嬰幼兒皮膚血管瘤的治療現(xiàn)狀及研究進(jìn)展

趙 卓，張 艷，張園程，崔 林，劉 靜，馬秋月，元 紅，張士發(fā)

皮膚血管瘤起源于中胚葉，是血管內(nèi)皮細(xì)胞形成的皮膚良性腫瘤，出生時(shí)或出生后不久即可出現(xiàn)，出生后3 d 的發(fā)病率為1.1%～2.6%；1 個(gè)月～1 年為8.7%～12.7%，女性多見，男女患病比例為1:3 ～1:5。皮損好發(fā)于頭部、面頸部，約占60%[1]，其次好發(fā)于軀干和四肢。我國(guó)基本沿用Virchow[2]分類，將皮膚血管瘤分為鮮紅斑痣、毛細(xì)血管瘤、海綿狀血管瘤、蔓狀血管瘤和混合性血管瘤。部分皮膚血管瘤在幼兒期可緩慢自行消退，其消退速度和程度因人而異，但有相當(dāng)一部分患者皮膚血管瘤出現(xiàn)并發(fā)癥，如感染、潰瘍、出血等。另外，位于某些特殊解剖學(xué)部位的血管瘤可壓迫周圍器官，影響其發(fā)育，甚至引起死亡，故需要早期干預(yù)治療[3]。近10 年來，隨著醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，皮膚血管瘤的檢查手段和治療水平有了很大提高。本文針對(duì)嬰幼兒皮膚血管瘤的治療方法作一綜述。

1 手術(shù)治療皮膚血管瘤

手術(shù)治療皮膚血管瘤至今仍有爭(zhēng)議，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為手術(shù)切除皮膚血管瘤是最簡(jiǎn)單而有效的一種治療方法，因此對(duì)皮損面積不大，比較局限，又不在身體暴露部位，沒有自然消退征象的皮膚血管瘤，可采取手術(shù)切除。但手術(shù)治療的缺點(diǎn)是易復(fù)發(fā)、毀形和影響功能等，且嬰幼兒行手術(shù)治療時(shí)麻醉也存在風(fēng)險(xiǎn)。手術(shù)治療血管瘤的復(fù)發(fā)率與多種因素有關(guān)，尤其血管瘤的類型，如草莓狀血管瘤復(fù)發(fā)率低，海綿狀血管瘤復(fù)發(fā)率高。

2 放射線治療皮膚血管瘤

2.1 放射性核素注射或敷貼

血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)放射線較敏感，放射性核素可引起血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞損傷和死亡，形成潰瘍，致瘤體消失。在最初采用鐳作為放射源，以后又采用鍶90、磷32 等。但數(shù)10 年的經(jīng)驗(yàn)證明，放射療法只能對(duì)距離皮表2 ～3 mm 的毛細(xì)血管瘤有效。而對(duì)于較深的毛細(xì)血管瘤和海綿狀血管瘤效果較差。有學(xué)者認(rèn)為采用放射療法應(yīng)十分慎重，尤其在兒童時(shí)期，可導(dǎo)致放射性皮炎，包括瘢痕形成、色素改變、影響骨骼發(fā)育，甚至誘發(fā)腫瘤等。

2.2 淺部X 線照射

淺部X 線治療儀治療血管瘤的作用是阻止血管瘤的擴(kuò)大及生長(zhǎng)。一般在治療800 ～1 000 R 時(shí)即見瘤體停止增長(zhǎng)，顏色開始變淺，年齡越小血管內(nèi)皮細(xì)胞越幼稚,對(duì)放射線敏感度越高，效果越好。應(yīng)用小劑量X 線治療血管瘤，根據(jù)皮損的厚度選擇穿透性與之相當(dāng)?shù)腦 線照射，可避免皮損下組織的損傷。l ～3 年后皮損的消退率可達(dá)95%。

