右美托咪啶用藥安全性的研究進(jìn)展＊

張 亮 綜述，閔 蘇審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科 400016）

右美托咪啶（dexmedetomidine，DEX）是一種新型高效、高選擇性的α2腎上腺素受體（adrenergic receptor，AR）激動劑。目前，美國食品和藥物管理局（food and drug administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)其應(yīng)用于重癥監(jiān)護(hù)室（intensive care unit，ICU）氣管插管和機(jī)械通氣患者的鎮(zhèn)靜及程序性鎮(zhèn)靜；推薦用法為監(jiān)護(hù)下靜脈輸注，要求負(fù)荷劑量小于1μg／kg，輸注時(shí)間大于10min，持續(xù)輸注速率小于1μg·kg－1·h－1，持續(xù)時(shí)間不得超過24 h。FDA推薦的常規(guī)用法用量在臨床應(yīng)用是比較安全的。但特殊人群及個(gè)體化用藥中可能需要超快、超量及超時(shí)應(yīng)用DEX，才能滿足臨床的鎮(zhèn)靜要求。隨著DEX在ICU鎮(zhèn)靜和麻醉領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)的報(bào)道亦日益增多。本文從用法用量、給藥途徑和在特殊人群的應(yīng)用三方面，綜述DEX的用藥安全。

1 DEX的作用機(jī)制及藥代學(xué)特點(diǎn)

DEX為高選擇性的α2－AR激動劑，主要激動α2a－AR亞型，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠、鎮(zhèn)痛、抗交感、神經(jīng)保護(hù)的作用［1］。α2－AR以腦橋、藍(lán)斑核和延髓處的分布密度最高。DEX鎮(zhèn)靜催眠機(jī)制是通過激動腦內(nèi)藍(lán)斑核突觸前膜的α2－AR，從而抑制其發(fā)出的去甲腎上腺素背束纖維，降低大腦皮質(zhì)覺醒反應(yīng)，故其鎮(zhèn)靜效果類似正常睡眠，易于喚醒。DEX鎮(zhèn)痛機(jī)制則是通過主要激動脊髓后角神經(jīng)元突觸后膜上的α2－AR，在突觸處抑制傷害性信息的傳遞，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。在DEX激動藍(lán)斑核突觸前膜的α2－AR產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用的同時(shí)，對疼痛信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)亦有抑制作用。DEX的藥代動力學(xué)特點(diǎn)符合兩室模型，為線性代謝。其蛋白質(zhì)結(jié)合率是94%，穩(wěn)態(tài)分布容積是1.31L／kg，快速分布相半衰期約為6min，終末消除半衰期約為2～2.5h，清除率為39mL／h。

2 DEX用法用量的安全性

2.1 DEX的常規(guī)用法用量對循環(huán)、呼吸系統(tǒng)的影響 與其他鎮(zhèn)靜藥物類似，低血壓和心動過緩亦是DEX最常見的不良反應(yīng)。其機(jī)制在于DEX主要激動中樞α2a－AR，引起去甲腎上腺素釋放的減少和交感的抑制，導(dǎo)致低血壓和心動過緩。DEX相比其他鎮(zhèn)靜劑的一個(gè)關(guān)鍵優(yōu)點(diǎn)就是對呼吸系統(tǒng)影響輕微。DEX的常規(guī)用法用量對患者的呼吸頻率和脈搏血氧飽和度無明顯影響［2］。其他鎮(zhèn)靜藥物與阿片類藥物伍用麻醉時(shí)，可加重呼吸抑制甚至導(dǎo)致窒息，DEX亦有類似報(bào)道［3］。

