膿毒性休克微循環(huán)改變相關(guān)研究進(jìn)展

劉 威，段美麗，李 昂

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院，北京100050)

研究表明，膿毒性休克即使達(dá)到了早期的目標(biāo)治療，仍然可能存在微循環(huán)功能障礙，進(jìn)而影響局部組織細(xì)胞的氧供，導(dǎo)致器官功能障礙。因此，改善微循環(huán)成為治療膿毒性休克的關(guān)鍵。但臨床監(jiān)測微循環(huán)是一個(gè)難題，即便血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)在正常范圍內(nèi)，膿毒性休克患者可能已經(jīng)發(fā)生微循環(huán)的損害。本文對膿毒性休克微循環(huán)改變相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

1 膿毒性休克微循環(huán)改變機(jī)制

微循環(huán)的改變是在炎癥介質(zhì)作用下多種機(jī)制共同作用的結(jié)果［1］:①縮血管物質(zhì)(如內(nèi)皮素)使微血管收縮;②毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間的連接發(fā)生改變;③毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)對局部刺激的自身調(diào)節(jié)功能受到損害［2］;④微血栓形成以及白細(xì)胞、紅細(xì)胞對毛細(xì)血管壁黏附性增加，微循環(huán)血流出現(xiàn)障礙［3］。同時(shí)，微循環(huán)血流存在不均一性，即同時(shí)存在灌注毛細(xì)血管和非灌注毛細(xì)血管，即便在臟器灌注充分情況下仍然會(huì)存在局部組織缺氧［4］。毛細(xì)血管密度降低，進(jìn)一步導(dǎo)致氧輸送距離的增加，在器官功能衰竭發(fā)展過程中起著重要作用。微循環(huán)的改變導(dǎo)致細(xì)胞損傷［5］，而這些改變與血乳酸及NADH有關(guān)，表明微循環(huán)的改變直接損傷組織氧合功能。

2 微循環(huán)狀態(tài)評(píng)估在膿毒性休克治療中的意義［6］

De Backer等的研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者微血管密度及灌注血管比例明顯下降，這些改變與患者的病死率明顯相關(guān)，而在膿毒癥早期全身性的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)不能及時(shí)準(zhǔn)確地反映微循環(huán)的狀態(tài)及組織灌注情況。Sakr等［7］通過觀察舌下微循環(huán)發(fā)現(xiàn)，與死亡患者比較，存活患者微血管灌注比例增加。類似的研究同樣證實(shí)，隨著膿毒性休克病程進(jìn)展，微循環(huán)改變隨之加重，主要表現(xiàn)為灌注血管密度下降、灌注血管比例以及微血管流動(dòng)指數(shù)減少、微循環(huán)不均一性增加［8］，與 Top 等［9］在兒童膿毒性休克患者中觀察到的結(jié)果一致。不均一的血流灌注使得氧合不均一，較于均勻減少的灌注能夠?qū)е赂訃?yán)重的變化［10］。Trzeciak 等［11］觀察到在復(fù)蘇早期(3 h 內(nèi))，舌下微循環(huán)的改善和臟器功能的改善相關(guān)，反之，往往產(chǎn)生器官功能進(jìn)一步損害。因此，微循環(huán)的監(jiān)測能使我們更早觀察到組織灌注的減少，并且微循環(huán)衰竭的嚴(yán)重程度與器官功能衰竭及病死率相關(guān)［12～14］。鑒于微循環(huán)的特征，監(jiān)測微循環(huán)的理想工具應(yīng)該具有足夠的空間分辨率，能夠敏銳地觀察到微循環(huán)的這種灌注及氧合的不均一特點(diǎn)。

3 微循環(huán)的監(jiān)測方法

3．1 激光多普勒技術(shù) 這種技術(shù)被用于觀察危重癥患者皮膚微血管的灌注情況。這種技術(shù)僅僅能夠觀察容量0．5～1 mm3的組織情況，不能評(píng)估單個(gè)血管的情況，因此不能夠評(píng)估微循環(huán)的不均一性。隨著這種技術(shù)的發(fā)展，出現(xiàn)了掃描激光多普勒技術(shù)，特點(diǎn)是能夠?qū)崟r(shí)形成圖像。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中，這種技術(shù)被證實(shí)能夠監(jiān)測到膿毒癥引起的微循環(huán)的不均一特性。在臨床中，這種技術(shù)只能被用來監(jiān)測皮膚的微循環(huán)情況以及評(píng)估視網(wǎng)膜和腦血流圖像。

