力學(xué)障礙的初級(jí)階段，缺乏其對(duì)于長(zhǎng)期臨床應(yīng)用及預(yù)后的觀察;而國(guó)外烏拉地爾對(duì)于心力衰竭研究，文獻(xiàn)不超過(guò)30篇，自2004年后無(wú)新進(jìn)發(fā)表的相關(guān)文章;綜合復(fù)習(xí)目前國(guó)內(nèi)外所有關(guān)于應(yīng)用烏拉地爾的文獻(xiàn)，筆者發(fā)現(xiàn)烏拉地爾是除血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、β－受體阻斷劑外，能夠有迅速緩解心力衰竭癥狀，安全有效并改善心力衰竭預(yù)后的具有潛力的新型抗心力衰竭藥物。證據(jù)如下:

1)烏拉地爾具有較好的抗充血性心力衰竭的作用:吳春波［3］及田瑋等［4］試驗(yàn)證明，血壓增高伴心力衰竭的患者靜脈應(yīng)用烏拉地爾，能夠明顯改善慢性充血性心力衰竭(chronic congestive heart failure，CHF)的血流動(dòng)力學(xué)障礙，迅速擴(kuò)張外周阻力血管，降低心臟后負(fù)荷，減少左室舒張末壓及左室收縮末期容量，使射血分?jǐn)?shù)(ejection fraction，EF)、心輸出量指標(biāo)如:心臟指數(shù)(cardiac index ，CI)、心輸出量(cardiac output，CO)每搏輸出量(stroke volume，SV)增加;擴(kuò)張肺循環(huán)，降低肺動(dòng)脈壓及肺毛細(xì)血管楔壓、減輕由肺水腫所致的各種癥狀，由于中樞5HT－1作用，烏拉地爾與其他血管擴(kuò)張劑相比，無(wú)反射增快心率作用，進(jìn)而降低心肌耗氧，有助于改善心力衰竭。張琳等［5］對(duì)于低血壓及血壓正常的心力衰竭患者，應(yīng)用烏拉地爾聯(lián)合多巴胺等治療充血性心力衰竭，發(fā)現(xiàn)烏拉地爾與多巴胺能夠產(chǎn)生很好的協(xié)同作用，可以迅速緩解心力衰竭癥狀，增加尿量，且無(wú)明顯低血壓等不良反應(yīng)。周石連［6］對(duì)于58名常規(guī)治療無(wú)效的難治性心力衰竭患者，加用烏拉地爾2 ～6 μg·(min·kg)－148 h 后心功能得到改善。EF、SV、CO、CI提高，血壓控制在目標(biāo)范圍，且無(wú)明顯的波動(dòng)。

2)烏拉地爾能夠很好地改善缺血性心力衰竭的心功能:Yao等［7］試驗(yàn)證明:ST段抬高的急性冠脈綜合征(Acute coronary syndrome，ACS)，行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)后，冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射12.5mg烏拉地爾能夠迅速降低心臟負(fù)荷，降低充血期間主動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈內(nèi)壓力，改善心內(nèi)膜供血。同時(shí)可以促進(jìn)心肌合成一氧化氮(nitric oxide，NO)，無(wú)增高ET作用，維持ET/CGRP改善心肌灌注，抑制冠脈痙攣，減低PCI后無(wú)復(fù)流及慢復(fù)流現(xiàn)象，改善無(wú)復(fù)流患者左室收縮功能及收縮同步性。促進(jìn)ST段回落，降低心肌型肌酸激酶同功酶(MB isoenzyme of creatine kinase，CKMB)，肌鈣蛋白 T(troponin T，TNT)峰值，限制心臟梗死面積，改善ACS 30 d后的重大心血管事件。Kolyva等［8］PCI后冠脈內(nèi)注射10 mg烏拉地爾，適度的增加心室舒張時(shí)間間期，降低心臟收縮時(shí)間間期，改善冠狀動(dòng)脈及主動(dòng)脈血流速度，降低心臟微循環(huán)抵抗，從而改善心外膜循環(huán)。Gregorini等［9］PCI后應(yīng)用烏拉地爾降低PCI對(duì)于冠脈血流儲(chǔ)備的損害，改善血流速度，改善心肌代謝。另外，Schad等［10］實(shí)驗(yàn)證明烏拉地爾無(wú)明顯“冠脈盜血現(xiàn)象”，在冠狀動(dòng)脈性心臟病等缺血性心臟病中，能夠降低心肌耗氧量，增加心肌供氧。這是烏拉地爾與其他血管擴(kuò)張劑如硝普鈉等的一個(gè)顯著的優(yōu)點(diǎn)。朱芳一［11］采用烏拉地爾治療急性充血性心力衰竭的臨床觀察中，持續(xù)應(yīng)用烏拉地兒3－10 d，未見(jiàn)明顯耐藥及反跳現(xiàn)象。