2.2 DEX超快、超量給藥的安全性 常規(guī)給藥時(shí)DEX對α2－AR和1－AR的結(jié)合比為1 620∶1，且以α2a－AR的激動為主。但DEX的超快、超量給藥可能增加對α1－AR和α2－AR另外兩個(gè)亞型α2b－AR、α2c－AR的激動，從而增加不良反應(yīng)。因此，F(xiàn)DA不建議快速輸注。單位時(shí)間內(nèi)隨著DEX輸注量的增加，激動α1－AR和α2b－AR而引起的縮血管效應(yīng)逐漸增強(qiáng)，外周血管阻力、平均動脈壓及肺動脈壓增大，其心率、心搏量及心排血量是逐漸下降的［4］。2例進(jìn)行門診赫磁共振血管造影檢查的患兒［5－6］，因醫(yī)源性原因?qū)е缕銬EX給藥超快、超量，即負(fù)荷劑量10μg／kg（常規(guī)負(fù)荷劑量的10倍），輸注速率60μg·kg－1·h－1（常規(guī)輸注速率的60倍）。結(jié)果導(dǎo)致患兒出現(xiàn)血壓明顯升高和蘇醒延遲。DEX的常規(guī)給藥對于呼吸系統(tǒng)影響輕微，但Belleville等［7］發(fā)現(xiàn)常規(guī)劑量以內(nèi)的DEX（0.25、0.50、1.00μg／kg）以小于2min快速輸注，會產(chǎn)生輕微的劑量依賴性的通氣減少。在另一項(xiàng)目標(biāo)輸注濃度測試［4］，DEX濃度范圍為0.5～8.0ng／mL，上限濃度者的二氧化碳分壓較下限濃度者增加3～4mm Hg。此外，α2－AR在胰腺亦有分布，DEX的超快、超量給藥可能會異常激動α2－AR，影響胰腺的胰島素分泌。Bernard等［8］報(bào)道了1例進(jìn)行介入性心導(dǎo)管治療的20個(gè)月患兒，靜脈輸注DEX 1μg·kg－1·min－1持續(xù)36min。術(shù)中不僅出現(xiàn)血壓升高至152mm Hg／85mm Hg，心率減慢及蘇醒延遲，還出現(xiàn)血糖下降至1.44mol／L，并發(fā)作2次可疑低血糖相關(guān)癲癇。

2.3 DEX持續(xù)長時(shí)間、大劑量給藥的安全性 美國醫(yī)學(xué)會雜志在多中心對998例需長期使用鎮(zhèn)靜藥的ICU患者進(jìn)行了隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)DEX的低血壓和心動過緩發(fā)生率分別為21%和14%，明顯高于使用咪達(dá)唑侖、丙泊酚者［9］。Lirola等［10］對13例ICU患者進(jìn)行了DEX的藥代動力學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)持續(xù)長時(shí)間、大劑量給藥稍延長DEX的半衰期，未影響其分布容積和清除率。其中DEX最長持續(xù)時(shí)間達(dá)330h，最大維持劑量達(dá)2.5μg·kg－1·h－1，在此劑量時(shí)間范圍內(nèi)DEX仍呈現(xiàn)線性代謝的特點(diǎn)。共出現(xiàn)了4個(gè)DEX相關(guān)的不良反應(yīng)事件，即3例心動過緩和1例一度房室傳導(dǎo)阻滯，無嚴(yán)重后果。Lirola等［11］進(jìn)一步研究，DEX最長持續(xù)時(shí)間達(dá)至571h，發(fā)現(xiàn)DEX的持續(xù)長時(shí)間、大劑量給藥延長了老年患者和低蛋白血癥患者的藥物消除半衰期和即時(shí)輸注半衰期，未報(bào)道特殊不良反應(yīng)。此外，Hayama等［12］報(bào)道了健康志愿者以DEX 0.15 ng／mL目標(biāo)輸注濃度，持續(xù)輸注96h后，其長期圖形記憶能力明顯低于對照組。

DEX長期使用后停藥，患者會出現(xiàn)交感的過度興奮，焦慮不安，躁動、心動過速、進(jìn)行性高血壓等停藥反應(yīng)［13－14］。以逐漸減量停藥或停藥后口服可樂定能減輕DEX的停藥反應(yīng)［14］。

