勃起功能障礙與中老年男性慢性疾病

陳鑫 萬子 鄧春華

勃起功能障礙(erectile dysfunction，ED)是指陰莖持續(xù)不能達到和維持足夠的勃起以進行滿意的性交。ED是中老年男性常見疾病，其患病率及嚴重程度隨著男性年齡的增加而增加。美國麻省增齡研究(MMAS)結果顯示:40～70歲的男性，其ED患病率高達52%，且隨增齡而增長［1］。國內一項1591名中老年男性ED流行病學調查顯示:40～59歲人群中ED患病率為30.5%，60～80歲人群中ED患病率為69.5%，提示高年齡段人群ED的發(fā)生率明顯高于低年齡段人群［2］。

ED是中老年男性的一種常見疾病，但它又有別于一般的疾病。ED并不是一種孤立的疾病，它與潛在的中老年男性常見慢性疾病如心血管疾病(CVD)、高血壓、糖尿病、遲發(fā)性性腺功能減退癥(LOH)等密切相關。ED是中老年男性整體健康的一個重要信號。

1 ED和CVD

根據(jù)美國心臟學會2013年數(shù)據(jù)統(tǒng)計:1999～2009年間，CVD在美國造成的相對死亡率是32.7%，CVD目前仍然是人類第一位殺手［3］。ED與 CVD擁有相同的危險因素，如缺乏運動、肥胖、高膽固醇血癥和代謝綜合征。CVD相關并發(fā)癥很多也存在于ED患者中，而ED患者同時也常常存在高血壓、高血脂、糖尿病等癥狀。在一項共有7689人的中老年男性流行病調查顯示:高血壓人群中ED的發(fā)病率是67%;糖尿病人群中ED的發(fā)病率是71%，而兩者都有ED的發(fā)病率高達77%［4］。目前研究認為內皮功能障礙(endothelial dysfunction，EnD)是 ED和CVD兩者發(fā)病的共同始動環(huán)節(jié)，EnD導致一氧化氮(NO)產生減少或者是功能低下，使陰莖海綿體內血管擴張及平滑肌舒張功能障礙，在長期有害因子的作用下，內皮細胞凋亡增加并損傷脫落，動脈粥樣硬化斑塊形成，從而進一步導致CVD［5］。我們的臨床研究也顯示ED是血管內皮功能障礙的首發(fā)癥狀并可以成為CVD的風險預測因子［6］。

而關于ED和CVD相關性的另一個機制是Montorsi等［7］提出的“血管尺寸”假說。他們認為動脈粥樣硬化是一種系統(tǒng)性疾病，身體不同器官病理癥狀的發(fā)生依賴于所供血管的管徑?；诠跔顒用}的管徑遠大于陰莖海綿體動脈并且陰莖勃起功能所具有的特殊血液動力學效應，ED的發(fā)生早于冠心病(CAD)。Rogers等［8］對 PDE5 抑制劑反應不佳的ED患者通過介入血管造影的方法研究發(fā)現(xiàn):這些患者陰部內動脈和冠狀動脈具有相似的病理改變，即動脈粥樣斑塊梗阻引起的血管狹窄。陰部內動脈和冠狀動脈血管直徑相當，而海綿體動脈作為陰部內動脈的分支，直徑更小，據(jù)此我們可以推測ED發(fā)病早于CAD，可以作為CAD的早期預測因子。最近更新的普林斯頓共識(Ⅲ版)著重強調了血管性ED在CVD中的預測價值:ED發(fā)病通常早于CAD發(fā)病2～5年，它不僅和CVD享有共同的風險因子，而且是心腦血管疾病的獨立預測因子，在心血管疾病、CAO、卒中的早期預防中有重大意義［9］。

2 ED和糖尿病

糖尿病是ED的一個主要風險因子，糖尿病患者ED的發(fā)生率是正常人群的1.9～4倍，發(fā)病年齡比正常人群早10年。

糖尿病患者ED的發(fā)生是一個復雜的多因素過程，現(xiàn)有研究認為糖尿病勃起功能障礙(DED)的始發(fā)及核心發(fā)病機制為陰莖海綿體血管內皮功能障礙。我們通過研究DED大鼠模型證實其海綿體內皮細胞內皮型一氧化氮合酶(eNOS)、血管內皮生長因子(VEGF)及其受體表達均下降［10］，NO 釋放減少將進一步導致陰莖海綿體血管內皮細胞功能障礙，內皮細胞凋亡增加，之后可造成海綿體血管收縮、管壁增高、血栓形成導致小動脈和毛細血管管腔狹窄，海綿體組織慢性缺血缺氧，最終導致 ED。Eringa等［11］指出了2型糖尿病導致的特異性內皮功能障礙的3種機制:內皮細胞胰島素傳導通路損害、血管周圍脂肪細胞分泌脂肪因子及炎癥因子造成的損傷和高血糖對內皮細胞的直接損害，這些病理因素都將引起內皮功能障礙，從而導致DED。