3)烏拉地爾能夠抑制及部分逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，改善心血管系統(tǒng)的順應(yīng)性:Arosio等［12］發(fā)現(xiàn)，高血壓心肌損害患者，長(zhǎng)期口服烏拉地爾60 mg Bid，6周后發(fā)現(xiàn)烏拉地爾能夠降低左心室前壁及室間隔肥厚程度，降低左室舒張末容積及心室質(zhì)量/體積指數(shù)(mass/volume index)，降低反射性交感神經(jīng)的激活程度，改善心臟泵功能。P?nicke 等［13］及 Zhang 等［14］通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明上述收獲是由于烏拉地爾能夠抑制兒茶酚胺激活腎上腺素a1受體所誘導(dǎo)的促進(jìn)心肌蛋白合成，而在一定程度上逆轉(zhuǎn)心室肌細(xì)胞肥大，促進(jìn)心臟功能改善。Fingerle等［15］利用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還證明烏拉地爾能夠改善主動(dòng)脈、頸動(dòng)脈等血管順應(yīng)性，抑制球囊擴(kuò)張后動(dòng)脈再狹窄，改善預(yù)后。

此外，烏拉地爾還能顯著提高心肌內(nèi)三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)、二磷酸腺苷(adenosine diphosphate ，ADP)和磷酸腺苷(adenosine monophosphate，AMP)水平，改善心肌能量生成、利用和儲(chǔ)存過(guò)程，直接作用于心肌肌漿網(wǎng)的鈣調(diào)節(jié)蛋白，使心肌內(nèi)Ca泵活力和Ca2+釋放通道數(shù)目增加，穩(wěn)定心肌鈣活動(dòng)，從而使心臟功能得到改善［16］。

4)在合并腦腎等重大臟器功能不全時(shí)，烏拉地爾表現(xiàn)出自身的優(yōu)勢(shì)

(1)Audibert等［17］證明:腦損傷及腦死亡患者在作為移植供體時(shí)等待過(guò)程中，應(yīng)用烏拉地爾控制血壓時(shí)，發(fā)現(xiàn)烏拉地爾同時(shí)能夠抑制交感風(fēng)暴所致的心律失常及急性心力衰竭，協(xié)助穩(wěn)定心功能，在治療范圍內(nèi)不明顯降低腦灌注壓也無(wú)明顯增高顱內(nèi)壓現(xiàn)象。這為我們?cè)谥委熂毙阅X血管病合并心功能不全患者提供了一個(gè)較好的治療選擇。

(2)Storck等［18］證明:烏拉地爾具有完全抑制5HT及部分抑制ADP所導(dǎo)致的血小板聚集作用，提示烏拉地爾有利于改善心力衰竭患者的高凝狀態(tài)，改善臟器灌注及改善微循環(huán)。

(3)Haenni等［19］年證明:長(zhǎng)期口服烏拉地爾60 mg bid對(duì)于機(jī)體代謝無(wú)明顯有害影響，甚至可以輕度降低糖尿病患者的血糖，降低極低密度的脂蛋白(Very low－density lipoprotein，VLDL)、甘油三酯(Triglyceride，TG)，在一定程度上改善糖、脂、膽固醇代謝;因此在合并2型糖尿病及高脂血癥等多種疾病的心力衰竭患者中應(yīng)用烏拉地爾是安全的［20］，且對(duì)糖脂代謝無(wú)不良影響。

