有機藥物的自動氧化及其防治方法綜述

湖南食品藥品職業(yè)學院（410208）張雪昀 申揚帆

有機藥物種類繁多，性質(zhì)復雜，在生產(chǎn)、運輸、貯藏、銷售、臨床使用過程中，其中部分藥品可能發(fā)生自動氧化而變質(zhì)失效。自動氧化反應是有機藥物變質(zhì)失效的重要原因之一。有機藥物自動氧化之后會使藥物顏色變深，形成沉淀物，甚至產(chǎn)生有毒物質(zhì)。如有機砷試劑氧化后顏色變暗，毒性增加；麻醉乙醚氧化后產(chǎn)生有毒的過氧化物；氯仿氧化后生成有毒的光氣等，會嚴重影響人們用藥安全有效的可靠性。

由于藥品的劑型眾多，有機藥物的結構各異，影響自動氧化反應的因素錯綜復雜。因此，研究能發(fā)生自動氧化反應的有機藥物的結構類型、反應機理及影響因素，并掌握其變化規(guī)律，對于做好藥品生產(chǎn)、經(jīng)營業(yè)務和做好有機藥物的貯藏、保管、養(yǎng)護和使用等工作，具有重要的指導意義和實際作用。

1 能發(fā)生自動氧化反應的有機藥物的化學結構類型[1][2][3][4][5][6]

1.1 酚類藥物 這類藥物中，由于苯氧間p-п共軛，使苯環(huán)的電子密度增高，易于形成苯氧負離子，易發(fā)生異裂自動氧化。如苯酚、水楊酸鈉、對氨基水楊酸鈉、腎上腺素、去甲腎上腺素、異丙腎上腺素、左旋多巴、多巴胺、止血敏、已烯雌酚、生育酚、維生素B6、嗎啡、去水嗎啡等。其中，有許多在光線下可被空氣中的氧氣所氧化而形成有色的醌類化合物。如水楊酸鈉溶液氧化后變成黃棕色或棕紅色，甚至黑色，就是形成醌式結構之故。

在苯環(huán)上引入給電子基團，如氨基、羥基、烷氧基和烷基時，環(huán)上電子云密度增大，還原性增強，易發(fā)生自動氧化；在苯環(huán)上引入吸電子基團，如羧基、硝基、磺酸基和電負性較大的鹵素時，環(huán)上的電子云密度減小，使還原性減弱，較難發(fā)生自動氧化。

1.2 烯醇類藥物 維生素C是這類藥物的代表，分子中含有烯醇基，極易氧化，氧化過程較為復雜。在有氧條件下，先氧化成去氫抗壞血酸，然后經(jīng)水解為2，3-二酮古羅糖酸，此化合物還會進一步氧化為草酸與L-蘇阿糖酸。

1.3 含碳碳雙鍵類藥物 含碳碳雙鍵較多的藥物易被空氣中的氧氣所氧化。如維生素A、維生素D、亞油酸、油脂等，尤其是具有共軛雙鍵的藥物及含蒎烯、萜烯的揮發(fā)油（如松節(jié)油主要成分為α-蒎烯）等，受光、空氣、水、重金屬離子（Cu2+、Fe3+）、微生物等的影響，均易被氧化、酸敗，產(chǎn)生具有臭味的、對人體黏膜有刺激作用的低級醛和羧酸及低級酮等物質(zhì)，不宜供藥用。

1.4 含芳伯胺基類藥物 含芳伯胺基的藥物很易被氧化，尤其是它們的水溶液。如鹽酸普魯卡因和磺胺類藥物等。

1.5 吡唑酮類藥物 此類藥物如氨基比林、安乃近等，由于吡唑酮環(huán)上的不飽和鍵而導致性質(zhì)不穩(wěn)定，極易氧化變色。開始時微帶黃色，然后色澤變深。

1.6 吩噻嗪類藥物 此類藥物包括鹽酸異丙嗪、鹽酸氯丙嗪、奮乃靜、三氟拉嗪等，它們都具有較易氧化的苯并吩噻嗪母環(huán)，具有類似鄰氨基酚的結構。此類藥物在空氣和日光中放置，易變?yōu)榧t色。其原因主要是吩噻嗪環(huán)可被氧化生成醌型化合物和亞砜型化合物。此外，吩噻嗪環(huán)上與氮相連的脂鏈可發(fā)生斷裂，其生成物亦可進一步氧化，使顏色加深。

