細胞因子檢測在預測胎膜早破中的意義

何秋敏 （長江大學醫(yī)學院，湖北 荊州434023；長江大學荊州臨床醫(yī)學院，湖北 荊州434023）

王仙榮 （長江大學荊州臨床醫(yī)學院 荊州市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖北 荊州434020）

胎膜早破 （premature rupture of membranes，PROM）即臨產(chǎn)前胎膜破裂，其發(fā)生率在逐年升高。羊膜腔感染 （其病理學名稱為絨毛膜羊膜炎）是胎膜早破的早期且值得關注的并發(fā)癥之一。胎膜早破引起的并發(fā)癥會對母嬰造成嚴重危害，甚至導致圍產(chǎn)兒死亡，所以確定一套預測胎膜早破的檢測指標非常必要。研究認為，感染與胎膜早破發(fā)生的關系最為密切［1］。胎膜早破并發(fā)絨毛膜羊膜炎時，孕婦大多無癥狀，難以行早期判斷，隨破膜時間延長，宮腔逆行感染機會不斷增加，引起胎兒宮內(nèi)感染。臨床中，當患者出現(xiàn)異常的生命體征后，再對病原微生物進行檢測，可能已經(jīng)發(fā)生胎膜早破并伴有并發(fā)癥，所以病原微生物檢測對預測胎膜早破及其并發(fā)癥意義不樂觀。隨著近年來更深入、更微觀的研究發(fā)現(xiàn)，部分細胞因子對胎膜早破有極強的特異性及敏感性。

1 細胞因子概述

研究表明細胞因子在胎膜早破發(fā)生機制中至關重要，其中以白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）、白細胞介素-18 （IL-18）、基質(zhì)金屬蛋白酶-8 （MMP-8）、核因子-κB （NF-κB）等與孕產(chǎn)婦胎膜早破的發(fā)生連接緊密。

白細胞介素-6（IL-6）是一種多能炎性細胞因子，是一組相關的糖蛋白，主要因感染或免疫反應的發(fā)生及激活的免疫細胞和間質(zhì)細胞所合成。作用是促進T、B淋巴細胞的成熟分化，介導急性炎癥反應［2］。IL-6由滋養(yǎng)細胞產(chǎn)生，其受體存在于滋養(yǎng)細胞中。當出現(xiàn)炎癥反應時，IL-6刺激子宮肌層等，誘使前列腺素E2產(chǎn)生，最終誘發(fā)宮縮，引起分娩發(fā)動。

白細胞介素-8（IL-8）被稱為嗜中性粒細胞引誘和激活蛋白 （NAP-1），是一種重要的炎性細胞因子，參與機體的炎性反應，有文獻將其稱為單核細胞來源的嗜中性粒細胞趨化因子 （MDNCF）、單核細胞來源的嗜中性粒細胞激活蛋白 （MONAP）、T-淋巴細胞趨化因子 （TCF）或白細胞粘連抑制劑（LAI）。主要生物學作用是作為炎性介質(zhì)參與免疫調(diào)節(jié)。由于能客觀反映羊膜腔內(nèi)感染的情況，被認為是介導羊膜腔內(nèi)感染的炎性介質(zhì)。IL-8水平高度表達提示宮內(nèi)感染的存在。根據(jù)大量研究推測IL-8可能通過刺激多核白細胞的侵潤繼而促進MMPs的分泌。

白介素-18（IL-18）的發(fā)現(xiàn)，是近年關于胎膜早破細胞因子因素研究的重大突破。其結(jié)構(gòu)與IL-1極其相似，功能卻與IL-12相似。有INF-γ誘導因子之稱，能誘導免疫細胞釋放INF-γ等細胞因子。

基質(zhì)金屬蛋白酶-8（MMP-8），是鋅依賴蛋白水解酶，是MMPs家族的一員，參與細胞外基質(zhì)代謝。它可以特異性降解I型膠原，對細胞的功能產(chǎn)生影響，最終造成胎膜破裂。當羊膜腔感染時，活化的中性粒細胞釋放MMP-8，同時炎性細胞因子IL-6通過誘導MMP-8的基因表達，使胎膜抗張力強度明顯下降、胎膜破裂、胎膜早破［3］。

核因子-κB（NF-κB）是一種核轉(zhuǎn)錄因子，啟動并調(diào)節(jié)機體炎癥和免疫反應、凋亡及細胞的增值分化等相關基因的轉(zhuǎn)錄。參與早產(chǎn)及分娩發(fā)動過程的許多炎性因子如IL-8等的分泌，均受其調(diào)控。有研究顯示：NF-κB轉(zhuǎn)錄途徑是一條關鍵的，可激活IL-6、IL-8和TNF-α分泌的通路。