(4)Adnot等［21］證明:烏拉地爾具有輕度的抑制5HT誘導(dǎo)的氣管痙攣、促進(jìn)支氣管擴(kuò)張作用，輕度的促進(jìn)呼吸，能夠迅速擴(kuò)張肺循環(huán)，降低肺動(dòng)脈楔壓，降低肺血管阻力(25%)，增大肺泡通氣面積(32%)在不減低動(dòng)脈氧分壓(partial pressure of oxygen in artery，PaO2)情況下，促進(jìn)肺泡氣彌散，降低肺泡氣－動(dòng)脈血氧分壓差(Arterial PO2difference，P(A－a)O2)改善肺內(nèi)動(dòng)靜脈分流，進(jìn)而改善肺通氣血流比，促進(jìn)機(jī)體氧合。因此烏拉地爾不但能夠有效緩解急性左心力衰竭的肺水腫癥狀，同時(shí)也能夠有效的治療右心力衰竭;與β受體阻滯劑相比，烏拉地爾無(wú)導(dǎo)致氣管痙攣?zhàn)饔茫虼藢?duì)阻塞性肺疾病及哮喘等患者合并左心力衰竭時(shí)是個(gè)較好的選擇。

(5)de Leeuw等［22］證明:烏拉地爾靜脈應(yīng)用中，經(jīng)過(guò)肝腎代謝，在健康人群及腎功能不全患者中能夠改善腎等重要臟器的灌注，改善腎小球率過(guò)濾，促進(jìn)尿液形成。心力衰竭合并腎功能不全患者應(yīng)用7 d烏拉地爾，除了能夠改善心力衰竭癥狀外，也能降低患者肌酐及尿素氮水平［23］。同時(shí)由于其腎上腺素a1受體拮抗劑效應(yīng)可以改善前列腺增生及神經(jīng)元膀胱等下尿道梗阻所導(dǎo)致的尿潴留，促進(jìn)尿液排除，有利于緩解心力衰竭癥狀［24］。Krawczyk 等［25］通過(guò)透析患者觀察到，烏拉地爾在腎衰竭患者中應(yīng)用仍是安全的。以上文獻(xiàn)為我們進(jìn)一步探究烏拉地爾在急性心力衰竭中的應(yīng)用奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

2 烏拉地爾在高血壓危象中的應(yīng)用:

烏拉地爾在高血壓危象中的應(yīng)用較為成熟，在高血壓危象中烏拉地爾具有:①起效快，降壓效果確切且安全可靠:用藥5 min后血壓即明顯下降，20～30 min達(dá)高峰并保持穩(wěn)定②器官保護(hù)作用:烏拉地爾可廣泛擴(kuò)張肺循環(huán)和體循環(huán)的動(dòng)脈和靜脈，增加心輸出量增加，但不增加心肌耗氧量，輕度增加重要器官的血流量，具有靶器官保護(hù)作用。③烏拉地爾降壓時(shí)其量效關(guān)系非嚴(yán)格呈線(xiàn)性關(guān)系，降壓效果不隨劑量的增大而增加，降壓平穩(wěn)，文獻(xiàn)報(bào)道較為常用的降壓速度為200～400 μg/min·kg。④不良反應(yīng)小:除低血壓所致的惡心、頭暈、出汗外，尚未發(fā)現(xiàn)其他不良反應(yīng)［26］。

當(dāng)前，對(duì)在降壓方面對(duì)于烏拉地爾的研究主要集中在以下幾個(gè)方面:

(1)烏拉地爾在嗜鉻細(xì)胞瘤摘除等手術(shù)，術(shù)前和術(shù)中應(yīng)用，有助于對(duì)抗兒茶酚胺所致的血壓波動(dòng)，能夠更好的控制術(shù)中及術(shù)后血壓而無(wú)明顯低血壓現(xiàn)象［27］。

(2)孕婦先兆子癇及妊娠期高血壓中，烏拉地爾能夠擴(kuò)張臍帶動(dòng)靜脈，不明顯降低胎兒供血，同時(shí)對(duì)于胎兒蓄積影響小，在Wacker等［28］多中心實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)它能夠有助于孕婦妊娠期安全降壓。

(3)烏拉地爾具有一定的降低眼壓作用，盡管其機(jī)制還在研究中，但與硝酸酯類(lèi)藥物相比能夠安全的應(yīng)用于青光眼患者［29］

(4)對(duì)于腦灌注無(wú)明顯降低，也無(wú)明顯增高顱內(nèi)壓現(xiàn)象，烏拉地爾在腦血管病降壓過(guò)程中較鈣通道阻滯劑(calcium channel blocker，CaCB)、硝酸酯類(lèi)藥物具有優(yōu)勢(shì)。

