中藥聯(lián)合靶中靶放射治療42例局部晚期不可手術的胰腺癌臨床觀察

康曉黎 王穎杰 夏廷毅 邸玉鵬 李宏奇 范乃斌 吳偉章

（中國人民解放軍空軍總醫(yī)院腫瘤放療科，北京，100142）

中藥聯(lián)合靶中靶放射治療42例局部晚期不可手術的胰腺癌臨床觀察

康曉黎 王穎杰 夏廷毅 邸玉鵬 李宏奇 范乃斌 吳偉章

（中國人民解放軍空軍總醫(yī)院腫瘤放療科，北京，100142）

目的：觀察評價中藥聯(lián)合靶中靶放射治療局部晚期不可手術的胰腺癌的療效和放射治療副反應。方法：對我院自2008年10月至2011年12月采用中藥聯(lián)合靶中靶放射治療的42例局部晚期不可手術的胰腺癌患者行回顧性分析。三維適形或調強放療實現(xiàn)靶區(qū)劑量層層遞增，單純放療29例，同步放化療加中藥烏梅丸加減治療13例，所有患者均使用中藥康艾注射液。結果：原發(fā)灶完全緩解率CR（12／42）28.6%、部分緩解率PR（20／42）47.6%，總有效率（CR+PR）為76.2%；全組中位生存時間和1年總生存率（OS）分別為14.8個月和51.7%。同步化療的加入較單放有提高生存的趨勢但尚未達統(tǒng)計學意義（P＝0.089）。放療末總臨床獲益者31例，主要為腹痛緩解23例。不良反應主要表現(xiàn)為急性消化道反應。結論：康艾注射液聯(lián)合靶中靶放射治療局部晚期不可手術的胰腺癌采用靶區(qū)劑量層層遞增的模式是安全有效的，毒副反應低，可提高臨床獲益。加同步化療聯(lián)合中藥烏梅丸有提高生存率趨勢。

局部晚期不可手術的胰腺癌；靶中靶放射治療；放化療；烏梅丸；康艾注射液

胰腺癌（Pancreatic Cancer）的5年生存率為3%，中位生存期僅2～3月，且發(fā)病率逐年上升［1］。我國胰腺癌早期診斷率低于3%，手術切除率僅約15%，平均中位生存時間不足6個月，5年總體生存率低于5%［2］。胰腺癌手術切除率和外科治療療效極度低下而且短期內外科治療尚無有效的解決方案，使醫(yī)生和患者將更大的希望寄托于外科以外的其他治療手段。化療是臨床常用治療方法之一，靶中靶放療是近10年來發(fā)展起來的一種精確放療方式，具有靶區(qū)劑量層層遞增的特點，可提高腫瘤的局部控制率，是局部晚期不可手術的胰腺癌的主要治療手段，中藥［3］可減輕胰腺癌患者臨床癥狀，延長生存時間。筆者對2008年10月至2011年12月采用中藥聯(lián)合靶中靶放射治療的42例局部晚期不可手術的胰腺癌患者進行了回顧性分析，報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 男性30例，女性12例；年齡33～88歲，中位年齡62歲；卡氏評分≥70分34例，＜70分8例；腫瘤位于胰頭28例，胰體尾14例；按UICC 2002臨床分期標準：T4N0-1M0，III期；17例經(jīng)病理學診斷，全部為腺癌，其余均經(jīng)臨床、影像及腫瘤標志物檢測綜合診斷。

1.2 治療方法 共9例行減黃手術，單純放療29例。13例接受同步放化療和中藥烏梅丸（《傷寒論》）加減治療（30.9%）。同步化療方案為希羅達4例（1500 mg／m2／d，D1-14，3周方案），其余9例為健擇（200～300 mg／m2／周），3例同時應用尼妥珠單抗（100～200 mg／m2／周），其中1例同時應用重組人血管內皮抑制素（15 mg／d，D1-14，3周方案）。中藥基本處方：烏梅、黨參、白花蛇舌草、半枝蓮各20 g，桂枝15 g，附子（先煎）、干姜、黃柏、黃連、當歸、花椒各10 g，細辛5 g。加減：黃疸重者加茵陳20 g、虎杖15 g；腹痛甚者加炒川楝子、延胡索、郁金各15 g；腹脹甚者去黃連、黨參，加枳實、厚樸、大腹皮各10 g；嘔吐重者加姜半夏、陳皮各10 g；納差甚者去黃連，加焦山楂、神曲各15 g；便秘者加生大黃5 g、火麻仁15 g；腹瀉者加炒白術20 g、石榴皮15 g；腹水重者加茯苓30 g、金錢草15 g。每日1劑，水煎取汁300 mL，分3次溫服。所有患者在放療期間均使用康艾注射液（國藥準字Z20026868，長白山制藥股份有限公司）30 mL加入5%葡萄糖溶液或0.9%氯化鈉溶液250 mL中靜滴，1次／d；并根據(jù)具體情況給予其他對癥支持治療。

