對(duì)比劑急性腎損害的預(yù)防研究新進(jìn)展

唐 媛，周春霞（綜述），姜志安（審校）

（河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院心內(nèi)科，河北石家莊050051）

·綜 述·

對(duì)比劑急性腎損害的預(yù)防研究新進(jìn)展

唐 媛，周春霞（綜述），姜志安*（審校）

（河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院心內(nèi)科，河北石家莊050051）

腎功能不全；造影劑；綜述文獻(xiàn)

隨著放射顯像技術(shù)尤其是冠狀動(dòng)脈介入的廣泛開展，對(duì)比劑對(duì)腎功能的損害逐漸受到關(guān)注。對(duì)比劑性急性腎損害（contrast medium-induced acute kidney injury，CI-AKI）是指排除其他腎臟損害因素使用造影劑后3d內(nèi)發(fā)生的急性腎功能損害。通常以48h內(nèi)血肌酐比造影前基礎(chǔ)水平上升25％，或是血肌酐上升44.2μmol/L為標(biāo)準(zhǔn)。最近出版的國(guó)外雜志，多以使用造影劑后3d內(nèi)，血肌酐水平以＞44.2μmol/L為診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。經(jīng)歷急診介入治療的CI-AKI發(fā)生率15％～30％，發(fā)生CI-AKI的患者院內(nèi)病死率為未發(fā)生CI-AKI的急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）患者的20倍［2］。多數(shù)CI-AKI患者的肌酐水平在7～10d可回到基線水平，10％者需要透析治療，不可逆腎衰竭者少見，需要長(zhǎng)期維持透析。透析治療則面對(duì)著較高的病死率。為了減少這一醫(yī)源性并發(fā)癥的發(fā)生，人們?cè)趧?dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究中，總結(jié)出相關(guān)危險(xiǎn)因素，并對(duì)預(yù)防CI-AKI進(jìn)行了大量臨床研究。

1 危險(xiǎn)因素

不同人群的CI-AKI發(fā)病率在1.3％～70.0％，因而充分認(rèn)知這種差異的原因，并對(duì)即將暴露在造影劑中的患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層顯得非常重要。

1.1 原有腎功能不全：腎功能不全是目前公認(rèn)的CI-AKI最重要的危險(xiǎn)因素。腎臟清除率下降、舒血管反應(yīng)降低對(duì)CI-AKI的發(fā)生發(fā)展起著重要作用。血肌酐不足以反映實(shí)際腎功能，尤其對(duì)于女性及老年人?？紤]人種差異，我國(guó)學(xué)者改良了腎病膳食改良試驗(yàn)（modification of diet in renal diease，MDRD）公式為腎小球?yàn)V過率估計(jì)值（estimated glomerular filtration rate，eGFR）（mL·min－1·1.73m－2）＝186×血肌酐（μmol/L）－1.154×年齡－0.203× 0.742（女性），腎小球?yàn)V過率＜60mL·min－1· 1.73m－2是CI-AKI的主要危險(xiǎn)因素之一。

1.2 糖尿病與急性高血糖：糖尿病患者的微血管并發(fā)癥引起腎小球?yàn)V過率下降，而高血糖水平本身也引起腎小球內(nèi)高壓導(dǎo)致腎小球細(xì)胞的暴露和損傷［3］，這些都可促使CI-AKI發(fā)生。糖尿病在大多數(shù)試驗(yàn)中被認(rèn)為是CI-AKI的重要危險(xiǎn)因素，且糖尿病在腎功能損害的基礎(chǔ)上導(dǎo)致CI-AKI危險(xiǎn)倍增。另外，為了探索高血糖水平與CI-AKI發(fā)生率的關(guān)系，Stolker等［4］對(duì)6358例接受冠狀動(dòng)脈造影的急性心肌梗死患者術(shù)前血糖水平進(jìn)行了監(jiān)測(cè)。結(jié)果顯示，對(duì)于無(wú)糖尿病的患者，術(shù)前血糖水平與CI-AKI風(fēng)險(xiǎn)強(qiáng)相關(guān)（P＜0.01），但是在糖尿病患者中的相關(guān)性并不明顯（P＞0.05）。以后仍需對(duì)高血糖水平且未確定糖尿病的非急性心肌梗死患者，評(píng)估行PCI的CI-AKI風(fēng)險(xiǎn)。