3 其他

烏拉地爾能夠影響胸腺細(xì)胞CD4/CD8細(xì)胞的比例，分化、成熟，其對(duì)于人類(lèi)的影響有待于進(jìn)一步明確［30］。Li等［31］實(shí)驗(yàn)表明，烏拉地爾具有一定的降低肝硬化肝靜脈楔壓，肝靜脈壓力梯度等作用，該作用的具體機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究。

綜上所述，烏拉地爾在心血管疾病中的應(yīng)用中已有較成熟的經(jīng)驗(yàn)，但是其在急性心力衰竭中的應(yīng)用尚缺乏循證醫(yī)學(xué)支持，大多的研究結(jié)果為單一的、小樣本的研究，缺乏多中心、大樣本研究結(jié)論支持，當(dāng)前研究大多處于對(duì)急性期血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)，而缺乏對(duì)于急性事件神經(jīng)內(nèi)分泌影響的觀察，對(duì)于患者近期及遠(yuǎn)期預(yù)后尚待進(jìn)一步明確;目前應(yīng)用大多為短時(shí)間的急性期應(yīng)用，對(duì)于長(zhǎng)期應(yīng)用的耐藥、反跳及應(yīng)用時(shí)間、范圍等問(wèn)題及對(duì)于血管內(nèi)皮及凝血等功能的影響還尚有待進(jìn)一步研究。

［1］王琪，陳金良，申建民.靜脈滴注烏拉地爾對(duì)急性心力衰竭患者血漿腦鈉肽水平的影響及意義［J］.臨床薈萃，2008，23(4):252－254.

［2］李靜，華琦，譚靜，等.卒中后急性心肌梗死患者臨床特點(diǎn)和近期預(yù)后的分析［J］.中國(guó)腦血管病雜志，2010，7(10):505－509.

［3］吳春波，席曉芳，朱繼紅，等.利喜定治療心力衰竭的臨床效果觀察［J］.中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2002，5(9):695－686.

［4］田瑋，朱宇清，傅研，等.利喜定治療充血性心力衰竭臨床療效［J］.山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2002，33(2):123－124.

［5］張琳，任宇超，孫慧靈.鹽酸烏拉地爾、多巴胺治療充血性心力衰竭的臨床觀察［J］.實(shí)用心腦肺血管病雜志，2006，14(5):383－384.

［6］周石連，周明，劉志兵，等.烏拉地爾治療難治性心力衰竭［J］.實(shí)用藥物與臨床，2008，11(3):138－139.

［7］Yao D K，Jia S Q，Wang L，et al.Therapeutic effect of Urapidil on myocardial perfusion in patients with ST－elevation acute coronary syndrome［J］.Eur J Intern Med，2009，20(2):152－157.

［8］Kolyva C，Verhoeff B J，Spaan J A，et al.Increased diastolic time fraction as beneficial adjunct of alpha1－adrenergic receptor blockade after percutaneous coronary intervention［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2008，295(5):H2054－2060.

［9］Gregorini L，Marco J，F(xiàn)arah B，et al.Effects of selective alpha1－and alpha2－adrenergicblockadeon coronary flow reserve after coronary stenting［J］.Circulation，2002，3，106(23):2901－2907.

［10］Schad H，Heimisch W，Barankay A，et al.Effect of urapidil on the performance of ischemic myocardium in anesthetized dogs［J］.Basic Res Cardiol，1990，85(3):270－278.

［11］朱芳一.烏拉地爾治療急性充血性心力衰竭的臨床觀察［J］.實(shí)用腦血管病雜志，2007，15(1):38－39.

［12］Arosio E，Pancera P，Sheiban I，et al.Correlation between peripheralhemodynamic changes and leftventricular diastolic function in hypertensive patients treated with urapidil［J］.J Hum Hypertens，1996，10(3):171－176.

［13］P?nicke K，Schlüter K D，Heinroth－Hoffmann I，et al Noradrenaline－induced increase in protein synthesis in adult rat cardiomyocytes:involvement of only alpha1Aadrenoceptors［J］.Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol，2001，364(5):444－453.