3 DEX給藥途徑的安全性

3.1 侵襲性途徑 除靜脈外常用的給藥途徑是肌內(nèi)注射，其優(yōu)點(diǎn)在于血流動力學(xué)相對更平穩(wěn)。Mason等［15］報(bào)道65例CT和MRI檢查患兒的程序性鎮(zhèn)靜，均采用肌內(nèi)注射DEX，劑量分別為2.4μg／kg和2.9μg／kg。未引起心動過緩、血壓升高和脈搏血氧飽和度降低。雖然其低血壓發(fā)生率明顯低于靜脈輸注引起的，但低血壓發(fā)生率為14%，仍不容忽視。

目前僅有零星的椎管內(nèi)給藥報(bào)道。Salgado等［16］將DEX 1μg／kg與0.75%的羅哌卡因混合用于疝修補(bǔ)和靜脈曲張術(shù)的硬膜外麻醉，Elhakim等［17］將DEX 1μg／kg與0.5%布比卡因混合硬膜外注射聯(lián)合全身麻醉用于單肺通氣的胸科手術(shù)麻醉，發(fā)現(xiàn)DEX可延長感覺、運(yùn)動的阻滯時(shí)間和術(shù)后鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間，未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。由于椎管內(nèi)給藥并發(fā)癥后果一般較嚴(yán)重，其安全性還須進(jìn)一步研究確定。

3.2 非侵襲性途徑 包括口服和黏膜給藥，后者又分鼻內(nèi)給藥和口腔頰黏膜給藥。Yuen等［18］對54例2～12歲的健康兒童進(jìn)行DEX鼻內(nèi)給藥雙盲交叉試驗(yàn)，提示鼻內(nèi)給予DEX 1 μg／kg即可產(chǎn)生有效鎮(zhèn)靜，且耐受性好。進(jìn)一步對100例1～12歲的手術(shù)患兒進(jìn)行DEX隨機(jī)對照試驗(yàn)，提示DEX鼻內(nèi)給藥的起效時(shí)間是25～30min，持續(xù)時(shí)間約55～100min［19］。Lirola等［20］對7例健康志愿者進(jìn)行了DEX鼻內(nèi)給藥和靜脈給藥的對比研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)鼻內(nèi)給藥后38min，血漿DEX濃度達(dá)峰值，其絕對生物利用度為65%。鼻內(nèi)給藥的藥理學(xué)效應(yīng)與靜脈給藥相似，但后者起效更快。對于小兒術(shù)前用藥，當(dāng)劑量增加到2μg／kg時(shí)，相比1μg／kg，鎮(zhèn)靜滿意度更高，且對血流動力學(xué)無明顯影響［21］。此外，DEX口腔頰黏膜給藥的絕對生物利用度可達(dá)82%［22］，亦是一個(gè)較好的術(shù)前給藥途徑。但對于小兒，口腔頰黏膜給藥鎮(zhèn)靜效果低于鼻內(nèi)給藥，且需與父母分離、適應(yīng)面罩的佩戴使其可操作性不如鼻內(nèi)給藥［23］?？诜纳锢枚葍H有15.6%［22］，不宜作為DEX的給藥途徑。