1.7 含巰基類藥物 脂肪性或芳香性巰基均易自動氧化。如二巰基丙醇、二巰基丁二鈉、二巰基丙磺酸鈉、谷胱甘肽、巰基嘌呤、丙基硫氧嘧啶和半胱氨酸等較不穩(wěn)定，接觸空氣或遇光易氧化生成二硫化物等。

1.8 醇類藥物 醇類羥基在一般情況下，還原性較弱。但是具有α-羥基-β-氨基結構的麻黃堿易被氧化，睪丸素的17-羥基為仲醇，也較易氧化變質(zhì)等。

1.9 硫胺類藥物 鹽酸硫胺（維生素B1）有引濕性，無水物露置于空氣中，能迅速吸水；在酸性介質(zhì)中較穩(wěn)定，當pH值增至5時，穩(wěn)定性逐漸變差。在堿性溶液中迅速分解，與空氣中的氧氣接觸，易被氧化成具有熒光的硫色素（硫胺熒），即喪失功效；遇光或與Cu2+、Fe3+、Mn2+等金屬離子接觸，均能加速氧化作用。

1.10 含低價金屬有機化合物類藥物 此類藥物易被氧化為高價金屬離子或含高價金屬有機化合物。如酒石酸銻鉀、砷凡納明等。

2 有機藥物自動氧化的機理[1][2][3][4][5][6]

有機藥物的自動氧化機理十分復雜，許多有機藥物的自動氧化機理目前尚不清楚，各類有機藥物自動氧化機理的差別也較大，但主要有均裂自動氧化和異裂自動氧化兩種氧化機理。

2.1 均裂自動氧化 在光照（如紫外光）、金屬離子催化和引發(fā)劑（如過氧化物）存在時，脂肪族的醚、醇、胺的α位C-H鍵及醛基的C-H鍵常發(fā)生均裂。

有機藥物在催化劑、熱或光的影響下，與氧形成游離基，然后產(chǎn)生游離基的鏈反應。如以RH代表藥物，一般鏈反應分為三步進行：第一步：RH——→R?＋H?（鏈形成）；第二步：R?＋O2——→ROO?（鏈傳播）；第三步：ROO?＋X——→非活性產(chǎn)物（鏈終止），ROO?＋R?——→非活性產(chǎn)物（鏈終止），ROO?＋ROO?——→非活性產(chǎn)物（鏈終止），R?＋R?——→非活性產(chǎn)物（鏈終止）。

在上述鏈反應中，過氧化根ROO?能從有機物中奪取H形成氫化過氧化物：ROO?＋RH——→ROOH＋R?，金屬離子能催化此傳播過程。在鏈反應終止期，游離基與游離基抑制劑X結合或二個游離基結合形成一個非游離基，使鏈反應終止。

2.2 異裂自動氧化 O-H、N-H和S-H鍵常發(fā)生異裂自動氧化，先發(fā)生異裂生成H+和分別含O、N、S的負離子，再氧化成自由基，然后由自由基氧化形成各種產(chǎn)物。但是有機藥物的自動氧化過程，一般都比較復雜。有時一個藥物同時存在氧化、光化分解、水解等多個過程，往往不易用反應式完整地表達出來。

3 影響有機藥物自動氧化的因素[1][2][3][4][5][6]

3.1 光 光能使氧分子由基態(tài)變?yōu)榧ぐl(fā)態(tài)，成為活性氧，主要催化自由基的形成，可催化均裂和異裂自動氧化。光照對許多藥物的自動氧化過程起著催化作用，如氯仿、乙醚等在日光下均易被氧化。5%的氯丙嗪溶液以10%KOH溶液調(diào)pH7以上，在日光照射下，可測知吸氧量隨時間而增加，停止光照則吸氧停止。

光線的波長不同催化的能力也不同，紫外線和紫色光線的催化能力最強，紅色光線的催化能力最弱。

分子結構中具有酚羥基、共軛雙鍵、吩噻嗪母環(huán)等結構的有機藥物，均易受光照影響而自動氧化變質(zhì)。如苯酚、甲酚在光線光照射下，極易氧化變成紅色，腎上腺素注射液見光后可逐漸由無色變成粉紅色，最后變?yōu)樽睾谏?。核黃素注射液遇光極易變質(zhì)，在堿性溶液中遇光產(chǎn)生光化黃，在中性或酸性溶液中，遇光生成光化色素。