1.3 造影劑劑型和劑量：早前的資料證實(shí)高滲造影劑對(duì)腎臟損害大于低滲或等滲造影劑。理論上等滲對(duì)比劑的滲透性最小，但是低滲對(duì)比劑黏度更低，對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響更小。那么，究竟是是等滲（碘克沙醇）還是低滲對(duì)比劑（碘克酸或碘海醇）在降低對(duì)比劑相關(guān)急性腎損害上更有優(yōu)勢(shì)呢？Liss等［5］對(duì)接受心臟介入的55000位患者進(jìn)行了跟蹤隨訪。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用碘克沙醇的患者腎衰竭的發(fā)生率顯著升高，其中需要透析的患者比例明顯高于低滲組。雖然另一項(xiàng)包括58957例接受PCI患者的研究也得出了相似的結(jié)果，但是經(jīng)過對(duì)危險(xiǎn)因素的統(tǒng)計(jì)學(xué)校正后這種差異并不明顯［6］。為了進(jìn)一步明確孰優(yōu)孰略，REVALUE研究聯(lián)合國(guó)內(nèi)13家研究中心，收集中國(guó)大陸多中心大樣本人群，比較低滲和等滲對(duì)比劑對(duì)腎功能不全的患者，在接受冠狀動(dòng)脈造影或冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后遠(yuǎn)期（1年內(nèi)），因診斷為腎衰竭或需要接受透析治療而再次入院的發(fā)生率，我們期待這一試驗(yàn)有明確的結(jié)果。

目前推薦最大對(duì)比劑劑量（maximum radiographic cont rast dose，MRCD）（mL），MRCD＝體質(zhì)量（kg）×5/血肌酐（μmol/L）。當(dāng)對(duì)比劑使用量超過MRCD時(shí)，因CI-AKI而需接受透析治療的患者達(dá)2.4％，而小于MRCD時(shí)，僅0.2％患者需透析治療。對(duì)于GFR＜60mL·min－1·1.73m－2的人造影劑的用量應(yīng)小于100mL。

1.4 其他：Mehran等［7］從經(jīng)歷PCI手術(shù)的5157例患者中總結(jié)了一項(xiàng)危險(xiǎn)分層方法，有8項(xiàng)基礎(chǔ)參數(shù)，包括低血壓（5分），應(yīng)用主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏（5分），充血性心力衰竭（5分），血肌酐水平＞132.6μmol/L（4分），年齡＞75歲（4分），貧血（3分），糖尿病（3分），造影劑用量（1分/100mL）。總分≤5分時(shí)危險(xiǎn)分層為低危組，6～10分中危組，11～15分高危組，總分≥16分時(shí)則為極高危。

2 預(yù)防方法

2.1 術(shù)前規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)：完善生化檢查，認(rèn)真詢問病史，評(píng)估腎功能，對(duì)檢測(cè)出的CI-AKI的高?；颊邫?quán)衡利弊，盡量不選用造影檢查或分次應(yīng)用。停用腎毒性藥物和影響腎臟排泄功能的藥物，更替已經(jīng)證實(shí)可影響CI-AKI預(yù)后的藥物。術(shù)前應(yīng)停用氨基糖苷類，環(huán)孢霉素A、他克莫司等某些免疫抑制劑，以及順鉑等有腎毒性的藥物；避免使用袢利尿劑（如速尿）、非甾體抗炎類藥物等可導(dǎo)致腎臟灌注和腎小球?yàn)V過率下降，影響腎臟排泄造影劑。另外，雙胍類藥物抑制線粒體內(nèi)乳酸向葡萄糖轉(zhuǎn)化，雖然本身不具有腎毒性，但對(duì)于已經(jīng)發(fā)生CI-AKI的患者，會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)乳酸水平明顯升高，引起嚴(yán)重的乳酸性酸中毒，增加CI-AKI發(fā)病后的病死率。

2.2 水化：冠狀動(dòng)脈造影術(shù)前禁食水可能引起不同程度的脫水，導(dǎo)致腎血流減少，會(huì)加重造影劑滯留。給予術(shù)前補(bǔ)液可以彌補(bǔ)血容量不足。目前推薦方法是，手術(shù)前3～12h以及手術(shù)后6～24h以1.0～1.5mL·kg－1·h－1的速度靜脈內(nèi)給予等張的晶體液進(jìn)行充分?jǐn)U容。建議住院患者在造影前12h和術(shù)后6～24h給予等滲晶體液（1.0～1.5ml·kg－1· h－1），對(duì)非住院患者，則至少術(shù)前3h，術(shù)后12h輸液?？诜a(bǔ)液預(yù)防CI-AKI的資料有限，且存在患者大量飲水易引起胃腸不適等影響順應(yīng)性，不易達(dá)到靜脈水化的效果。大量飲水對(duì)比靜脈補(bǔ)液差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以作為靜脈輸液的補(bǔ)充，同時(shí)降低輸液費(fèi)用，當(dāng)前尚缺乏對(duì)飲品類別的探討。