DED的另一個重要機制是糖尿病所產生的高級糖基化終末產物和氧自由基造成的損傷。高級糖基化終產物(advanced glycation endproducts，AGEs)是在長期的高血糖環(huán)境下葡萄糖與蛋白質和脂質或核酸發(fā)生的非酶糖基化而形成的不可逆的毒性產物，它能與血管膠原共價結合，導致血管壁增厚、血栓形成和內皮功能障礙［12］。Banting獎得主 Brownlee［13］提出了糖尿病并發(fā)癥的統(tǒng)一機制:氧化應激學說，大量文獻報道氧化應激在DED的發(fā)病中起重要作用。在糖尿病患者及其糖尿病動物模型的陰莖組織中均發(fā)現(xiàn)有高水平的超氧化物，氧化應激損傷了陰莖組織中eNOS的活性導致神經元和內皮細胞合成NO的減少，增加了海綿體組織細胞凋亡和纖維化，導致細胞脂膜的過氧化損傷和DNA損傷，這些因素共同導致了DED的發(fā)生［14］。近期關于糖尿病活性氧簇(ROS)的產生機制和來源有了進一步的研究進展，在糖尿病小鼠ED模型中發(fā)現(xiàn)經過Ang1變體治療后，NADPH酶亞型p47phox顯著下降，這提示 NADPH酶是ROS 的重要來源［15］。

一氧化氮合成酶解偶聯(lián)(NOS uncoupling)機制是指NOS合成NO的下降同時伴隨超氧化物合成增加。

DED目前缺乏理想的治療方法，我們以往臨床研究發(fā)現(xiàn)非器質性ED年輕患者中已經存在著糖代謝紊亂和亞臨床型EnD的存在，糖化血清蛋白(GSP)有可能作為未來ED的預測指標［16］。因此早期發(fā)現(xiàn)ED的危險因子，預防DED的發(fā)生具有重大意義。干細胞治療DED成為近年來的研究熱點，我們及其他學者研究發(fā)現(xiàn)干細胞可分化并替代受損或死亡的海綿體組織細胞，并可通過旁分泌一些生長因子來促進功能受損的海綿體組織細胞進行修復，而骨髓間充質干細胞(BMSCs)和脂肪干細胞(ADSCs)因其取材容易，成為臨床干細胞治療較為理想的種子細胞。干細胞治療DED在大量的動物體內實驗研究中已經取得一定的效果，目前已經逐漸用于臨床試驗［17］。隨著對干細胞生物特性研究的不斷深入，干細胞治療將表現(xiàn)出更為廣泛的應用前景。

3 ED和LOH

LOH是一種與年齡增長密切相關的臨床和生物化學綜合征，其特征是有一定的臨床癥狀和血清睪酮水平降低。中老年男性睪酮水平隨著年齡的增長而逐漸下降，有研究表明，男性總睪酮(TT)與游離睪酮(FT)分別以每年0.4%和1.2%的速度下降。美國巴爾的摩縱向老齡化研究結果顯示:＞80歲男性LOH的發(fā)生率是＜50歲男性的5～10倍。如果以總睪酮＜11.3 nmol/L為界限值判定中老年男性LOH，則50歲、60歲、70歲和80歲各組的LOH發(fā)生率分別為12%、19%、28%和49%;如果以游離睪酮指數(shù)(FTI)＜0.153為界限值，各年齡組的LOH發(fā)生率分別為9%、34%、68%和91%［18］。中老年男性睪酮缺乏常常導致性欲低下甚至無性欲。近期新英格蘭醫(yī)學雜志公布了涉及歐洲8個中心3369人LOH的調查研究結果:在調查問卷35個相關癥狀問題中，有9個癥狀和睪酮缺乏相關，而在無癥狀組和有癥狀組比較具有顯著性差異的3個癥狀分別是:晨間勃起減少;性欲減退及勃起功能障礙，均和男性性功能障礙相關［19］。而在一項男性平均年齡為50歲的前瞻性研究中，Somani及其同事發(fā)現(xiàn)在診斷為ED的患者中，27%同時存在性腺功能低下并伴隨有睪丸體積的下降和性欲低下［20］。這些研究均說明了中老年男性LOH和ED具有密切的相關性。