3 物理療法治療皮膚血管瘤

3.1 激光或高頻電刀

激光或高頻電刀治療可導(dǎo)致瘤體氣化，極少出血，同時(shí)因電灼造成的血管瘤組織壞死的范圍也易掌握。但是，該治療方法可能出現(xiàn)新增瘢痕和局部及周圍皮膚質(zhì)地改變，影響美容和外觀，而且不容易治療徹底，復(fù)發(fā)率高。

3.2 冷凍治療皮膚血管瘤

皮膚血管瘤常用液氮（-196 ℃）治療，主要是利用低溫，使細(xì)胞內(nèi)水分快速形成冰晶，造成細(xì)胞脫水、皺縮，細(xì)胞外電解質(zhì)濃縮，細(xì)胞內(nèi)蛋白復(fù)合物變性，以及血液淤滯等一系列組織病理反應(yīng)，使血管腔閉塞、纖維化，逐漸使組織發(fā)生萎縮，導(dǎo)致瘤體消退。優(yōu)點(diǎn)是無出血，瘢痕?。蝗秉c(diǎn)是有局部疼痛，多次治療，破潰感染的概率高。治療前要評(píng)估患兒的年齡、皮損大小、病變性質(zhì)和耐受程度等，避免和減少局部損傷、繼發(fā)感染等不良反應(yīng)。主要適用于表淺且直徑＜3 cm 的毛細(xì)血管瘤，對(duì)較深的海綿狀血管瘤效果較差。

3.3 脈沖光治療皮膚血管瘤

國(guó)內(nèi)外治療主要采用激光和光動(dòng)力兩種方法，目前國(guó)內(nèi)仍以脈沖激光治療為主。脈沖激光采用選擇性光熱作用的原理，選擇對(duì)靶區(qū)血管內(nèi)血液中的氧合血紅蛋白有最大吸收峰值而又有較好穿透性的激光光源，實(shí)現(xiàn)對(duì)血紅蛋白較高選擇性的熱凝固作用，導(dǎo)致管壁封閉或破裂，但對(duì)周圍組織細(xì)胞的熱損傷較少。然而國(guó)內(nèi)外有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的臨床效果并不理想。激光治療鮮紅斑痣僅對(duì)顏色較淺、血管壁較薄的病灶具有較好效果，對(duì)顏色呈紫紅、變厚增生的病灶治療效果仍不理想。1992 年顧瑛等[4]報(bào)道應(yīng)用氬離子激光光動(dòng)力治療鮮紅斑痣取得了比較滿意的療效。國(guó)內(nèi)多家醫(yī)院[5-11]通過10 多年臨床實(shí)踐認(rèn)為，應(yīng)用光動(dòng)力療法治療鮮紅斑痣效果滿意。因其穿透能力較淺，加上治療光頭有同步冷卻功能，在病變組織得到有效治療的同時(shí)正常組織無損傷，治療后創(chuàng)面愈合良好，極少有患者出現(xiàn)瘢痕及色素沉著，故適用于淺表的或面積較大的皮膚血管瘤的治療。

4 藥物治療皮膚血管瘤

4.1 口服藥物治療

4.1.1 糖皮質(zhì)激素 對(duì)于較大、具有侵襲性、影響器官或功能、或危及生命的血管瘤患者，應(yīng)選擇全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。作為一線治療方案，可每日晨起頓服潑尼松或潑尼松龍，劑量為2 ～3 mg/kg，在2 周內(nèi)血管瘤可停止生長(zhǎng)，越早應(yīng)用效果越好。之后如果血管瘤又出現(xiàn)增長(zhǎng)可重復(fù)應(yīng)用，沒有抗藥性。糖皮質(zhì)激素治療血管瘤的機(jī)制是生長(zhǎng)迅速的毛細(xì)血管瘤含有較高的雌二醇受體，此受體可促進(jìn)血管瘤的形成和發(fā)展，糖皮質(zhì)激素可與血管瘤內(nèi)雌二醇受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，從而抑制血管瘤增生。另外，糖皮質(zhì)激素可使毛細(xì)血管前括約肌收縮，增加血管對(duì)血液中活性胺的敏感性，抑制新生血管增生的速度和范圍。部分內(nèi)臟（如肝臟）血管瘤對(duì)糖皮質(zhì)激素也非常敏感。

