人類乳腺癌抗雌激素藥物耐藥基因與他莫昔芬耐藥關(guān)聯(lián)性的研究進(jìn)展

陳 萌（綜述），路洪超*，耿翠芝（審校）

（1.河北省民政總醫(yī)院腫瘤外科，河北邢臺054000；2.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院乳腺中心，河北石家莊050011）

·綜 述·

人類乳腺癌抗雌激素藥物耐藥基因與他莫昔芬耐藥關(guān)聯(lián)性的研究進(jìn)展

陳 萌1（綜述），路洪超1*，耿翠芝2（審校）

（1.河北省民政總醫(yī)院腫瘤外科，河北邢臺054000；2.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院乳腺中心，河北石家莊050011）

乳腺腫瘤；雌激素受體調(diào)節(jié)劑；抗藥性，腫瘤；綜述文獻(xiàn)

他莫昔芬在乳腺癌內(nèi)分泌治療方面有重要的作用，長期他莫昔芬治療可以降低乳腺癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)［1］。然而，并不是所有的乳腺癌患者都能從他莫昔芬治療中獲益，僅大約50％雌激素受體α（estrogen receptor-α，ER-α）陽性的原發(fā)性乳腺癌對他莫昔芬有效［2］，并且?guī)缀跛袑θ窖醢酚行Ч膹?fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者最后均表現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)［3］?；蚝Y選技術(shù)確定了一系列預(yù)測疾病進(jìn)展和確定臨床治療效果的基因，但是，通過這種方法確定的大多數(shù)抗雌激素藥物耐藥基因中，僅僅一少部分能作為預(yù)示疾病進(jìn)展結(jié)果和確定他莫昔芬敏感性的標(biāo)志物［4－5］。

1 抗雌激素藥物耐藥基因（breast cancer antiestrogen resistance genes，BCAR）的篩選

2010年van Agthoven等［3］應(yīng)用逆轉(zhuǎn)錄病毒插入誘變技術(shù)和基因庫篩選技術(shù)來確定導(dǎo)致他莫昔芬耐藥的基因，最終導(dǎo)致他莫昔芬耐藥的基因表型被確定?；铙w外轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)表明，共有7個(gè)基因可以直接導(dǎo)致他莫昔芬耐藥，使乳腺癌細(xì)胞株呈非雌激素依賴性生長，它們分別是AKT1、AKT2、BCAR1、BCAR3、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、表皮生長因子受體結(jié)合蛋白7（grouth factor receptor-bound 7，GRB7）和轉(zhuǎn)錄調(diào)控

因子1（transcriptional regulating factor 1，TRERF1）。還有另外3個(gè)候選基因，包括ERBB2、基因轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)調(diào)節(jié)因子3（transducin-like enhancer of split 3，TLE3）和SRC。van Agthoven等［6］分析了7個(gè)乳腺癌抗雌激素藥物耐藥基因和另外3個(gè)候選基因與臨床特征之間關(guān)聯(lián)性，同時(shí)進(jìn)行了這些基因與乳腺癌患者他莫昔芬耐藥以及乳腺腫瘤侵襲性之間關(guān)系的研究。

2 BCAR基因與乳腺癌臨床病理學(xué)特征的關(guān)系

通過回顧性研究［3，6］發(fā)現(xiàn)，在ER陽性乳腺癌組織中，位于染色體17q12的GRB7與ERBB2的表達(dá)呈高度相關(guān)性（rs＝0.72），在它們mRNA表達(dá)陽性群體中的一致性高達(dá)75％～80％。TLE3 mRNA表達(dá)水平與ER-α（rs＝0.52）以及AKT2（rs＝0.59）表達(dá)呈正相關(guān)。所有10個(gè)基因均與腫瘤大小沒有相關(guān)性。絕經(jīng)前乳腺癌患者的EGFR與SRC明顯呈高表達(dá)，而TLE3與TRERF1 mRNA呈低表達(dá)。低分化腫瘤與高分化腫瘤相比而言，AKT1、AKT2、BCAR1與TLE3均呈低表達(dá)。在這10個(gè)基因中，有4個(gè)與他莫昔芬耐藥有關(guān)，還有4個(gè)與腫瘤侵襲性相關(guān)。雖然部分基因的行為與通過細(xì)胞株模型獲得的數(shù)據(jù)一致，但是BCAR3、AKT2和TLE3基因在乳腺癌細(xì)胞株模型中的表現(xiàn)與臨床腫瘤樣本中獲得的作用卻并不一致［7］。

3 BCAR基因表達(dá)水平與他莫昔芬耐藥之間的關(guān)系

Brinkman等［8－9］研究確定了與抗雌激素藥物耐藥細(xì)胞表型相關(guān)的第1個(gè)基因是BCAR1基因，是與鼠p130Cas同源的銜接蛋白，這種蛋白的功能尚不清楚。BCAR1/p130Cas蛋白能在活體外誘導(dǎo)雌激素依賴性乳腺癌細(xì)胞對抗雌激素藥物產(chǎn)生耐藥。van der Flier等［10－11］研究了BCAR1/p130Cas蛋白在乳腺癌內(nèi)分泌治療中的臨床作用，發(fā)現(xiàn)BCAR1/p130Cas蛋白高表達(dá)的原發(fā)乳腺癌患者疾病復(fù)發(fā)更迅速，總存活時(shí)間更短，且對抗雌激素藥物產(chǎn)生耐藥的風(fēng)險(xiǎn)更大。

