尿酸與代謝綜合征及糖尿病腎病

劉 潔（綜述），王戰(zhàn)建（審校）

（河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院內(nèi)分泌一科，河北石家莊 050051）

·綜 述·

尿酸與代謝綜合征及糖尿病腎病

劉 潔（綜述），王戰(zhàn)建*（審校）

（河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院內(nèi)分泌一科，河北石家莊 050051）

尿酸；代謝綜合征X；糖尿病腎??；綜述文獻(xiàn)

血尿酸（serum uric acid，SUA）水平與代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）的各個(gè)組分密切相關(guān)，是MS患病風(fēng)險(xiǎn)的重要預(yù)測(cè)因子。SUA水平升高是2型糖尿?。╰ype 2 diabetesmellitus，T2DM）的早期生化標(biāo)志及獨(dú)立危險(xiǎn)因素；同時(shí)尿酸可以與MS各組分協(xié)同，促進(jìn)糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）的發(fā)生。本文對(duì)此作一綜述，旨在指導(dǎo)臨床通過(guò)改善SUA水平，從而改善MS并延緩DN的發(fā)生。

1 尿酸的代謝及作用

隨著我國(guó)人民生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變，特別是富含蛋白質(zhì)和嘌呤的食物攝入增加，以往在我國(guó)被認(rèn)為相對(duì)罕見(jiàn)的疾病——高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）已成為常見(jiàn)病，并嚴(yán)重威脅著人類(lèi)的健康。食物尤其是富含嘌呤的食物（如動(dòng)物內(nèi)臟、海鮮等）在體內(nèi)代謝過(guò)程中，其核酸氧化分解為嘌呤，在肝臟中再次氧化為2，6，8-三氧嘌呤，又稱為尿酸。HUA的診斷標(biāo)準(zhǔn)定義為SUA水平男性＞420μmol/L，女性＞357μmol/L。正常人體內(nèi)尿酸池為1 200mg，每天產(chǎn)生尿酸約750mg，排出800～1 000mg，其中70％經(jīng)腎臟排泄，30％經(jīng)腸道和膽道排泄［1］。腎臟排泄尿酸由4個(gè)系統(tǒng)調(diào)節(jié)，腎小球?yàn)V過(guò)、腎小管重吸收、腎小管分泌和分泌后的再次重吸收。尿酸生成增多及排泄減少均可導(dǎo)致SUA水平的升高。以往對(duì)HUA所致疾病的研究限于痛風(fēng)和腎尿酸結(jié)石形成，最新研究［2-3］證明HUA還與MS各組分、糖尿病、腎臟病變及心腦血管疾病等密切相關(guān)。HUA患病率及尿酸測(cè)定值男性均明顯高于女性。這可能與男女性別間存在的自然因素如激素分泌的不同（雌激素具有促尿酸排泄作用）及男女生活習(xí)慣有密切的關(guān)系。

2 尿酸與MS各組分之間的關(guān)系

近年來(lái)SUA代謝異常與MS的關(guān)系已愈來(lái)愈受到重視。流行病學(xué)研究［4］表明MS患病率大幅增加與SUA升高程度相關(guān)，反之亦然。Yoo等［5］發(fā)現(xiàn)HUA患者中60％以上并發(fā)MS，并與其他組分的發(fā)生率（如腹型肥胖、胰島素抵抗、糖耐量受損、高脂血癥、高血壓）呈正相關(guān)，尤其與血脂中的三酰甘油（triglyceride，TG）相關(guān)性最強(qiáng)。當(dāng)SUA水平降低時(shí)，體質(zhì)量指數(shù)、血糖、血脂、血壓等指標(biāo)明顯下降；一旦SUA再次上升，這些指標(biāo)也會(huì)相應(yīng)波動(dòng)；說(shuō)明HUA在MS的演變過(guò)程中起著重要的作用。HUA與MS發(fā)病的機(jī)制基本相同，以胰島素抵抗（insulin resistance，IR）為共同的發(fā)病土壤。

2.1 尿酸與IR：IR是MS最主要的病理生理基礎(chǔ)，是許多臨床常見(jiàn)代謝病如T2DM、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑人灿械奶卣?。MS其余各組份多通過(guò)IR產(chǎn)生作用，而HUA是IR的一個(gè)標(biāo)志。發(fā)生IR時(shí)，SUA水平升高?？赡艿臋C(jī)制如下。①胰島β細(xì)胞分泌代償性增多，引起繼發(fā)性高胰島素血癥。胰島素水平的升高可增加近端腎小管Na+-H+交換，使Na+重吸收增加，尿酸重吸收也增加。②3-磷酸甘油醛脫氫酶活性降低，糖酵解過(guò)程的中間產(chǎn)物向5-磷酸核糖及磷酸核糖焦磷酸轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致SUA生成增多。③去甲腎上腺素、血管緊張素Ⅱ水平增高，引起組織血液灌注量改變，進(jìn)而導(dǎo)致SUA水平升高。④上調(diào)腎小管上皮細(xì)胞尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)子1（uric acid transporters 1，URAT-1）基因的表達(dá)增加尿酸鹽的重吸收，并可通過(guò)下調(diào)其基因的表達(dá)使尿酸的分泌減少［6］。

