肝門部膽管癌的診治進展

汪華霖綜述，李炫飛，龔建平△審校

（1.重慶市渝北區(qū)中醫(yī)院普通外科 401120；2.重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院肝膽外科 400010）

肝門部膽管癌（hilar cholangiocarcinoma，HCCA）也稱Klatskin腫瘤，是指位處于膽管分叉2cm以內(nèi)的膽管細胞癌。其解剖位置特殊，腫瘤易侵襲、浸潤，手術處理難度很高。在幾十年以前手術治療只能達到緩解作用且普遍效果不佳，最近20年由于術前影像技術的進步和對腫瘤生長特性認識的加深，手術治療效果有了明顯的改善。現(xiàn)將肝門部膽管癌的診治進展作一綜述。

1 臨床特征

1.1 流行病學 膽管細胞癌是僅次于肝細胞癌的肝臟第2原發(fā)腫瘤，其發(fā)病率逐年上升。在美國，每年有近5 000例的新發(fā)病例被檢出，約占所有消化道腫瘤的3%［1］。膽管細胞癌中近60%～70%的位于肝門部，20%～30%位于遠端膽管，5%～10%位于肝內(nèi)。國際上目前已經(jīng)確定的有關膽管癌的危險因素有原發(fā)性硬化膽管炎、肝吸蟲感染、肝內(nèi)膽管結石、二氧化釷照射、膽囊管囊腫。國內(nèi)一份研究顯示中國HCCA的主要危險因素為膽道結石（膽總管結石、肝內(nèi)膽管結石、膽囊結石）和肝寄生蟲?。懙阑紫x、肝吸蟲、肝血吸蟲）［2］。盡管有數(shù)據(jù)顯示HBV和HCV感染與肝內(nèi)膽管癌有密切關系，但是尚無確切證據(jù)證實［3］。

1.2 病理特征 腺癌是HCCA最常見組織學亞型。HCCA的形態(tài)學（病理學）分類包括三型：硬化型（70%）、結節(jié)型（20%）和乳頭樣型（＜5%）。硬化型表現(xiàn)為膽管壁彌漫性環(huán)狀增厚；結節(jié)型表現(xiàn)為沿膽管壁生長的不規(guī)則小結節(jié)，在早期就阻塞膽道引起黃疸；乳頭樣型主要在膽管黏膜表面生長，直到晚期才向管外浸潤和轉移，因此，其預后較好。膽管癌生長的特點是在腫塊邊緣有著廣泛的上皮下浸潤。有研究結果顯示，顯微鏡下HCCA實際侵犯范圍遠超過肉眼下所見腫瘤邊緣，其超越距離在肝側平均為16.8mm，在十二指腸側平均為6.5 mm［4］。一般而言，HCCA的血行播散少見而淋巴道轉移常見，術后病理檢查顯示有30%～50%病例都有淋巴道轉移。

2 術前診斷與分級

隨著影像技術的發(fā)展，HCCA可以多方式和多維度進行診斷與評估。腹部超聲因其廉價、無創(chuàng)、能多切面追蹤肝內(nèi)外膽管走向，常作為HCCA的首選檢查，它能判斷膽管擴張，確認阻塞的部位，并且能排除膽囊結石。計算機斷層掃描（computed tomography，CT）是診斷肝門部膽管癌最成熟、最有效的影像學檢查方法，但其對腫瘤邊界的顯像仍存在不足。磁共振胰膽管成像能無創(chuàng)地獲得類似經(jīng)內(nèi)鏡胰膽管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）和經(jīng)皮肝穿刺膽管造影（percutaneous transhepatic cholangiography，PTC）檢查一樣完整、直觀的胰膽管系統(tǒng)的三維圖像，但鑒別良、惡性膽管梗阻的敏感性差。正電子發(fā)射型計算機斷層顯像（positron emission tomography，PET）在發(fā)現(xiàn)隱藏的轉移灶方面具獨特性，可使近30%的膽管癌患者及時調(diào)整治療措施。