4.1.2 普萘洛爾 Léauté-Labrèze 等[12]認(rèn)為普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤可能的機(jī)制為：①促使血管收縮，致使瘤體局部顏色變暗，質(zhì)地變軟；②抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）的表達(dá)；③促發(fā)瘤體毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。國(guó)外眾多學(xué)者對(duì)普萘洛爾治療血管瘤的臨床效果和安全性進(jìn)行了研究。Buckmiller 等[13]報(bào)告1 例患兒誤服了4 mg/（kg?d）的普萘洛爾1 個(gè)月，結(jié)果皮損完全消退，且未見明顯的不良反應(yīng)。目前應(yīng)用普萘洛爾治療嬰兒血管瘤出現(xiàn)的不良反應(yīng)有心率減慢、胃腸道反應(yīng)[13]、睡眠改變、低血糖[14]、低血壓、哮喘發(fā)作[15]、夢(mèng)魘、大量出汗、手足涼冷、煩躁 、皮損。不良反應(yīng)往往發(fā)生在治療的初期，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，其發(fā)生率并沒有增加。通常無需特別的處理，大多不影響繼續(xù)治療，使用數(shù)天后均能自行消失。為更好監(jiān)測(cè)和處理普萘洛爾的不良反應(yīng)，最初治療應(yīng)該在醫(yī)院內(nèi)進(jìn)行[16]。開始治療時(shí)應(yīng)從小劑量開始（0.5 mg/kg），在服藥后的4 h 內(nèi)每小時(shí)監(jiān)測(cè)血壓和心率1次，對(duì)于早產(chǎn)兒服藥之初應(yīng)全天監(jiān)護(hù)血壓和心率[13]。普萘洛爾可以治療淺表血管瘤[13]、深部血管瘤、混合型血管瘤，并發(fā)潰瘍的巨大血管瘤[17]和PHACES綜合征（后顱窩畸形，血管瘤，動(dòng)脈異常，主動(dòng)脈縮窄和心臟缺陷，眼睛異常，胸骨裂隙）[18]。位于頭頸、四肢、軀干、陰唇、肛周、會(huì)陰、陰囊、呼吸道的血管瘤均可以治療[16,19,20]。大多數(shù)血管瘤患兒使用普萘洛爾是安全的，但是其遠(yuǎn)期療效和安全性有待進(jìn)一步觀察。普萘洛爾治療增生期血管瘤和非增生期血管瘤安全有效，耐受性良好，相比系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素有較少的不良反應(yīng)，被認(rèn)為是一個(gè)有效的治療嬰幼兒血管瘤的方法，有望作為一線藥物。

4.2 外用藥物治療

4.2.1 咪喹莫特 咪喹莫特是一種咪唑喹啉胺類化合物，具有免疫調(diào)節(jié)作用，被廣泛用于治療人乳頭瘤病毒感染引起的病毒疣、皮膚基底細(xì)胞癌、原位鱗狀細(xì)胞癌、光化性角化病、惡性雀斑樣痣等。其作用機(jī)制是通過誘生大量的細(xì)胞因子，如干擾素（IFN）-α、白細(xì)胞介素（IL）-6、腫瘤壞死因子（TNF）-α 等，增強(qiáng)局部免疫反應(yīng)。Martinez 等[21]首次嘗試使用咪喹莫特治療嬰幼兒血管瘤，并取得較為理想的療效。

4.2.2 糖皮質(zhì)激素類外用藥 鹵米松是一種合成的高活性、含有3 個(gè)鹵族基團(tuán)的外用糖皮質(zhì)激素，作用強(qiáng)而迅速，可有效促進(jìn)血管瘤消退；丁酸氫化可的松乳膏或哈西奈德溶液等針對(duì)面積較大、距離體表較淺的血管瘤效果明顯。