靶中靶放療設備選用三維適形及調強適形放療采用直線加速器［4］。方法：患者仰臥位，采用真空負壓袋固定體位，在自主呼吸下行增強CT定位掃描，腫瘤靶區(qū)（GTV）＝原發(fā)腫瘤+轉移淋巴結；臨床靶區(qū)（CTV）＝GTV+5 mm，邊界不清時外擴8 mm，胰頭部病灶計劃靶區(qū)（PTV）＝CTV+0.6 cm。胰體尾部病灶PTV＝CTV+10 mm，胰頭部近十二指腸病灶區(qū)域在CTV外擴5 mm。中位照射劑量為50 Gy。危及器官限量：脊髓≤40Gy，50%肝臟體積受照射劑量≤30 Gy，30%雙側腎臟體積受照射劑量≤20 Gy。對靶區(qū)和危及器官用劑量-體積直方圖（DVH）評價計劃。PTV邊緣總劑量40～50 Gy，CTV邊緣總劑量50～60 Gy，GTV邊緣60～70 Gy，iGTV邊緣總劑量70～75 Gy，4～5.5周完成治療，治療次數(shù)為20～28次，5次／周，治療后每2～3個月進行隨訪。

1.3 療效評價標準 近期有效率參照WHO實體瘤通用評價方法［5］，到隨訪時癥狀緩解及生活質量改善按Burris提出的臨床獲益進行評價［6］；放射損傷按RTOG放射損傷標準分級［7］?？偵鏁r間指初治日期到患者死亡時間。

1.4 統(tǒng)計學分析 數(shù)據(jù)分析采用SPSS 10.0軟件進行統(tǒng)計分析，中位生存期及生存率用Kaplan-Meier統(tǒng)計。P＜0.05（雙邊檢驗）差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 隨訪情況 采用門診復查、電話等方式隨診，截止觀察日期是2012年12月20日，隨診時間3.2到48.6個月，中位隨診22.7個月，失隨2例，隨訪率為95.2%。

2.2 近期療效 治療結束后2～3個月全部病例行CT檢查評價腫瘤的消退及縮小情況：原發(fā)灶完全緩解率CR（12／42）28.6%、部分緩解率PR（20／42）47.6%，總有效率（CR+PR）為76.2%；按Burris對臨床獲益的定義，放療結束時臨床獲益率73.8%（31／42），主要為腹痛緩解23例、體重增加19例、Karnofsky評分改善率22例；黃疸減輕12例。局部和／或區(qū)域進展者3例，遠地轉移者5例，局部和／或區(qū)域加遠地轉移者2例。

2.3 生存率 全組死亡32例，未見治療相關死亡。中位生存時間14.8個月和1年總生存率51.7%。胰頭癌的1年生存率分別為57.2%，中位生存期16.4個月；胰體尾癌分別為40.6%，中位生存期12.7個月；胰頭癌和胰體尾癌生存率差異有統(tǒng)計學意義（P＝0.022 2）。同步化療的加入較單純放療有延長生存時間的趨勢，但尚未達統(tǒng)計學意義。

2.4 不良反應 主要表現(xiàn)為消化系統(tǒng)副反應，如惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等，多數(shù)可耐受，急性胃腸反應I～II級為（29／42）69.1%，III級為3.1%（3／42），經(jīng)對癥處理后均能按計劃完成治療。根據(jù)NCI-CTC3.0進行評價，共出現(xiàn)2例III度血液學毒性，與應用健擇相關，無IV度血液學毒性。血液系統(tǒng)反應以白細胞下降為主，白細胞下降I、II級的24例，占57.1%（24／42），III級為2例，占4.7%（2／42），給予升血治療能順利完成治療。

2.5 死亡因素分析 在死亡的32例患者中，因遠地轉移和／或多臟器功能衰竭死亡18例，占56.2%（18／32）；因腫瘤未控或局部復發(fā)導致死亡3例，占9.3%（3／32）。

3 討論

胰腺癌惡性度高，近幾年其發(fā)病率呈上升趨勢［6，8-9］。根治性手術因受到胰腺的位置以及胰腺周圍重要臟器和血管，如胃、腸、肝、脾和腎以及腸系膜上動靜脈等的限制，使手術的徹底性也受到了限制，胰頭癌的手術切除率僅在15%左右，胰體尾部癌的切除率則更低，約5%以下［10-11］，即使可行外科手術治療的病例5年生存率為4.5%～15%左右。因此，積極探討胰腺癌非手術治療的有效方法是提高胰腺癌生存率的關鍵。常規(guī)放療治療胰腺癌，由于受到技術落后的限制，無法提高控制腺癌的劑量，因此療效較差。