3．2 活體顯微鏡技術(shù) 該技術(shù)直接應(yīng)用于活體組織，使得直視下觀察微血管成為可能。但是，應(yīng)用這種技術(shù)同樣面臨許多困難，如被觀察的組織需要有外來光源、反射光必須足夠清晰來形成清楚的畫面、避免組織的污染等。

3．3 正交極化光譜(OPS)以及旁流暗視野(SDF)成像技術(shù) OPS和SDF成像技術(shù)是新近出現(xiàn)的非侵入性的觀察方法。原理即把發(fā)光體置于組織表面，光在組織表面會(huì)發(fā)生反射，在深層組織發(fā)生散射，同時(shí)使組織表面成為半透明狀態(tài)［15］;反射光被極化濾波器濾過［16］，而深入到組織的光會(huì)遇到多種細(xì)胞，因此就會(huì)失去極化特性而成像，使得我們能夠觀察到深部血管的情況。波長為530 nm的光能夠被血紅蛋白吸收(與血紅蛋白的氧合狀態(tài)無關(guān))，這樣我們就能夠觀察到微血管。SDF技術(shù)同樣是采用光被血紅蛋白吸收的原理，只是在成像元件周圍放置許多發(fā)光二極管，使得外部光源的反射光不能進(jìn)入成像系統(tǒng)，使得畫面更清晰。這兩種技術(shù)能夠用于研究凡是有上皮包被的組織，比如黏膜表面。在許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)被廣泛應(yīng)用，包括腦、腸系膜及肝臟。在危重癥患者中，舌下是較為理想的操作部位，但是回腸、結(jié)腸、直腸和陰道也是可以觀察的部位。通過這兩種技術(shù)，我們能夠觀察到毛細(xì)血管和小靜脈，而小動(dòng)脈由于位置較深，一般不易觀察到。紅細(xì)胞在畫面中呈現(xiàn)為黑色，組織的灌注情況通過單個(gè)血管的血流特點(diǎn)得到反映，并以半定量的方式被評(píng)估，是目前監(jiān)測微循環(huán)的最好方法。

4 改善微循環(huán)的治療方法

4．1 液體復(fù)蘇和血管活性藥物應(yīng)用 補(bǔ)液和血管活性藥物是以增加組織灌注為目標(biāo)的循環(huán)復(fù)蘇的關(guān)鍵。研究表明，補(bǔ)液能夠改善微循環(huán)灌注，增加灌注毛細(xì)血管比例，減少微循環(huán)異質(zhì)性，而微循環(huán)的改善與宏循環(huán)的變化并不相關(guān)［17，18］。另有研究表明，補(bǔ)液對于微循環(huán)的改善作用主要是在膿毒癥的早期階段(24 h內(nèi))，48 h以后補(bǔ)液并不能對微循環(huán)起到好的效果［19］。不同液體的選擇對微循環(huán)復(fù)蘇的影響尚存爭議，有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，與晶體液相比，膠體液更能增加微循環(huán)灌注［20］，但并未在膿毒癥患者中得到證實(shí)［17］。研究證實(shí)，β-腎上腺素受體激動(dòng)劑能夠改善微循環(huán)灌注［19，21］，而且微循環(huán)的改善并不與宏循環(huán)同步［21］。但毛細(xì)血管不存在β-腎上腺素受體，這些作用可能是通過降低白細(xì)胞黏附來實(shí)現(xiàn)的，因?yàn)榘准?xì)胞表面存在β-腎上腺素受體。糾正嚴(yán)重的低血壓可改善微循環(huán)灌注，可能是通過達(dá)到器官最低灌注壓恢復(fù)臟器灌注實(shí)現(xiàn)的［22，23］。但是，持續(xù)增加的血壓能否增加微循環(huán)灌注，在個(gè)體間差異很大［24，25］。有研究表明，動(dòng)脈血壓的升高會(huì)損傷患者的舌下微循環(huán)，但對重癥患者是有益的［25］?？傊瑐鹘y(tǒng)的血流動(dòng)力學(xué)干預(yù)手段對膿毒性休克患者微循環(huán)的作用是易變的。