4 DEX在特殊人群中應(yīng)用的安全性

4.1 心臟疾病患者的用藥安全性 雖然DEX對于先天性心臟外科手術(shù)圍術(shù)期的房性和交界性心動過速有潛在的治療作用［24］，但DEX亦可能顯著抑制竇房結(jié)和房室結(jié)功能，從而引起傳導(dǎo)阻滯［25］。Nagasaka等［26］報(bào)道1例64歲直腸癌術(shù)后患者，在ICU給予DEX常規(guī)負(fù)荷劑量后，心律失常由1度房室傳導(dǎo)阻滯發(fā)展為2度、完全阻滯房室傳導(dǎo)阻滯，最終心臟停搏。Zhang等［27］報(bào)道1例18歲雙肺移植術(shù)后患者，應(yīng)用DEX后發(fā)生心臟停搏。Su等［28］報(bào)道了1例心臟外科手術(shù)術(shù)后患兒，應(yīng)用DEX后發(fā)生過度鎮(zhèn)靜和呼吸抑制。DEX停藥后，搶救成功，上述患者均未出現(xiàn)后遺癥。Berkenbosch等［29］報(bào)道了1例約5周大的先天性心臟病患兒，術(shù)前長期服用地高辛，應(yīng)用DEX鎮(zhèn)靜后發(fā)生心動過緩，最慢達(dá)40～50次／分。對于有潛在影響心臟傳導(dǎo)功能的疾病、藥物因素的患者，即使應(yīng)用DEX常規(guī)用量時(shí)，亦容易發(fā)生循環(huán)及呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥，原因可能在于這些患者對DEX的清除率更低。Potts等［30］研究提示，心臟手術(shù)患兒較非心臟手術(shù)患兒對DEX的清除率低27%。Su等［28］納入36例心臟手術(shù)患兒，年齡1月至2歲，結(jié)果顯示其DEX安全劑量亦低于其他患兒。應(yīng)特別警惕DEX所致的心動過緩，并及時(shí)處理，以保證機(jī)體足夠的心排量。

4.2 兒童的用藥安全性 國外研究者進(jìn)行了DEX的兒童藥代動力學(xué)分析，納入非心臟手術(shù)患兒及MRI檢查患兒，年齡為28d至12歲。結(jié)果顯示DEX快速分布相半衰期約7min，清除率約15mL·kg－1·min－1，終末半衰期約2h［2，31］。其中Vilo等［31］還進(jìn)行了年齡亞組分析，發(fā)現(xiàn)小于2歲患兒DEX的穩(wěn)態(tài)分布容積更大，提示為達(dá)到血漿有效藥物濃度，需增加DEX負(fù)荷量。兩項(xiàng)回顧性研究顯示隨DEX負(fù)荷量增加，其循環(huán)系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率亦明顯升高，且與年齡呈負(fù)相關(guān)。兩項(xiàng)研究納入的均為MRI檢查患兒。一項(xiàng)為747例，發(fā)現(xiàn)DEX負(fù)荷量為2～3μg／kg時(shí)心動過緩的發(fā)生率高達(dá)16%，明顯高于DEX負(fù)荷量為1.5～2μg／kg時(shí)，且年齡較小者發(fā)生率更高［32］。另一項(xiàng)為3 522例，發(fā)現(xiàn)DEX負(fù)荷量為3μg／kg時(shí)，小于1歲尤其小于6月的患兒高血壓的發(fā)生率高達(dá)9%，明顯高于大于1歲的患兒［33］。機(jī)制可能在于小兒對藥物的清除功能發(fā)育不成熟。一項(xiàng)對心臟術(shù)后患兒研究亦提示該可能［30］。研究納入95例患兒，年齡7d至14歲。結(jié)果發(fā)現(xiàn)雖然患兒目標(biāo)鎮(zhèn)靜濃度和成人相似，但其清除率明顯低于成人，出生時(shí)最低為3.4mL·kg－1·min－1，隨年齡增加增快，1歲左右接近正常。在燒傷等重癥患兒，DEX劑量過大或輸注速度過快時(shí)，引起的低血壓用液體復(fù)蘇或血管升壓藥即可維持血壓的正常［34］。DEX常見不良反應(yīng)為高血壓、低血壓和心動過緩，DEX以其呼吸抑制輕微的特點(diǎn)顯示其在兒童鎮(zhèn)靜時(shí)獨(dú)特的安全性。嚴(yán)格控制DEX負(fù)荷量、持續(xù)輸注的速率和劑量，密切監(jiān)護(hù)并及時(shí)處理心血管不良反應(yīng)，DEX的兒童用藥是相對安全的。此外，患兒年齡亦是另一安全性的重要影響因素。