目前關于LOH的機制尚不完全清楚，其可能機制是睪丸間質細胞(Leydig cell)數(shù)量減少和功能下降。隨著年齡增長，男性睪丸退行性改變并出現(xiàn)睪丸纖維化及血液灌注不足，Leydig細胞數(shù)量逐漸減少并伴隨有胞內線粒體和滑面內質網空泡化，對促性腺激素的反應降低，睪酮合成相關酶系的活性下降，造成Leydig細胞合成和分泌睪酮的功能下降。另一機制是中老年男性下丘腦-垂體-睪丸軸系功能減退。目前認為雖然衰老不會影響垂體分泌黃體生成激素(LH)和卵泡刺激素(FSH)，但LH分泌的脈沖頻率增加但變得不規(guī)則而且振幅減小，睪丸中的Leydig細胞對LH刺激的反應降低導致睪酮分泌減少［21］。最后在糖尿病、代謝綜合征中均觀察到了睪酮缺乏，而睪酮缺乏又與很多CVD危險因子相關，所以推測睪酮在代謝穩(wěn)態(tài)維持方面起到了重要的作用，胰島素抵抗、高血糖、脂代謝異常、炎性細胞因子、內皮功能障礙等機制可能導致了LOH的發(fā)生。

雄激素缺乏可以導致男性性欲降低和 ED，Traish［22］詳細論述了雄激素在維持陰莖結構和調節(jié)勃起生理功能方面起到了重要的作用。雄激素能夠調節(jié)人盆腔神經節(jié)的結構和功能說明雄激素是通過作用于副交感神經節(jié)后神經元控制勃起功能，雄激素在維持陰莖海綿體神經和背神經結構和功能方面起到重要作用。

4 ED和下尿路癥狀(LUTS)

LUTS和ED都是影響中老年男性生活質量的常見病，目前認為兩者有密切的相關性。MSAM-7調查研究顯示:在12815名50～80歲男性中，90%人群存在LUTS，其中48.7%存在ED，而完全不能勃起的人群為10%。在排除糖尿病、高血壓、心臟病等兩者共存疾病后，在各年齡組中，ED和LUTS癥狀的嚴重程度密切相關［23］。同年聯(lián)合4國的UrEpik研究調查了4800名40～79歲的中老年男性中LUTS和ED的關系，再次明確了兩者具有相關性，這種相關性不能單純用年齡及其共患病來解釋［24］。

關于LUTS和ED的相關機制的假說如下:目前研究認為EnD在LUTS和良性前列腺增生癥(BPH)中起了重要作用，NOS/NO產生的減少是其關鍵因素。大量研究證明在下尿路(前列腺基質細胞、內皮細胞、尿道、膀胱)中廣泛存在著α1腎上腺素能受體，在BPH患者中這些受體表達上調。陰莖疲軟的機制也是通過激活陰莖血管和平滑肌上的α1腎上腺素能受體，從而產生去甲腎上腺素導致陰莖組織收縮，勃起消退。因此α1腎上腺素能受體上調的機制可能也在LUTS和ED密切相關性中起到了重要的作用。

綜上所述，中老年男性中常見的慢性疾病如 CVD、糖尿病、LOH和LUTS均和ED密切相關，它和冠心病享有共同的風險因子。ED雖然是一種良性疾患，但是它可能影響患者的身體和心理健康，并對患者及其配偶的生活質量造成嚴重影響。2013年的EAU對ED和早泄指南明確指出“輕癥ED是相關潛在疾病的一個重要風險指標，是中老年男性健康的晴雨表和風向標”。臨床醫(yī)生在遇到初診主訴為ED的中老年患者，切勿掉以輕心，應對與ED密切相關的以上共患疾病進行篩查，從而做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，這對維護中老年男性健康、提高重大疾病預警以及節(jié)省社會醫(yī)療資源均有重大的現(xiàn)實意義。

［1］Feldman HA，Goldstein I，Hatzichristou DG，et al.Impotence and its medical and psychosocial correlates:results of the Massachusetts Male Aging Study ［J］.J Urol，1994，151(1):54-61.

［2］范宇平，陳斌，吳琪俊，等.上海市1591名中老年男性勃起功能障礙流行病學調查［J］.中國男科學雜志，2012，(9):32-36.