3.2 氧的濃度（分壓） 氧的存在是自動氧化的必要條件。氧的濃度（分壓）對自動氧化反應的影響很顯著。如腎上腺素溶液隨著氧的濃度增高，耗氧量增多，顯示氧化反應加強，氧化程度加深。

3.3 溫度 一般說來，溫度升高則化學反應加速。自動氧化反應也不例外，溫度每升高10℃，自動氧化反應加速約2～3倍。如腎上腺素溶液在溫度升高時，氧化分解速度加快。

實驗證明，儲存溫度對鹽酸腎上腺素注射液穩(wěn)定性影響極大，在避光條件下，于2～10℃可保證質(zhì)量3年，于10～20℃可保證質(zhì)量2年，若于38℃以上只可保證質(zhì)量1.5年。

3.4 溶液的pH 有些有機藥物的自動氧化反應伴隨著質(zhì)子的轉(zhuǎn)移，故當pH增大時，自動氧化反應易于進行，在pH較低時較為穩(wěn)定。如鹽酸嗎啡或酒石酸腎上腺素溶液在pH為3～4時穩(wěn)定，但在近中性或堿性溶液中則易被氧化。阿樸嗎啡溶液在pH為3時穩(wěn)定性最高，pH升高時極易氧化變綠。

3.5 金屬離子 金屬離子常是某些有機藥物自動氧化的催化劑，其中尤以Cu2+、Fe2+、Pb3+、Mn2+等的影響較為主要。金屬離子雖然含量甚微，但能對自動氧化反應的鏈形成和鏈傳播階段起催化作用。如0.0002mol/L的Cu2+就能使維生素C的氧化分解速度增加1萬倍。金屬離子的催化作用只影響反應速度，不影響反應的平衡。

4 有機藥物自動氧化的防治方法[3][5]

4.1 減少與日光的接觸 主要是減少有機藥物與日光中所含紫外光接觸的機會。由于紫外光大部分可透過普通玻璃，所以易氧化變色的藥物制劑應貯藏在對紫外光有濾光作用的棕色玻璃容器之中，注射劑還須在紙盒內(nèi)襯墊黑紙。對光敏感的藥物制劑，在整個生產(chǎn)、運輸、貯藏和使用過程中都應避光。

4.2 減少與空氣的接觸 主要減少與空氣中所含氧氣的接觸機會，通常都用密塞或熔封等方式使藥物與容器外的空氣相隔絕。由于空氣中氧氣可溶解于水中，且容器內(nèi)液面上的空間部分仍然存在著一定量空氣，因此密閉、熔封等還是不能根本避免氧氣的影響。要較好地解決這個問題，除采用新鮮煮沸放冷的蒸餾水配制藥液外，還可通入N2或CO2等惰性氣體以驅(qū)除溶液或容器內(nèi)的氧氣。但惰性氣體的使用，必須根據(jù)藥物的性質(zhì)加以選擇，如有些藥物（如磺胺類）遇CO2會產(chǎn)生沉淀，故只能用N2來驅(qū)除氧氣。

4.3 調(diào)節(jié)pH 藥物制成水溶液制劑時（尤其是注射液），都要調(diào)整pH值。一般可用鹽酸、硫酸、醋酸、枸櫞酸、酒石酸或氫氧化鈉、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉等的稀溶液，進行溶液pH的調(diào)節(jié)，有時也可用緩沖溶液調(diào)節(jié)。但要注意的是藥物最適宜的pH不僅有穩(wěn)定性方面考慮，還要考慮藥物發(fā)揮療效和對人體的刺激性等因素。

4.4 避免引入微量金屬離子或加入金屬螯合劑 藥物制劑中存在的微量金屬離子，主要來自原料、輔料、溶劑、容器及操作工具等。要避免引入微量金屬離子，必須要求原輔料質(zhì)地好、純度高，生產(chǎn)操作中盡可能不接觸金屬器具。

藥液中金屬離子可加入適當?shù)尿蟿┘右匝诒危纱蟠蠼档徒饘匐x子的濃度而避免金屬離子對有機藥物自動氧化的催化作用。

常用的螯合劑主要有依地酸鹽、枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸等。如依地酸二鈉常用量為0.005%～0.05%。有時螯合劑與亞硫酸鹽類抗氧劑聯(lián)合應用，效果更佳。