碳酸氫鈉堿化尿液改善腎小管內(nèi)酸性環(huán)境，改變氧化還原的能力，同時(shí)也降低腎小管內(nèi)造影劑黏度，理論上可以降低對(duì)比劑腎病的發(fā)生率，但臨床試驗(yàn)結(jié)果不一。Klima等［8］收集了258例患者，對(duì)比了3種預(yù)防腎功能不全患者造影劑腎病的方法，24h生理鹽水水化，7h碳酸氫鈉化，術(shù)前20min短期碳酸氫鈉化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，24h生理鹽水水化優(yōu)于7h碳酸氫鈉化（P＜0.05），短期沖擊碳酸氫鈉不次于7h碳酸氫鈉化（P＞0.05）。因此，冠狀動(dòng)脈造影術(shù)前12h開始液體灌注可以最大獲益，24h生理鹽水水化應(yīng)該沿用。短期碳酸氫鈉沖擊可以與7h靜脈滴注碳酸氫鈉效果相當(dāng)，且操作方便，更適用于門診患者。

2.3 預(yù)防性血液濾過：一項(xiàng)納入1010例患者的薈萃分析［9］比較了腎替代療法（renal replacement therapy，RRT）及標(biāo)準(zhǔn)治療降低CI-AKI發(fā)病率的差別。結(jié)果，RRT組發(fā)病率23.3％，標(biāo)準(zhǔn)治療組21.1％。RRT并沒能降低發(fā)病率（腎透析反而增加了CI-AKI的風(fēng)險(xiǎn)，血液濾過或血液透析濾過并不影響CI-AKI發(fā)生，但是有降低發(fā)生CI-AKI后需要透析的風(fēng)險(xiǎn)的傾向）。然而這些研究均以血肌酐為測(cè)量指標(biāo)，而血肌酐水平本身受血濾的影響，因此可能會(huì)高估血濾或血液透析濾過的作用。對(duì)于輕度腎功能不全以及可以承受充分水化的患者，不太可能愿意承受這一有創(chuàng)性治療，包含此類患者的臨床觀察似乎意義不大，也并未收到顯著的陽(yáng)性結(jié)果。而針對(duì)CI-AKI高?；颊哌M(jìn)行透析治療的實(shí)驗(yàn)卻有相反的結(jié)果。血透只對(duì)于殘存腎功能非常低的患者可能有益，這個(gè)觀點(diǎn)在最近的Meta分析中也提到過［10］。綜合各實(shí)驗(yàn)結(jié)果，對(duì)于極高?；颊撸勐阅I臟病（chronic kidney disease，CKD）5期、ICU患者］在術(shù)前數(shù)小時(shí)和術(shù)后即刻進(jìn)行血濾是必要的措施。

2.4 他汀類：他汀類藥物減少CI-AKI的發(fā)生，可能與改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)、抗氧化、抗炎等相關(guān)。且通過下調(diào)血管緊張素受體和減少內(nèi)皮素的合成，增加一氧化氮的合成和生物利用度，舒張腎血管。另外，他汀獨(dú)立于調(diào)脂之外的抗炎、抗氧化、改善內(nèi)皮功能等作用，也增加了人們寄予他汀來(lái)預(yù)防CI-AKI的希望。Khanal等［11］的一項(xiàng)前瞻性多中心隨機(jī)試驗(yàn)，對(duì)比了冠狀動(dòng)脈介入術(shù)前應(yīng)用他汀治療組與不應(yīng)用他汀對(duì)照組的CI-AKI發(fā)生率。研究入選28871例患者，分析顯示與對(duì)照組相比，治療組的CI-AKI發(fā)生率較低（4.37％vs 5.93％，P＜0.01），而且治療組需要進(jìn)行腎透析治療患者也較低（0.32％vs 0.49％，P＜0.05）。多元分析顯示，術(shù)前他汀治療與術(shù)后CI-AKI降低具有相關(guān)性（OR 0.87，95％CI 0.77～0.99，P＜0.05）。Patti等［12］研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物對(duì)CI-AKI的預(yù)防具有劑量依賴效應(yīng)。而Toso等［13］的研究并沒有顯示出他汀甚至高劑量他汀對(duì)CI-AKI的保護(hù)作用，可能是因?yàn)樵囼?yàn)對(duì)象選取腎功能不全的患者。嚴(yán)重的腎功能不全本身加重了CI-AKI的發(fā)生，會(huì)掩蓋他汀的保護(hù)作用?？傊壳案髋R床研究結(jié)果不一，尚需更多臨床研究探討他汀的劑量、種類、應(yīng)用時(shí)間等。