［3］Go AS，Mozaffarian D，Roger VL，et al.Heart disease and stroke statistics—2013 update:a report from the American Heart Association［J］.Circulation， 2013， 127(1):e6-e245.

［4］Giuliano FA，Leriche A，Jaudinot EO，et al.Prevalence of erectile dysfunction among 7689 patients with diabetes or hypertension，or both［J］.Urology，2004，64(6):1196-1201.

［5］Libby P，Ridker PM，Hansson GK.Progress and challenges in translating the biology of atherosclerosis［J］.Nature，2011，473(7347):317-325.

［6］Yao F，Huang Y，Zhang Y，et al.Subclinicalendothelialdysfunction and low-grade inflammation play roles in the development of erectile dysfunction in young men with low risk of coronary heart disease［J］.IntJAndrol， 2012， 35(5):653-659.

［7］Montorsi P，Ravagnani PM，Galli S，et al.The artery size hypothesis:a macrovascular link between erectile dysfunction and coronary artery disease［J］.Am J Cardiol，2005，96(12B):19M-23M.

［8］Rogers JH，Karimi H，Kao J，et al.Internal pudendal artery stenoses and erectile dysfunction:correlation with angiographic coronary artery disease［J］.CatheterCardiovasc Interv，2010，76(6):882-887.

［9］Nehra A，Jackson G，Miner M，et al.The PrincetonⅢConsensus recommendations for the management of erectile dysfunction and cardiovascular disease［J］.Mayo Clin Proc，2012，87(8):766-778.

［10］Liu G，Sun X，Dai Y，et al.Chronic administration of sildenafil modified the impaired VEGF system and improved the erectile function in rats with diabetic erectile dysfunction［J］.J Sex Med，2010，7(12):3868-3878.

［11］Eringa EC，Serne EH，Meijer RI，et al.Endothelial dysfunction in(pre)diabetes:Characteristics，causative mechanisms and pathogenic role in type 2 diabetes［J］.Rev Endocr Metab Disord，2013，14(1):39-48.

［12］Singh R，Barden A，Mori T，et al.Advanced glycation end-products:a review［J］.Diabetologia，2001，44(2):129-146.

［13］Brownlee M.The pathobiology of diabetic complications:a unifying mechanism［J］.Diabetes，2005，54(6):1615-1625.

［14］Fatehi-HassanabadZ， Chan CB，F(xiàn)urman BL.Reactive oxygen species and endothelial function in diabetes［J］.Eur J Pharmacol，2010，636(1/3):8-17.

［15］Jin HR，Kim WJ，Song JS，et al.Intracavernous delivery of a designed angiopoietin-1 variant rescues erectile function by enhancing endothelial regeneration in the streptozotocin-induced diabetic mouse［J］.Diabetes，2011，60(3):969-980.

［16］Huang Y，Sun X，Liu G，et al.Glycosylated serum protein may improve our ability to predict endothelial and erectile dysfunction in nonorganic patients［J］.J Sex Med，2011，8(3):840-850.

［17］Lin CS，Xin ZC，Wang Z，et al.Stem cell therapy for erectile dysfunction:a critical review［J］.Stem Cells Dev，2012，21(3):343-351.

［18］Harman SM，Metter EJ，Tobin JD，et al.Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone levels in healthy men.Baltimore Longitudinal Study of Aging［J］.J Clin Endocrinol Metab，2001，86(2):724-731.

［19］Wu FC，Tajar A，Beynon JM，et al.Identification of late-onset hypogonadism in middle-aged and elderly men［J］.N Engl J Med，2010，363(2):123-135.

［20］SomaniB， Khan S， DonatR.Screening formetabolic syndrome and testosterone deficiency in patients with erectile dysfunction:results from the first UK prospective study ［J］.BJU Int，2010，106(5):688-690.

［21］高勇，項鵬，鄧春華.男性遲發(fā)性性腺功能減退癥的基礎研究進展［J］.國際生殖健康/計劃生育雜志，2011，30(1):34-38.

［22］Traish AM.Androgens play a pivotal role in maintaining penile tissue architecture and erection:a review［J］.J Androl，2009，30(4):363-369.

［23］Rosen R，Altwein J，Boyle P，et al.Lower urinary tract symptoms and male sexual dysfunction:the multinational survey of the aging male(MSAM-7)［J］.Eur Urol，2003，44(6):637-649.

［24］Boyle P，Robertson C，Mazzetta C，et al.The association between lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction in four centres:the UrEpik study［J］.BJU Int，2003，92(7):719-725.