4.5 添加抗氧劑 對某些易自動氧化的有機藥物制劑里?？紤]適當加入抗氧劑?？寡鮿┒酁橐恍娺€原劑，當發(fā)生氧化反應時，它們首先被氧化而主藥則受到保護，免遭氧化破壞。尚有一些抗氧劑屬鏈反應的阻化劑，它們能與游離基結合，中斷氧化鏈反應的進行，反應過程中其本身不被消耗。

抗氧劑一般分為水溶性與油溶性兩大類，水溶性抗氧劑主要用于藥物水溶液的抗氧作用，主要有亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、甲醛合亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、硫脲、維生素C、半胱氨酸、蛋氨酸、硫代乙酸、硫代甘油等。焦亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉常用于弱酸性藥物溶液，亞硫酸鈉常用于偏堿性藥物溶液，硫代硫酸鈉只能用于堿性藥物溶液中，如磺胺類注射液。甲醛合亞硫酸氫鈉不宜作靜脈注射劑的抗氧劑。

而油性抗氧劑則具有阻化劑的作用，主要有叔丁基對羥基茴香醚（BHA）、二丁甲苯酚（BHT）、培酸丙酯（PG）、生育酚等，適用于油溶性維生素A、D制劑等。卵磷脂、維生素E等為天然抗氧劑，也常被應用。

近年來，半胱氨酸、蛋氨酸等氨基酸類抗氧劑已引起藥劑工作者的重視，此類抗氧劑的優(yōu)點是毒性小、本身不易變色，但價格稍貴。此外，還有一些藥物能顯著增強抗氧劑的效果，通常稱為協(xié)同劑，如枸櫞酸、酒石酸、磷酸等。

使用抗氧劑時，還應注意藥物的相互作用，如亞硫酸氫鹽可與鄰位或?qū)ξ涣u基苯甲醇的衍生物發(fā)生反應，也能使氯霉素失去活性。亞硫酸氫鈉與腎上腺素在水溶液中可形成無光學和生理活性的磺酸鹽化合物。亞硫酸鈉在pH＝5左右可使鹽酸硫胺分解失效。

4.6 控制溫度 藥物制劑在制備過程中，往往需要加熱溶解、干燥、滅菌等操作，此時應考慮溫度對藥物自動氧化的影響，制訂合理的工藝條件。有些產(chǎn)品在保證完全滅菌的前提下，可適當降低滅菌溫度與縮短滅菌時間。那些對熱特別敏感的藥物，要根據(jù)藥物性質(zhì)，在生產(chǎn)中要采取特殊的工藝，如冷凍干燥、間歇滅菌、無菌操作等。同時制成的產(chǎn)品應低溫貯存，以防止藥物自動氧化。

4.7 改變藥物劑型或生產(chǎn)工藝

4.7.1 制成固體制劑 凡在水溶液中易自動氧化的有機藥物，一般可制成固體制劑。供口服的做成片劑、膠囊劑、顆粒劑、干糖漿等。供注射的則做成注射用無菌粉末，可使穩(wěn)定性大大提高。如新砷凡鈉明易被氧化而顏色變暗，毒性增強，如遇高溫則氧化更迅速。故此藥物不能制成注射液，而必須制成粉末安瓿，且放置于真空或填充惰性氣體（如N2）的無色安瓿中，并在25℃以下涼處保存。

4.7.2 制成微囊或包合物 某些藥物制成微囊可增加藥物的穩(wěn)定性。如維生素A、維生素C制成微囊穩(wěn)定性都有很大提高，可防止自動氧化反應的發(fā)生。易被氧化的鹽酸異丙嗪（PMH）用冷凍干燥法制成β-CD（環(huán)糊精）包合物，穩(wěn)定性明顯提高。

4.7.3 采用直接壓片或包衣工藝 對一些在濕熱條件下易自動氧化的藥物，可采用直接壓片或干法制粒生產(chǎn)工藝。包衣也是解決片劑穩(wěn)定性的常規(guī)方法之一，如氯丙嗪、對氨基水楊酸鈉等均可做成包衣片。個別對光、熱、水很敏感的有機藥物，如酒石酸麥角胺，一些藥廠采用聯(lián)合式干壓包衣機壓制成包衣片，收到良好效果。