HCCA的分級方法有3種：（1）根據(jù)腫瘤解剖位置的Bismuth－Corlette分型；（2）基于組織病理表現(xiàn)的 AJCC分期；（3）根據(jù)膽管和血管受累的Jarnagin和Blumgart T分期。Bismuth－Corlette分型作為最經(jīng)典的手術分型廣泛用于臨床，其形象地描述了腫瘤的縱向侵犯范圍，卻忽略了腫瘤的橫向浸潤，目前其多作為一個粗略的定位分型。美國抗癌協(xié)會的TNM分期多用于判斷預后及術后隨訪，在術前分期意義不大。Jarnagin和Blumgart提出的術前臨床T分期是根據(jù)腫瘤沿膽管生長范圍、門靜脈侵犯和是否合并肝葉萎縮3個因素將肝門部膽管癌分為4期，對指導手術切除方式方面作用明顯，但未考慮下列幾個因素：肝動脈受累、淋巴結侵犯、遠處轉移。

HCCA術前分級依托于影像資料，而影像檢查僅能提供部分證據(jù)和線索，在術中探查所見往往和術前影像表現(xiàn)不同。Rocha等［5］研究顯示，術前診斷可以切除的患者在手術探查后確診不能切除率高達43%。因此，在術前判斷腫瘤是否可切除時要慎重，一般認為影像學檢查提示肝固有動脈長段受累和廣泛的肝內(nèi)或肝外轉移是不可切除的指征，而僅有門靜脈的侵及屬可能切除，無門靜脈和肝動脈受累屬可切除。

3 術前準備

3.1 膽道引流 HCCA患者就診時往往伴有梗阻性黃疸，從理論上講，術前減黃肯定能夠改善高膽紅素血癥所致的全身多系統(tǒng)的功能狀態(tài)，提高圍術期的安全性；但是，目前的膽道引流手段本身所帶來的并發(fā)癥很大程度上抵消了減黃的功效。因此，對HCCA伴黃疸患者術前是否需要減黃和選擇何種方法減黃一直備受爭議。

目前，各醫(yī)學中心大都根據(jù)自己的經(jīng)驗來使用減黃適用標準。有研究認為，是否行術前膽道引流的關鍵在于術后殘余肝的體積。Laurent等［6］的適用標準為：預計術后殘余肝體積（future liver remnant，F(xiàn)LR）／總 肝 體 積 （total liver volume，TLR）＜40%，伴膽管炎、長期黃疸（大于3周以上）、營養(yǎng)不良和低蛋白血癥的患者。Kennedy等［7］研究顯示，術后殘余肝體積／總肝體積大于30%的患者使用術前膽道引流作用不明顯，這可能因為此類患者的肝臟體積相對較多，尚具有足夠的代償功能。有學者支持，在術前常規(guī)行膽道引流減黃，同時行擬切除肝葉的門靜脈栓塞。國內(nèi)學者大部分不傾向于常規(guī)膽道引流，一般認為對那些存在膽管炎、黃疸時間長、嚴重營養(yǎng)不良、膽紅素大于85mol／L以及需要大范圍肝切除患者，術前減黃還是有利的。

術前膽道引流常用方式有兩大類：經(jīng)皮肝穿刺膽道引流和經(jīng)內(nèi)鏡膽道引流（endoscopic biliary drainage，EBD），其中后者又分為內(nèi)鏡下經(jīng)鼻膽管引流（endoscopic nasal biliary drainage，ENBD）和內(nèi)鏡膽道支架植入膽道引流。日本學者較為推崇ENBD，因為其并發(fā)癥相對較少。在歐洲和美國，ENBD常作為首選，其優(yōu)點創(chuàng)傷較小，但目前其引起并發(fā)癥的報道漸漸增多，相當一部分患者只能轉而行PTCD［8］。有研究者對HCCA術前減黃提出以下建議：（1）需要聯(lián)合肝葉切除的患者行術前減黃；（2）需要行術前減黃的患者才行膽管造影；（3）擬保留側肝葉行膽汁外引流是首選；（4）膽汁需要回輸；（5）常規(guī)行膽汁細菌培養(yǎng)以指導抗菌藥物的應用；（6）Bismuth Corlette 2－4型患者不常規(guī)使用ERCP減黃；（7）ERCP下放置的膽道支架必須每15d更換1次；（8）待肝功能恢復后再行肝葉切除術。