2 細胞因子的作用

由于作用和作用途徑的不同，細胞因子的檢測需要不同采集部位的體液，通過組內(nèi)與組間對比其含量及濃度，確定細胞因子的作用。

研究顯示：在對胎膜早破孕婦臍血、血清、胎膜進行細胞因子測定時，IL-6水平均高于正常產(chǎn)婦組；中月妊娠順產(chǎn)和選擇性剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦羊水、臍血及外周血細胞因子的測定中，僅羊水中能檢測出IL-6，外周血中則沒有發(fā)現(xiàn)。更有研究表明：新生兒敗血癥、肺炎、腦損傷等胎膜早破引起的并發(fā)癥會導致不同類型的IL-6與C-反應蛋白含量增高［4］。胎膜早破孕婦血清、羊水中IL-6對診斷絨毛膜羊膜炎有極為重要的臨床意義，破膜時間與絨毛膜羊膜炎的發(fā)生率呈正相關，胎膜早破孕婦中有一半以上被證實有絨毛膜羊膜炎。

由于診斷胎膜早破并絨毛膜羊膜炎的指標出現(xiàn)較晚，多數(shù)孕婦癥狀不典型，臍血IgM測定等指標也需等待產(chǎn)后才能進行。所以，早產(chǎn)并胎膜早破孕婦入院時檢測母血IL-6水平，進一步提高了絨毛膜羊膜炎診斷率［5，6］。

羊水中IL-8半衰期時間較長，故其敏感性和特異性較其他炎性介質(zhì)高。隨機檢測兩組孕產(chǎn)婦的外周血、臍血中，其中IL-8水平顯示偏高。用RT-PCR方法分析了280例女性患者陰道分泌物的成分，由于羊水中IL-8半衰期時間較長，在對IL-8的表達預測中發(fā)現(xiàn)：新生兒先天性感染的敏感性達69%，特異性為49%，陽性預測值為19%，陰性預測值為90%［7］。

研究顯示：宮內(nèi)感染易導致胎膜早破、絨毛膜羊膜炎。MMP-8在剛分娩的產(chǎn)婦宮頸組織中明顯增高，而宮頸成熟往往伴隨大量中性粒細胞侵入，中性粒細胞產(chǎn)生大量MMP-8，降解宮頸的膠原纖維，軟化宮頸，促使宮頸成熟。胎膜的彈性主要由羊膜層決定，而羊膜的彈性與張力強度由膠原維持，主要是I型膠原。最后胎膜組織結(jié)構(gòu)的軟化，前列腺素誘發(fā)宮縮，發(fā)生早產(chǎn)。當然，除此以外，很多其他的細胞因子比如IL-13、IL-8、TNF-Q和T細胞膜蛋白CD2、CD4、CD8等都可以加重炎癥反應。

在絨毛和蛻膜期，IL-18含量升高，但羊膜上沒有顯示；未足月的胎膜早破患者中，羊水中檢測到IL-18含量比早產(chǎn)和足月產(chǎn)患者顯著增高。與早產(chǎn)患者相比，胎膜早破患者羊水中IL-18含量相對較高；胎膜早破患者其絨毛膜羊膜上有關于Fas及Caspase 8的顯示，早產(chǎn)患者的絨毛膜羊膜則沒有［8］。

有研究報道，人類妊娠及產(chǎn)程進展與妊娠組織中NF-gB活性密切相關［9，10］。某些細胞因子的刺激可以啟動并調(diào)節(jié)機體免疫和炎癥反應以及凋亡及細胞的增殖分化。研究發(fā)現(xiàn)，PROM患者胎膜組織中NF-gB的表達明顯高于正常分娩的孕婦，患有絨毛膜羊膜炎的患者胎膜NF-gB表達高于非絨毛膜羊膜炎患者［11］。

3 展 望

從人們發(fā)現(xiàn)感染與胎膜早破互為因果時開始，胎膜早破一直在產(chǎn)科界備受關注?？善駷橹梗ツぴ缙频陌l(fā)病機制仍不十分明確。導致胎膜早破的因素繁多，但確切的始動因素仍然需要更深入更廣泛的臨床實驗問世。在臨床實際工作中，胎膜早破的干預性治療至關重要，所以特異、快速、早期的胎膜早破預測對預防孕婦感染率和圍生兒病死率影響頗深。細胞因子在胎膜早破發(fā)生初期以及感染初期具有較強的特異性及敏感性，可作為胎膜早破預測指標的一種服務于臨床。

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