4．2 血管舒張藥 血管過度收縮可能是導(dǎo)致灌注血管密度減低和毛細(xì)血管斷流的原因，擴(kuò)張血管藥物可以緩解上述原因而發(fā)揮作用。研究表明，重癥膿毒癥合并嚴(yán)重微循環(huán)改變的患者，局部給予大劑量的乙酰膽堿，能使微循環(huán)恢復(fù)到和健康志愿者及非膿毒癥ICU患者相似的水平［26］。這表明，膿毒癥導(dǎo)致的微循環(huán)改變是可以糾正的，而且內(nèi)皮功能雖然失調(diào)，仍可對超生理刺激產(chǎn)生反應(yīng)。Spronk等［27］研究指出，硝酸甘油能夠迅速改善微循環(huán);但也有研究表明，使用硝酸甘油和安慰劑的膿毒性休克患者微循環(huán)改變沒有差異［28］;這兩種不同的研究結(jié)果可能跟采用的硝酸甘油劑量不同有關(guān)。Salgado等［29］發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，使用了血管緊張素抑制劑的實(shí)驗(yàn)組動(dòng)物舌下微循環(huán)輕度改善，但是這些作用并不與器官功能改善同步。因此，目前并不推薦使用血管擴(kuò)張劑，原因是血管擴(kuò)張劑不具有選擇性，非灌注、灌注血管同時(shí)被擴(kuò)張，可能導(dǎo)致局部過度灌注。4．3 活化蛋白C(APC)APC改善微循環(huán)的作用在不同的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ图案鞣N器官研究中得到反復(fù)證實(shí)［13，30，31］。也有研究顯示，去除血管內(nèi)皮結(jié)合位點(diǎn)但保留抗凝活性的抗凝劑并不能改善內(nèi)毒素誘導(dǎo)的膿毒癥大鼠的微循環(huán)［32，33］。除此之外，水蛭素同樣不能改善膿毒癥動(dòng)物的微循環(huán)［34］。因此，APC和抗凝血酶并不是通過抗凝來改善微循環(huán)的，可能與降低白細(xì)胞及血小板黏附、增加血管內(nèi)皮活性有關(guān)［35］。

4．4 激素 氫化可的松可能會(huì)引起小動(dòng)脈收縮、改變毛細(xì)血管灌注，同時(shí)可改善血管內(nèi)皮功能、減少白細(xì)胞黏附，進(jìn)而減輕血流分布不均，常被用于膿毒性休克的輔助治療［36，37］。在健康志愿者局部注射炎癥因子損害血管內(nèi)皮后，應(yīng)用氫化可的松可以迅速改善癥狀［38］。Buchele 等［39］發(fā)現(xiàn)，氫化可的松可以增加膿毒性休克患者的微循環(huán)灌注，這種改善作用在給藥后1 h出現(xiàn)，在整個(gè)觀察過程中持續(xù)存在，而且與動(dòng)脈血壓無相關(guān)性。

4．5 維生素C和四氫生物蝶呤 維生素C和四氫生物蝶呤通過調(diào)整血管內(nèi)皮的一氧化氮合酶來發(fā)揮作用，膿毒癥患者可能存在這兩種物質(zhì)的缺乏。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，給予維生素C可以改善微循環(huán)灌注，增加毛細(xì)血管密度，減少不良血管灌注［40，41］，但尚未有人體試驗(yàn)證明。

5 結(jié)語

微循環(huán)的改變在膿毒性休克的發(fā)生、發(fā)展中起到關(guān)鍵性作用。微循環(huán)的重建和開放是遏制膿毒性休克進(jìn)展的首要措施;微循環(huán)的監(jiān)測能夠讓我們更早地發(fā)現(xiàn)組織灌注的不足，為早期干預(yù)提供依據(jù);而以改善組織灌注為目標(biāo)的循環(huán)復(fù)蘇方法需要我們進(jìn)一步深入研究。

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