3.2 門靜脈栓塞 門靜脈栓塞（portal vein embolization，PVE）通過選擇性栓塞患側肝段，使門靜脈血流和各種肝細胞營養(yǎng)因子重新分布，導致患側肝臟細胞凋亡和肝葉萎縮、健側肝組織代償增生，從而達到增加剩余肝臟體積和代償功能，降低擴大肝切除術的手術風險，減少患者術后并發(fā)癥和病死率。自1986年被用于臨床以來，PVE在使用方法、栓塞材料、評價指標方面尚處于探索階段。

有研究認為，PVE的適用指征為：術前肝功能正?；颊哳A計FLR／TLR＜20%，肝功能不良患者FLR／TLR＜30%，肝硬化患者FLR／TLR＜40%［9］。Yi等［10］傾向于更加寬泛的指標：術前肝功能正常患者預計FLR／TLV＜25%、肝功能損害者預計FLR／TLV＜50%。

目前，國際上有關HCCA術前行PVE的報道較少，在國內(nèi)僅有上海東方肝膽醫(yī)院的易濱等［10］進行了成組報道，其對16例HCCA患者先行經(jīng)皮肝穿膽道引流，再以不銹鋼圈為材料行經(jīng)皮經(jīng)肝門靜脈置管及分支栓塞，其中黃疸高者在TB降至150mol／L以下時接受PVE，在PVE后2～3周、CT體積測定確認FLR充分增生、TB＜85mol／L后，再施行大部肝切除術。手術成功率達100%，術后3例（18%）出現(xiàn)并發(fā)癥，分別為1例膽漏和2例鋼圈移位。最終結果雖然顯示PVE組和非PVE組的術后并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率無明顯差別，但其為許多原本確定為不可手術切除的HCCA患者提供了治愈性切除的機會。隨著技術和材料的改進，相信PVE會在臨床得到更加廣泛的應用。

4 外科治療

4.1 外科手術例數(shù)與手術切除率 近年來公開發(fā)表的關于HCCA手術治療的報道顯示，HCCA新發(fā)病例和手術切除率逐年上升，而且大部分集中在東亞地區(qū)，這表明其治療有著較好的研究前景［11－22］。HCCA手術治療外科手術切除率介于29%～86%之間，波動性很大，這與不同機構在患者選擇、數(shù)據(jù)采集、術前影像技術上的不同有關，但也提示有相當一部分HCCA患者由于發(fā)現(xiàn)較晚、身體條件受限等因素而失去了手術切除的機會。

4.2 肝切除術與R0切除率 在過去10年里，大部肝切除術已成為HCCA手術切除的主流術式。由于HCCA呈多極生長，加之肝門區(qū)解剖結構復雜，局部肝切除通常難以難以達到治愈性切除的效果。大部肝切除術能有效切除腫瘤縱向和橫向浸潤區(qū)域，若將其作為一種基礎手術方式，能增加R0切除率、降低復發(fā)率、延遲無復發(fā)生存時間。許多研究報告表明，大肝切除術后患者長期生存率顯著高于單純膽管切除術、限量肝切除和局部肝切除術的患者。近年來文獻顯示HCCA手術R0切除率介于57%～92%之間，明顯高于以前的報道，這表明手術術式的改進有著較為積極的意義。