［14］Zhang Y，Yan J，Chen K，et al.Different roles of alpha1－adrenoceptor subtypes in mediating cardiomyocyte protein synthesis in neonatal rats［J］.Clin Exp Pharmacol Physiol，2004，31(9):626－633.

［15］Fingerle J，Sanders K H，F(xiàn)otev Z.Alpha 1－receptor antagonists urapidil and prazosin inhibit neointima formation in rat carotid artery induced by balloon catheter injury［J］.Basic Res Cardiol，1991，86(Suppl 1):75－81.

［16］沈洪，李銀平，檀實(shí)，等.休克患者血漿腎上腺髓質(zhì)索與血.管阻力變化的關(guān)系［J］.中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué)，1999，11(12):75－77.

［17］Audibert G， Charpentier C， Seguin－Devaux C.Improvement of donor myocardial function after treatment of autonomic storm during brain death［J］.Transplantation，2006，27;82(8):1031－1036.

［18］Storck J，Ochs J G，Kirsten R.Effects of urapaidil on 5－h(huán)ydroxytryptamine induced platelet aggregation and on 14C－5－h(huán)ydroxytryptamine uptake in platelets［J］.Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol，1990，28(7):303－308.

［19］Haenni A，Lithell H.Urapidil treatment decreases plasma fibrinogen concentration in essential hypertension［J］.Metabolism，1996，45(10):1221－1229.

［20］Krone W，Müller－Wieland D，N?gele H.Effects of calcium antagonists and adrenergic antihypertensive drugs on plasma lipids and cellular cholesterol metabolism［J］.J Cardiovasc Pharmacol，1987，10(10):199－202.

［21］Adnot S， Defouilloy C， Brun－Buisson C， et al.Hemodynamic effects of urapidil in patients with pulmonary hypertension.A comparative study with hydralazine［J］.Am Rev Respir Dis，1987，135(2):288－293.

［22］de Leeuw P W，van Es P N，et al.Renal haemodynamic and neurohumoral responses to urapidil in hypertensive man［J］.Drugs，1988，35(Suppl 6):74－77.

［23］熊德高，岑本蓮.烏拉地爾、多巴胺、呋塞米靜脈滴注治療心腎綜合征［J］.西部醫(yī)學(xué)，2007，19(5):818－820.

［24］Ohtake A，Sato S，Saitoh C，et al.Effects of tamsulosin on hypogastric nerve stimulationinduced intraurethral pressure elevation in male and female dogs under anesthesia［J］.Eur J Pharmacol，2004，30;497(3):327－334.

［25］Krawczyk W，Stec E.Urapidil(Ebrantil)use in patients on chronic hemodialysis［J］.Wiad Lek，1990，1;43(11):501－505.

［26］Grossman E，Ironi A N，Messerli F H.Comparative tolerability profile of hypertensive crisis treatments［J］.Drug Saf，1998，19(2):99－122.

［27］Gosse P，Tauzin－Fin P，Sesay M B.Preparation for surgery of phaeochromocytoma by blockade of alpha－adrenergic receptors with urapidil:what dose?［J］.J Hum Hypertens，2009，23(9):605－609.

［28］WackerJ R， Wagner B K， Briese V， etal.Antihypertensive therapy in patients with pre－eclampsia:A prospective randomised multicentre study comparing dihydralazine with urapidil［J］.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2006，127(2):160－165.

［29］Chidlow G，Cupido A，Melena J.Flesinoxan，a 5－HT1A receptor agonist/alpha 1－adrenoceptor antagonist，lowers intraocular pressure in NZW rabbits［J］.Curr Eye Res，2001，23(2):144－153.

［30］Plecas－Solarovic B，Hristic－Zivkovic I，Radojevic K，et al.Chronic alpha1－adrenoreceptor blockade produces agedependent changes in rat thymus structure and thymocyte differentiation［J］.Histol Histopathol，2005，20(3):833－841.

［31］Li S，F(xiàn)eng H，Zhu J，et al.Effects of urapidil and cimetidine on wedged hepatic venous pressure and systemic hemodynamics in cirrhotic patients with portal hypertension［J］.Zhonghua Wai Ke Za Zhi，2000，38(4):287－290.