2.5 腺苷拮抗劑：（氨）茶堿能否降低CI-AKI的發(fā)病率的臨床研究觀察結(jié)果不一。早前報(bào)道氨茶堿可以預(yù)防造影劑引起的腎小球?yàn)V過率下降。新近的一項(xiàng)Meta分析［14］納入16個(gè)試驗(yàn)，1412例參與者，對(duì)使用和未使用腺苷拮抗劑茶堿的治療效果進(jìn)行比較，結(jié)果顯示茶堿可明顯減少造影劑引起的急性腎損傷（13項(xiàng)試驗(yàn)，1222例患者；風(fēng)險(xiǎn)比是0.48；95％ CI為0.26～0.89；P＜0.05；I2＝45％），對(duì)透析風(fēng)險(xiǎn)和在院病死率沒有明顯效果。茶堿顯著降低CIAKI的發(fā)病率，并且在普通人群造影劑暴露后有輕微改善腎功能的作用。但是這一保護(hù)作用在較高的基礎(chǔ)血肌酐水平（肌酐≥132.6mmol/L）患者中卻未體現(xiàn)出來(lái)。Malhis等［15］對(duì)280例患者按Mehran的危險(xiǎn)分層分為低、中、高危組。低危組茶堿降低CIAKI發(fā)病率的作用不明顯（0％vs 1.0％；P＞0.05）在中危和高?；颊咧凶饔蔑@著（0％vs 8.8％，P＜0.05，9.1％vs 42.1％，P＜0.05），但例數(shù)有限，今后仍需大規(guī)模樣本觀察研究，以明確茶堿對(duì)于不同危險(xiǎn)層次患者的CI-AKI發(fā)病率真正效果、長(zhǎng)期療效，以及在減少心血管不良反應(yīng)及最佳劑量之間的探索。

2.6 維生素C：維生素C通過促進(jìn)還原型谷胱甘肽合成，以清除氧自由基及減少氧化應(yīng)激。但是短期大量應(yīng)用維生素C的生物利用度有限，反而影響其發(fā)揮抗氧化、保護(hù)腎功能的作用。臨床試驗(yàn)陽(yáng)性結(jié)果不多，擇期接觸造影劑患者可有計(jì)劃增加膳食攝取。

2.7 對(duì)乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）：NAC由半胱氨酸合成，最初臨床上用于稀釋黏液。NAC有直接或間接的抗氧化作用，并能擴(kuò)張血管，因此推斷NAC對(duì)RCI-AKI的預(yù)防可能起到一定的效果。自2000年被提出用于CI-AKI的預(yù)防，之后有大量的臨床觀察證明口服或靜脈應(yīng)用NAC預(yù)防CI-AKI的有效性，也有否定性結(jié)果，但因NAC給藥方便、成本低、不良反應(yīng)少，也時(shí)常被用于預(yù)防CIAKI，為了探明NAC的臨床應(yīng)用情況及效果，Gurm等［16］隨機(jī)收集9057例非急診PCI患者，其中有1054例（11.6％）應(yīng)用NAC，較為普遍，且研究期間應(yīng)用率仍在上升；但在使用傾向性匹配及風(fēng)險(xiǎn)校正模型后，使用NAC和未使用NAC患者相比，CIAKI、需透析腎臟疾病和病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分別為5.5％和5.5％（P＞0.05）、0.6％和0.6％（P＞0.05），0.6％和0.8％（P＞0.05）。

2.8 曲美他嗪：試驗(yàn)證實(shí)，當(dāng)缺血性腎損傷時(shí)，曲美他嗪具有抗氧化應(yīng)激作用；當(dāng)腎血流量減少時(shí)，曲美他嗪能增加腎髓質(zhì)血流，改善缺血性腎損傷。Onbasili等［17］收集了82例血肌酐水平升高的患者，在冠狀動(dòng)脈造影術(shù)前48h常規(guī)生理鹽水水化的基礎(chǔ)上加用曲美他嗪，試驗(yàn)結(jié)果顯示：曲美他嗪聯(lián)合水化組CI-AKI的發(fā)生率是2.5％（1/40），單純水化組16.6％（7/42）。Rahman等［18］進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性的研究也得出相似的結(jié)果。