HUA也可能促進(jìn)IR的發(fā)生及發(fā)展。HUA患者的血清高敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）水平常高于正常人群［7］，而血清hs-CRP水平與IR指數(shù)呈正相關(guān)。此外，HUA常伴隨低脂聯(lián)素血癥［8］，脂聯(lián)素可導(dǎo)致胰島素敏感性下降，增加IR，這也是HUA加重IR的一個(gè)因素。

2.2 尿酸與肥胖：肥胖人群HUA發(fā)生率較體質(zhì)量正常人群高。脂肪分布異常，尤其是內(nèi)臟型肥胖與SUA水平及MS發(fā)病率升高密切相關(guān)。內(nèi)臟型肥胖者SUA水平明顯高于皮下型肥胖者。目前多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為內(nèi)臟型肥胖較皮下型肥胖更易導(dǎo)致IR，從而促進(jìn)MS的發(fā)?。?］。除了通過(guò)IR引起尿酸排泄減少外，內(nèi)臟型肥胖SUA升高還可能與以下兩方面相關(guān)。①內(nèi)臟脂肪增多使門(mén)脈系統(tǒng)游離脂肪酸增多，肝臟脂肪酸合成亢進(jìn)，嘌呤經(jīng)磷酸戊糖途徑從頭合成增加而使尿酸產(chǎn)生增多。②肥胖基因的表達(dá)產(chǎn)物——瘦素可通過(guò)直接減少尿酸在腎臟排泄而導(dǎo)致HUA。

2.3 尿酸與血脂異常：SUA水平與血脂異常有關(guān)。上文已提及SUA水平與血脂中的TG相關(guān)性最強(qiáng)［5］。SUA與TG水平呈正相關(guān)，54.8％HUA患者合并高三酰甘油血癥。

HUA常伴隨低脂聯(lián)素血癥［8］，而脂聯(lián)素增加游離脂肪酸的氧化，降低血液中TG和低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）含量并增加高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）含量，所以低脂聯(lián)素水平可能是HUA促進(jìn)脂代謝異常的關(guān)鍵因子。此外，HUA對(duì)血脂異常的作用也可通過(guò)IR產(chǎn)生。相關(guān)機(jī)制如下。①I(mǎi)R使脂肪分解的限速酶-激素敏感脂酶的活性增強(qiáng)，脂肪水解產(chǎn)生脂肪酸增多，脂肪酸進(jìn)入肝臟組織為T(mén)G、膽固醇（cholesterol，TC）及極低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）的合成提供原料。②脂蛋白酶的活性降低，使脂蛋白降解速度減慢，在膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的作用下，HDL中的膽固醇與LDL及VLDL中的TG交換加快，使HDL-TG增加；肝臟脂肪酶活性增強(qiáng)，HDL中的膽固醇減少，從而導(dǎo)致TG升高，HDL膽固醇降低［10］。③3-磷酸甘油醛脫氫酶活性降低糖酵解過(guò)程中的中間產(chǎn)物向5-磷酸核糖及磷酸核糖焦磷酸轉(zhuǎn)移，使3-磷酸甘油醛積聚，血TG濃度增加。

2.4 尿酸與高血壓：多個(gè)心血管流行病學(xué)一致證明SUA是高血壓發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。SUA每增加60μmol/L，高血壓發(fā)病率平均增加5.1％［11］。最近的臨床研究［12］表明增加SUA水平會(huì)導(dǎo)致血壓升高，降低SUA后血壓隨之下降，并且在初發(fā)高血壓中作用更明顯；而隨著年齡的增加及高血壓持續(xù)時(shí)間的延長(zhǎng)，尿酸與高血壓的相關(guān)程度呈下降趨勢(shì)［13］。