4.3 注射藥物治療

4.3.1 IFN-α 首先用于白血病和一些增生性疾病的治療。IFN-α 能阻止內(nèi)皮細(xì)胞增生，同時(shí)可能通過拮抗bFGF 的作用而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的分裂，從而抑制血管生長(zhǎng)。此療法目前仍處于嘗試階段，主要適用于治療對(duì)糖皮質(zhì)激素?zé)o效或禁忌的重癥血管瘤，或巨大的、有生命危險(xiǎn)的、或頭頸部毀形的血管瘤。不良反應(yīng)主要是用藥后數(shù)小時(shí)可能出現(xiàn)輕度發(fā)熱，長(zhǎng)期應(yīng)用可出現(xiàn)發(fā)熱、白細(xì)胞下降、惡心、畏食、頭痛、血清轉(zhuǎn)氨酶升高、腹瀉等，停藥后即可恢復(fù)，成人多見，新生兒和嬰幼兒較少見。

4.3.2 平陽霉素聯(lián)合長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素注射 平陽霉素（fpingyangmycin）是由平陽鏈霉菌產(chǎn)生的博萊霉素類抗腫瘤抗生素，瘤體內(nèi)注射平陽霉素可迅速抑制內(nèi)皮細(xì)胞增生，促使血管瘤消退[22,23]，是國(guó)內(nèi)注射治療血管瘤最常用的藥物。應(yīng)用小劑量平陽霉素早期干預(yù)治療血管瘤，既有良好的治療效果，又可避免由于過度干預(yù)所引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)。平陽霉素聯(lián)合曲安奈德或復(fù)方倍他米松等長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素注射，能促使血管收縮，抑制成熟的血管組織生長(zhǎng)，并抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞因子的合成[13]，而且能減少兩者的用量，減輕不良反應(yīng)。曲安奈德、復(fù)方倍他米松注射液(得寶松)等糖皮質(zhì)激素具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育、自身穩(wěn)定和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用，可以在多個(gè)水平影響血管的形成，如調(diào)節(jié)生長(zhǎng)因子的表達(dá)、蛋白酶的功能等，從而抑制毛細(xì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)，控制血管瘤生長(zhǎng)，并能通過某種機(jī)制使血管腔閉塞和萎縮。

4.3.3 注射硬化劑 魚肝油酸鈉為一種硬化劑，它可使血管組織纖維化、閉鎖產(chǎn)生瘢痕收縮，使瘤體縮小，基本無毒副反應(yīng)。魚肝油酸鈉的不良反應(yīng)主要有注射區(qū)疼痛，局部腫脹較重，但1 ～3 h 均可緩解。因此常與局部麻醉劑利多卡因及少量糖皮質(zhì)激素聯(lián)用注射效果更佳。

5 小結(jié)

目前對(duì)于嬰幼兒皮膚血管瘤的治療方法均存在非特異性，各方對(duì)其治療方式的選擇存在諸多爭(zhēng)議[24-26]，原因在于目前嬰幼兒血管瘤的發(fā)生和消退機(jī)制仍未闡明，至今沒有一個(gè)公認(rèn)的理論來解釋血管瘤的起因和生物學(xué)行為。關(guān)于嬰幼兒皮膚血管瘤治療，應(yīng)主要根據(jù)血管瘤具體的分類、分期，同時(shí)考慮腫瘤大小、生長(zhǎng)部位、癥狀及就診年齡等因素來綜合考慮，努力尋求一種既能治療疾病又可降低風(fēng)險(xiǎn)、不影響美觀、減少并發(fā)癥的最佳方法。嬰幼兒皮膚血管瘤應(yīng)采取盡早治療。對(duì)部分患兒采取單一治療方法難以取得理想效果，應(yīng)適時(shí)考慮采取綜合治療方法。對(duì)病損明顯的血管瘤進(jìn)行早期治療，可提高療效，縮短病程，減輕患者痛苦及減少治療費(fèi)用[27-29]。

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