而在van Agthoven等［6］研究中發(fā)現(xiàn)，BCAR1基因表達(dá)水平與臨床結(jié)果之間缺乏關(guān)聯(lián)性。表明乳腺癌組織中的BCAR1蛋白水平不僅僅由BCAR1基因mRNA來決定，也由BCAR1基因mRNA翻譯效率和或蛋白質(zhì)穩(wěn)定性來決定。這一假設(shè)和觀察結(jié)果與BCAR1基因mRNA水平和BCAR1蛋白表達(dá)水平不一致相吻合（rs＝0.15）。這也可以同樣解釋為什么AKT基因mRNA水平與他莫昔芬療效之間缺乏一致性，AKT蛋白需要磷酸化來改變它的功能［12］，并且研究表明磷酸化AKT水平與乳腺癌輔助性內(nèi)分泌治療結(jié)果有關(guān)聯(lián)性。同樣SRC蛋白的行為狀態(tài)比其mRNA水平更能體現(xiàn)SRC與內(nèi)分泌治療結(jié)果的相關(guān)性［13］。此外，有研究表明BCAR3過表達(dá)導(dǎo)致他莫昔芬耐藥和細(xì)胞轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加［14］。

4 BCAR基因和預(yù)后的關(guān)系

在分析轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)性ER陽性乳腺癌患者對他莫昔芬產(chǎn)生耐藥原因時(shí)發(fā)現(xiàn)，GRB7、ERBB2、BCAR3和TLE3的mRNA水平可以獨(dú)立作為預(yù)測PFS的指標(biāo)，而不依賴于其他傳統(tǒng)預(yù)測指標(biāo)［15－16］。van Agthoven等［3］的研究發(fā)現(xiàn)，GRB7（或ERBB2）高表達(dá)的腫瘤患者PFS最短，而在GRB7陰性患者中TLE3高表達(dá)者比低表達(dá)者的PFS要長，這一發(fā)現(xiàn)有助于決定乳腺癌患者是否行ERBB2靶向藥物治療。AKT2、EGFR和TRERF1被認(rèn)為是不依賴傳統(tǒng)預(yù)后因素與MFS有關(guān)的獨(dú)立指標(biāo)［17－18］。由于TLE3 mRNA水平與傳統(tǒng)預(yù)后因素ESR1、年齡以及腫瘤分級密切相關(guān)，而不能作為獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)。就這些獨(dú)立預(yù)后因素而言，有關(guān)AKT2 mRNA水平與預(yù)后有關(guān)的報(bào)道還沒有，以前普遍認(rèn)為AKT2蛋白呈高表達(dá)的乳腺癌患者用他莫昔芬治療不容易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移［19］，然而在van Agthoven等［3］的研究中發(fā)現(xiàn)，AKT2 mRNA水平與他莫昔芬治療結(jié)果之間沒有相關(guān)性。高TRERF1 mRNA水平與長MFS正相關(guān)，與TRERF1可能是抑癌基因有關(guān)。此外，EGFR mRNA低水平預(yù)示預(yù)后良好。在ER陽性乳腺癌患者中，EGFR蛋白高或低表達(dá)均預(yù)后不良，而在ER陰性患者中EGFR蛋白高表達(dá)與預(yù)后不良有關(guān)。EGFR、AKT2均陽性的患者腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加。低EGFR和高AKT2表達(dá)者預(yù)后良好，相反，高EGFR而低AKT2表達(dá)者預(yù)后不好。

5 他莫昔芬耐藥基因的研究和臨床應(yīng)用前景

BCAR基因在乳腺正常細(xì)胞和癌細(xì)胞中的作用機(jī)制尚需要大量的研究資料進(jìn)一步證實(shí)，然而，目前可以認(rèn)為，它是制定ER陽性乳腺癌內(nèi)分泌治療客觀、有價(jià)值的指標(biāo)［20］。BCAR mRNA在人類組織中無處不在，但其作用亟待大量的、有價(jià)值的基礎(chǔ)和臨

床研究來闡明。具體地說，就是同時(shí)含有ER和BCAR基因的細(xì)胞是轉(zhuǎn)變了他莫昔芬的作用？還是基因激活了鄰近細(xì)胞的作用？腫瘤的免疫組織化學(xué)和對正常以及乳腺癌細(xì)胞株的研究可能會對他莫昔芬的內(nèi)在耐藥性提供依據(jù)。我們的目標(biāo)是精確三苯氧胺輔助治療，提高內(nèi)分泌治療的有效性，減少無謂的損傷和不良反應(yīng)。

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（本文編輯：劉斯靜）

2012－07－31；

2012－09－06

陳萌（1980－），男，河北趙縣人，河北省民政總醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)學(xué)士，從事乳腺腫瘤診治研究。

*通訊作者。E-mail：happyachao168＠sina.com

10.3969/j.issn.1007-3205.2013.05.047

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