HUA與高血壓相關(guān)可能的關(guān)聯(lián)機(jī)制如下。①HUA可引發(fā)血管內(nèi)皮障礙，減少內(nèi)皮一氧化氮的合成，對(duì)血管平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生促炎及促增殖效應(yīng)，導(dǎo)致血管狹窄甚至閉塞，血壓升高［14］。②SUA升高引起腎動(dòng)脈及小動(dòng)脈硬化，使腎血流量減少，局部組織因缺氧導(dǎo)致乳酸堆積，乳酸與SUA競(jìng)爭(zhēng)排泄，尿酸排出減少，使SUA升高。③SUA的升高及尿酸鹽在腎小管及間質(zhì)的沉積可激活體內(nèi)腎素-血管緊張素系統(tǒng)，導(dǎo)致血壓升高［12，15］。④SUA升高達(dá)到一定濃度時(shí)可產(chǎn)生結(jié)晶附著于血管壁，在損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞的同時(shí)可誘發(fā)脂質(zhì)沉積于血管壁，促使動(dòng)脈硬化或加重其硬化程度；此外，SUA可促進(jìn)血小板活化釋放各種縮血管物質(zhì)，兩者協(xié)同作用升高血壓。對(duì)于SUA升高與高血壓出現(xiàn)的先后仍需進(jìn)一步前瞻性研究證實(shí)。盡管如此，HUA已成為除肥胖、IR、高脂血癥等因素之外的又一影響高血壓及心血管疾病發(fā)生率及病死率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)早期預(yù)防診治高血壓具有重要意義。

3 尿酸與DN

DN是T2DM主要的慢性微血管并發(fā)癥之一，是終末期腎衰竭的主要病因，也是糖尿病患者致死致殘的重要原因之一。血糖在DN中的作用已十分明確，MS中血脂異常、高血壓等組分亦協(xié)同高血糖促進(jìn)DN的發(fā)生。然而臨床觀察發(fā)現(xiàn)，在嚴(yán)格控制高血糖、高血壓、高血脂等危險(xiǎn)因素后并不能完全阻止腎臟損害的發(fā)生及發(fā)展［16］。

最近2項(xiàng)大規(guī)模前瞻性長(zhǎng)期隨訪研究證實(shí)，SUA每升高60μmol/L，腎臟病風(fēng)險(xiǎn)增加71％，腎功能惡化風(fēng)險(xiǎn)增加14％［17］。HUA可以使患者出現(xiàn)早發(fā)DN或更多地進(jìn)展至顯性DN，SUA水平低的患者則DN發(fā)生較晚，進(jìn)展至顯性DN也相應(yīng)減少。HUA在正常人及糖尿病患者中，均為腎臟損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素及預(yù)告因子［18］。HUA與腎臟損害關(guān)系密切，在T2DM患者DN的發(fā)生及發(fā)展中起重要作用。

SUA升高時(shí)，可引起腎臟一系列病理生理變化：①激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，提高血漿腎素水平并通過(guò)血管緊張素Ⅱ?qū)е孪到y(tǒng)性高血壓及炎癥介質(zhì)的釋放，產(chǎn)生腎小球內(nèi)“高灌注、高壓力、高濾過(guò)”；②炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)增多，細(xì)胞內(nèi)的黏附分子1表達(dá)增加，血管內(nèi)皮功能受到損傷，導(dǎo)致腎小球入球小動(dòng)脈自身舒縮功能失調(diào)，腎小球內(nèi)壓升高，最終引起腎小球高灌注等病理生理改變［19］；③增加血管平滑肌細(xì)胞環(huán)氧化酶2 mRNA的表達(dá)，引起血管平滑肌細(xì)胞的增殖、肥大及炎性反應(yīng)，最終導(dǎo)致入球小動(dòng)脈缺血壞死［20］；④降低腎小管致密斑一氧化氮合酶的表達(dá)，使一氧化氮的合成減少，同時(shí)可消耗大量一氧化氮，致使內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙；⑤尿酸結(jié)晶沉積，導(dǎo)致腎小動(dòng)脈和慢性間質(zhì)炎癥使腎臟損害加重。

綜上所述，HUA與MS各組分相互作用、密切相關(guān)。HUA作為糖尿病患者腎臟損害的主要危險(xiǎn)因素，與高血糖、高血壓及血脂異常協(xié)同作用促進(jìn)DN的發(fā)生、發(fā)展。因此，對(duì)于T2DM患者，除了要控制理想體質(zhì)量，嚴(yán)格控制血糖、血壓，糾正血脂代謝紊亂，改善氧化應(yīng)激以外，還需要定期檢測(cè)SUA并積極治療HUA。所有無(wú)癥狀HUA患者均需進(jìn)行治療性生活方式的改變，盡可能避免應(yīng)用使SUA升高的藥物，這對(duì)于預(yù)防大血管及微血管并發(fā)癥，減少心、腦血管意外事件的發(fā)生具有重要的意義。

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（本文編輯：趙麗潔）

R589.1

A

1007-3205（2013）02-0236-03

2012-08-27；

2012-10-20

劉潔（1987-），女，河北巨鹿人，河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)碩士研究生，從事內(nèi)分泌及代謝病診治研究。

*通訊作者

10.3969/j.issn.1007-3205.2013.02.042