中醫(yī)藥是胰腺癌綜合治療的重要手段之一，在改善臨床癥狀、提高患者生活質量和延長生存期等方面的作用是肯定且不容忽視的［12］。中醫(yī)學以其中和思想和恒動思維的優(yōu)勢［13］，可使患者“帶瘤生存”，機體與腫瘤“和平共處”。本病屬中醫(yī)學“積聚”“黃疸”“腹痛”等范疇，脾胃虛損，外邪入侵是總的病因病機［14］，總屬虛實夾雜、本虛標實之證，治宜扶正祛邪兼顧。綜合患者腹脹、腹痛、納差等臨床表現(xiàn)，以及最容易轉移至肝臟，均符合足厥陰肝經(jīng)病變的特點，故筆者選用烏梅丸加減治療，寒熱并用，攻補兼施，切合本病病機。研究表明，白花蛇舌草和半枝蓮具有抗腫瘤活性［15］，烏梅丸有抗炎、抗菌、抗過敏、抗腫瘤、保肝、利膽、止痛、止瀉等作用［16］?？蛋⑸湟河牲S芪、人參、苦參提取制成，有益氣解毒之功。黃芪“逐五臟間惡血……利陰氣”（《名醫(yī)別錄》），人參“療心腹鼓痛，胸肋逆滿”（《名醫(yī)別錄》），苦參“主心腹結氣，癥瘕積聚”（《神農(nóng)本草經(jīng)》），“治中惡腹痛……心腹積聚”（《藥性論》）。研究表明，黃芪［17］和人參［18］能促進機體抗體生存，提高機體免疫功能，且可干預腫瘤細胞代謝，抑制腫瘤血管生成，促進腫瘤細胞分化。苦參［19］能夠抑制腫瘤細胞增殖，誘導腫瘤細胞的分化和凋亡，具有抗腫瘤、升高白細胞和調控免疫的作用，可多層次多靶點綜合治療胰腺癌。

本研究結果表明，采用康艾注射液聯(lián)合靶區(qū)劑量層層遞增的放療技術治療胰腺癌，局部總有效率達76.2%，表明靶中靶放射較常規(guī)分割放療有明顯的劑量學優(yōu)勢，在減少或不增加腫瘤周圍正常組織損傷的情況下提高了腫瘤組織的照射劑量，毒副反應低［20］。死亡的32例患者中，因腫瘤未控或局部復發(fā)導致死亡3例，占9.3%，表明采用本治療方法獲得了較高的局控率，通過對最佳照射劑量、分割方式等方面更加深入的臨床研究，有望局控率的進一步提高。加用同步放化療聯(lián)合中藥烏梅丸加減，較單純放療有延長患者生存時間的趨勢?？傊兴帪趺吠韬涂蛋⑸湟杭訙p聯(lián)合靶中靶放射治療胰腺癌采用靶區(qū)劑量層層遞增的模式安全可靠，對不能手術的局部晚期胰腺癌可提高局控率，改善生活質量，緩解癥狀，延長患者生存時間，但尚缺乏多中心、大樣本的隨機雙盲對照臨床試驗，仍需進一步研究。

［1］殷蔚伯，谷銑之.腫瘤放射治療學［M］.3版.北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社，2002：776-781.

［2］Ghaneh P，Kawesha A，Howes N，et al.Adjuvant therapy for pancreatic cancer［J］.World JSurg，1999，23（9）：937-945.

［3］黃金昶，徐林.加味烏梅丸治療胰腺癌21例療效觀察［J］.中國臨床醫(yī)生，2012，40（11）：52-55.

［4］孫燕，周際昌，主編.臨床腫瘤內科手冊［M］.4版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2003：106-113.

［5］Burris H，Storniolo AM.Assessing clinicalbenefit in the treatment of pancreas cancer：gemcitabine compared to 5-fluorouracil［J］.Eur JCancer，1997，33（1）：18-22.

［6］Gong DY，F(xiàn)u FX，et al.Diagnostic value of serum CEACAM1 in patients with pancreatic cancer［J］.JSouth Med Univ，2011，31（1）：164-166.

［7］Sudo K，Yamaguchi T，Ishihara T，Nakamura K，et al.PhaseⅡstudy of oral S-1 and concurrent radiotherapy in patientswith unresectable locally advanced pancreatic cancer［J］.Int JRadiatOncol Biol Phys，2011，80（1）：119-125.