4.3 聯(lián)合血管切除與重建 由于膽管分叉與入肝血管解剖位置過于靠近，HCCA一旦發(fā)生很容易浸潤肝門部血管。Nagino等［23］在手術切除的HCCA病理切片檢查中發(fā)現(xiàn)，顯微鏡下腫瘤對門靜脈與肝動脈中的侵犯率分別為88%和54%。這表明，理論上HCCA手術對聯(lián)合血管切除與重建的需求很高。以前，HCCA侵犯門靜脈和肝動脈一度被視為手術的禁忌證，但隨著外科手術技術的進步，特別是肝移植技術的發(fā)展，現(xiàn)在在世界領先的醫(yī)療中心已能相當熟練地開展門靜脈的切除與重建。許多研究表明，門靜脈切除與重建患者手術并發(fā)癥和死亡率與未聯(lián)合門靜脈切除者相當或稍偏高，但與以前不手術者相比，預后明顯改善。因此，此項技術有向基層醫(yī)院推廣的趨勢，但肝動脈的切除及重建則相對復雜，由于肝動脈管徑細小，在手術操作過程中過分牽拉等都會損傷內(nèi)膜，造成重建困難、術后血栓形成等，同時手術時間長、失血量大，都造成了其在臨床上實行的難度較大。

4.4 肝尾葉切除 尾葉膽管在左右肝管匯合處附近匯入，但多匯入左肝管。這一解剖上的特點導致40%～98%的HCCA患者可見尾葉受累［24］。有研究顯示，附加尾葉切除后能減少腫瘤的復發(fā)和提高患者5年生存率［25］。是否常規(guī)行尾葉切除目前尚存在爭議，日本學者普遍推崇常規(guī)行尾葉切除聯(lián)合肝葉切除術，其他機構則主要根據(jù)腫瘤的部位來決定是否行尾葉切除。

4.5 淋巴結清掃 HCCA患者淋巴結轉移常見且明顯影響患者預后。Kitagawa等［26］研究發(fā)現(xiàn)，47%的患者未見淋巴結受累，35%的患者有局部淋巴結轉移，17%的患者有局部和主動脈旁淋巴結轉移，5年生存率在未受累者為30%，在局部受累者為15%，在局部和主動脈旁受累者為12%。另外有研究顯示肝十二指腸韌帶外淋巴結轉移患者的5年生存率僅為0%～6%［27］。因此，目前認為對于HCCA患者應常規(guī)行淋巴結清掃，若發(fā)現(xiàn)患者有肝十二指腸韌帶外淋巴結轉移，則提示預后較差。

4.6 術后結局 HCCA術后5年生存率為24%～42%。預示患者預后良好的因素有：陰性組織切緣、無淋巴結轉移、T分期屬于早期、腫瘤分化良好、乳頭樣型腫瘤、較少神經(jīng)浸潤。其中，腫瘤完全切除且達到R0切除是外科醫(yī)生的惟一可控因素，因而也是手術治療的首要目標。

4.7 肝移植 原位肝移植能替換掉所有可能被腫瘤侵及的結構，如門靜脈、肝管、萎縮的肝葉，特別是對于那些不能行常規(guī)手術切除的患者，全肝切除能達到R0切除，理論上在治療膽管癌方面極具優(yōu)勢。然而，早期針對膽管癌開展原位肝移植的結果卻令人失望。據(jù)美國辛辛那提移植腫瘤中心報道，其207例HCCA患者接受原位肝移植后5年生存率只有28%，復發(fā)率高達51%［28］。因而，HCCA曾一度被視為肝移植的禁忌證之一。近年來，美國梅奧診所提出了自己獨特的“Mayo方案”，主要強調(diào)在行肝移植前，要對患者進行嚴格的挑選、術前分期和輔助治療。據(jù)報道，在參加此組方案治療的38例HCCA患者中，5年生存率達到了82%［29］。但是，這種方法的入選標準太過嚴苛、不具推廣意義。目前，關于原位肝移植的價值尚處于探索中。

肝門部膽管癌是肝膽外科醫(yī)生最難處理的疾病之一。目前，外科治療的核心在于達到治愈性切除，而這些又需要有較高的手術技術和大量經(jīng)驗才能實現(xiàn)。為追求更低的并發(fā)癥發(fā)生率和更高的術后生存率，應該在術前診斷、患者評估、手術方式、輔助治療等方面開展積極的探索，為臨床準確診斷及有效治療HCCA提供新的理論及技術支持。

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