4.3 孕產(chǎn)婦的用藥安全性 DEX用于孕產(chǎn)婦的靜脈輔助鎮(zhèn)痛及剖宮產(chǎn)的全身麻醉，可顯著提高其鎮(zhèn)痛質(zhì)量及鎮(zhèn)靜水平，且母體未出現(xiàn)低血壓和心動過緩，胎兒出生后阿普加評分正常［35－36］。但 Neumann等［37］報(bào)道了1例35歲行剖腹產(chǎn)的脊髓性肌萎縮癥孕婦，采用靜脈輸注DEX總量1.84μg／kg進(jìn)行插管鎮(zhèn)靜，停止DEX輸注68min后，胎兒娩出，臍血中能檢測到DEX濃度，提示DEX能通過胎盤屏障。一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)亦表明，DEX可引起母體和胎兒血糖的明顯升高［38］。DEX用于孕產(chǎn)婦，其對母嬰的影響有待進(jìn)一步研究。

5 展 望

對于一般人群，增加DEX給藥時(shí)間和劑量，雖然明顯升高不良反應(yīng)發(fā)生率，但多為血壓不穩(wěn)和心動過緩，嚴(yán)密的監(jiān)護(hù)并及時(shí)的處理后是可逆的，無嚴(yán)重后果。DEX的超時(shí)、超量給藥在一定程度上對臨床患者是有益的。而對于特殊人群，即使DEX常規(guī)給藥亦可能出現(xiàn)嚴(yán)重后果。如有潛在影響心臟傳導(dǎo)功能因素的患者，DEX可能引起惡性心律失常和呼吸抑制，應(yīng)慎用；DEX的兒童用藥是相對安全，須根據(jù)年齡進(jìn)行個(gè)體化用藥；孕產(chǎn)婦應(yīng)用DEX的安全性尚不明確。與靜脈給藥相比，鼻內(nèi)給藥和口腔頰黏膜給藥更安全且便利有效，推薦適用于門診程序性鎮(zhèn)靜，兒童亦適用。隨著DEX進(jìn)一步長期及大面積的使用，一些罕見、遲發(fā)、發(fā)生于特殊人群的不良反應(yīng)會被逐漸發(fā)現(xiàn)。除了關(guān)注DEX的療效，臨床醫(yī)師亦應(yīng)更加關(guān)注其安全性，促進(jìn)其合理應(yīng)用。

［1］ Fairbanks CA，Stone LS，and Wilcox GL.Pharmacological profiles of alpha 2adrenergic receptor agonists identified using genetically altered mice and isobolographic analysis［J］.Pharmacol Ther，2009，123（2）：224－238.

［2］ Petroz GC，Sikich N，James M，et al.A phase I，two－center study of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of dexmedetomidine in children［J］.Anesthesiology，2006，105（6）：1098－1110.

［3］Itagaki T，Uchisaki S，Adachi Y，et al.Apnea and severe respiratory depression induced by dexmedetomidine after general anesthesia in intensive care unit［J］.Masui，2009，58（12）：1534－1537.

［4］ Ebert TJ，Hall JE，Barney JA，et al.The effects of increasing plasma concentrations of dexmedetomidine in humans［J］.Anesthesiology，2000，93（2）：382－394.

［5］ Rosen DA，Daume JT.Short duration large dose dexmedetomidine in a pediatric patient during procedural sedation［J］.Anesth Analg，2006，103（1）：68－69.

［6］ Max BA，Mason KP.Extended infusion of dexmedetomidine to an infant at sixty times the intended rate［J］.Int J Pediatr，2010［Epub ahead of print］.