［8］SmallW，Mulcahy MF，Rademaker A，Bentrem DJ，etal.PhaseⅡtrail of full-dose gemcitabine and bevacizumabin combination with attenuated three-dimensional conformal radiotherapy in patients with localized pancreatic cancer［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2011，80（2）：476-482.

［9］Huang PI，Chao Y，Chung PL，Lee RH，et al.Efficacy and factors affecting outcome of gemcitabine concurrent chemoradiotherapy in patientswith locally advanced pancreatic cancer［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2009，73（1）：159-165.

［10］de Lange SM，van Groeningen CJ，MeijerOWM，CuestaMA.etal.Gemcitabine-radiotherapy in patients with locally advanced pancreatic cancer［J］.Eur JCancer，2002，38（9）：1212-1217.

［11］Rocha Lima CM，Green MR，Rotche R，MillerWH.etal.Irinotecan plus gemcitabine results in no survival advantage compared with gemcitabine monotherapy in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer despite increased tumor response rate［J］.JClin Oncol，2004，22（18）：3776-3783.

［12］朱秋媛，何裕民，倪紅梅，等.中醫(yī)藥治療胰腺癌研究述評［J］.中醫(yī)學報，2012，27（171）：925-927.

［13］邱隆樹，彭波.淺談中醫(yī)學的運動觀［J］.河南中醫(yī)，2009，29（3）：246-247.

［14］金莉.中醫(yī)藥治療胰腺癌研究述評［J］.浙江中醫(yī)雜志，2012，47（11）：855-857.

［15］陳玉，馮大剛，胡榮，等.半枝蓮和白花蛇舌草總多糖對S180荷瘤小鼠的抗腫瘤作用研究［J］.新中醫(yī)，2013，45（5）：171-174.

［16］沈紅梅，喬傳卓，蘇中武.烏梅的化學、藥理及臨床研究進展［J］.中成藥，1993，15（7）：35-36.

［17］丁繁，王小虎.中藥黃芪抗腫瘤研究進展［J］.腫瘤學雜志，2013，19（1）：64-67.

［18］程汝濱，葛宇清，黃真.人參皂苷Rh2抗腫瘤轉移的功能研究進展［J］.中南藥學，2013，11（3）：211-213.

［19］張廷模.臨床中藥學［M］.北京：中國中醫(yī)藥出版社，2004：181-182，510，519.

［20］SmallW，Berlin J，F(xiàn)reedman Gm，Lawrence T，et al.Full-dose gemcitabine with concurrent radiation therapy in patients with nonmetastatic pancreatic cancer：A multicenter phaseⅡtrail［J］.JClin Oncol，2008，26（6）：942-947.

（2013-06-24收稿）

Clinical Observation on Traditional Chinese M edicine along w ith Target in Target Radiation Therapy Treating Inoperable Advanced Pancreatic Cancer

Kang Xiaoli，Wang Yingjie，Xia Tingyi，Di Yupeng，Li Hongqi，F(xiàn)an Naibin，Wu Weizhang
（Department of Radiation Oncology，Air Force General Hospital，Beijing 100142，China）

Objective：To evaluate the efficacy and side reactions of Traditional Chinese Medicine along with target in target radiation therapy in patientswith inoperable advanced pancreatic cancer.Methods：Retrospective analysiswas given to42 patientswith inoperable advanced pancreatic cancer admitted to our hospital from October 2000 to December 2012.Patients were treated with Kangai injection and three-dimensional conformal radiation therapy（3D-CRT）or Intensity-modulated radiation therapy（IMRT）.Low-speed computed tomography simulation was conducted.Among these，thirteen patients received concurrent chemotherapy andmodified Wu MeiWan. Results：The complete response rate（CR）and the partial response rate（PR）in the primary tumorswere28.6%and 47.6%，and the overall response rate（CR+PR）was76.2%.Themedian survival time（MST）and 1-year overall survival rate（OS）was14.8months and51.7%.Concurrent chemoradiotherapy tended to improve overall survival（P＝0.089）.After treatment，31 patients had clinical benefit response，mainly abdominalpain relief.Conclusion：Kangai injection and target in target radiation therapy iseffective in alleviation of disease-related symptoms in patients with inoperable pancreatic cancer，though concurrent chemoradiotherapy with Wu MeiWan confers a trend of survival improvement over sole radiotherapy.

Inoperable advanced pancreatic cancer；Target in target radiation therapy；Chemoradiotherapy；Wu MeiWan；Kangai injection

10.3969／j.issn.1673-7202.2013.10.024

王穎杰，夏廷毅。王穎杰，副主任醫(yī)師，中國人民解放軍空軍總醫(yī)院腫瘤放療科，北京市海淀區(qū)阜成路30號，100142，E-mail：wangyj9999＠163.com