2.9 遠(yuǎn)端肢體缺血預(yù)適應(yīng)：Botker等［19］發(fā)現(xiàn)，對(duì)于急性ST段抬高型心肌梗死患者，與單純PCI相比，遠(yuǎn)程缺血預(yù)處理后，能挽救更多有梗死風(fēng)險(xiǎn)的心肌。Er等［20］做了一項(xiàng)研究，探討遠(yuǎn)端肢體缺血預(yù)適應(yīng)對(duì)經(jīng)歷冠狀動(dòng)脈造影的高?；颊叩哪I臟保護(hù)作用。干預(yù)措施為利用一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的上臂血壓袖帶充氣至超過患者的收縮壓50mmHg，維持5min，然后放氣5min。假干預(yù)組袖帶充氣到超過患者收縮壓10mmHg，首要終點(diǎn)為發(fā)生CI-AKI發(fā)生，這個(gè)試驗(yàn)得到陽(yáng)性結(jié)果，假干預(yù)組有40％發(fā)生對(duì)比劑腎病，而試驗(yàn)組僅有12％。但也有專家提出警示，目前所有最新的研究均是概念驗(yàn)證，尚沒有做好廣泛采用這些技術(shù)的準(zhǔn)備。

2.10 利尿劑：利尿劑可能因引起血管收縮加重腎缺血，加劇對(duì)比劑的腎毒性。但是應(yīng)用大量鹽水水化對(duì)于心功能不全等患者又有肺水腫的擔(dān)憂。Marenzi等［21］發(fā)表的MYTHOS研究，收集170例經(jīng)PCI的CKD患者。隨機(jī)分組，給予呋塞米加相匹配的水化組（furosemide with matched hydration，F(xiàn)MH）或生理鹽水水化（對(duì)照組）。FMH組患者在術(shù)前90min時(shí)輸注250mL生理鹽水，30min注射完，隨后靜脈注射呋塞米0.5mg/kg。監(jiān)測(cè)患者的排尿量，當(dāng)超過300mL/h時(shí)即可行PCI，F(xiàn)MH持續(xù)貫穿PCI全程，直至PCI后4h。對(duì)照組患者持續(xù)靜脈輸注生理鹽水，從PCI前12h開始，直至術(shù)后12h。對(duì)于左心室射血分?jǐn)?shù)＜40％的患者，總輸注量減半。主要終點(diǎn)為CI-AKI。結(jié)果顯示，F(xiàn)MH組87例患者中有4例（4.6％）發(fā)生CI-AKI，對(duì)照組83例患者有15例（18.1％）發(fā)生CI-AKI。FMH組患者的院內(nèi)并發(fā)癥累計(jì)發(fā)病率為8％，而對(duì)照組為18％（P＜0.05）。因此，進(jìn)一步增加排尿量和（或）延長(zhǎng)治療時(shí)間可能帶來(lái)更大獲益，但這可能與患者住院期間心血管預(yù)后改善相關(guān)。

2.11 血管擴(kuò)張劑：鈣通道阻滯劑、多巴胺、前列腺素、非諾多泮等可以擴(kuò)張腎血管改善腎臟血流，但是臨床上預(yù)防CI-AKI的研究陽(yáng)性結(jié)果并不多，可能與增加髓質(zhì)缺氧以及藥物本身不良反應(yīng)有關(guān)，因此尚未用于預(yù)防CI-AKI。

3 結(jié) 論

造影劑一旦到達(dá)腎臟，CI-AKI的病理過程就開始了，對(duì)已經(jīng)發(fā)生的造影劑腎病并沒有特效治療方法，因此在患者造影術(shù)前最大限度地改善危險(xiǎn)因素，選擇低滲造影劑并盡量減少造影劑用量，充分水化，適當(dāng)應(yīng)用他汀類、NAC、維生素C等藥物或血濾。另外，應(yīng)尋求一種傷害性小的造影技術(shù)，如對(duì)比劑本身的改良、體內(nèi)造影劑的回收等。

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（本文編輯：劉斯靜）

R595.3

A

1007-3205（2013）04-0486-05

2012－12－24；

2013－01－11

唐媛（1985－），女，河北邢臺(tái)人，河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)碩士研究生，從事心內(nèi)科疾病診治研究。

*通訊作者

10.3969/j.issn.1007-3205.2013.04.046