［7］ Belleville JP，Ward DS，Bloor BC，et al.Effects of intravenous dexmedetomidine in humans.I.Sedation，ventilation，and metabolic rate［J］.Anesthesiology，1992，77（6）：1125－1133.

［8］Bernard PA，Makin CE，Werner HA.Hypoglycemia associated with dexmedetomidine overdose in a child？［J］.J Clin Anesth，2009，21（1）：50－53.

［9］Jakob SM，Ruokonen E，Grounds RM，et al.Dexmedetomidine vs midazolam or propofol for sedation during prolonged mechanical ventilation：two randomized controlled trials［J］.JAMA，2012，307（11）：1151－1160.

［10］Lirola T，Aantaa R，Laitio R，et al.Pharmacokinetics of prolonged infusion of high－dose dexmedetomidine in critically ill patients［J］.Crit Care，2011，15（5）：257.

［11］Lirola T，Ihmsen H，Laitio R，et al.Population pharmacokinetics of dexmedetomidine during long－term sedation in intensive care patients［J］.Br J Anaesth，2012，108（3）：460－468.

［12］Hayama HR，Drumheller KM，Mastromonaco M，et al.E－vent－related functional magnetic resonance imaging of a low dose of dexmedetomidine that Impairs long－term memory［J］.Anesthesiology，2012，117（5）：981－995.

［13］Weber MD，Thammasitboon S，and Rosen DA.Acute discontinuation syndrome from dexmedetomidine after protracted use in a pediatric patient［J］.Paediatr Anaesth，2008，18（1）：87－88.

［14］Kukoyi A，Coker S，Lewis L，et al.Two cases of acute dexmedetomidine withdrawal syndrome following prolonged infusion in the intensive care unit：Report of cases and review of the literature［J］.Hum Exp Toxicol，2013，32（1）：107－110.

［15］Mason KP，Lubisch NB，Robinson F，et al.Intramuscular dexmedetomidine sedation for pediatric MRI and CT［J］.AJR Am J Roentgenol，2011，197（3）：720－725.

［16］Salgado PF，Sabbag AT，Silva PC，et al.Synergistic effect between dexmedetomidine and 0.75%ropivacaine in epidural anesthesia［J］.Rev Assoc Med Bras，2008，54（2）：110－115.

［17］Elhakim M，Abdelhamid D，Abdelfattach H，et al.Effect of epidural dexmedetomidine on intraoperative awareness and post－operative pain after one－lung ventilation［J］.Acta Anaesthesiol Scand，2010，54（6）：703－709.

［18］Yuen VM，Irwin MG，Hui TW，et al.A double－blind，crossover assessment of the sedative and analgesic effects of intranasal dexmedetomidine［J］.Anesth Analg，2007，105（2）：374－380.

［19］Yuen VM，Hui TW，Irwin MG，et al.Optimal timing for the administration of intranasal dexmedetomidine for premedication in children［J］.Anaesthesia，2010，65（9）：922－929.

［20］Lirola T，Vilo S，Manner T，et al.Bioavailability of dexmedetomidine after intranasal administration［J］.Eur J Clin Pharmacol，2011，67（8）：825－831.

［21］Yuen VM，Hui TW，Irwin MG，et al.A randomised comparison of two intranasal dexmedetomidine doses for premedication in children［J］.Anaesthesia，2012，67（11）：1210－1216.

［22］Anttila M，Penttila J，Helminen A，et al.Bioavailability of dexmedetomidine after extravascular doses in healthy subjects［J］.Br J Clin Pharmacol，2003，56（6）：691－693.

［23］Cimen ZS，Hanci A，Sivrikaya GU，et al.Comparison of buccal and nasal dexmedetomidine premedication for pediatric patients［J］.Paediatr Anaesth，2013，23（2）：134－138.

［24］Chrysostomou C，Beerman L，Shiderly D，et al.Dexmedetomidine：a novel drug for the treatment of atrial and junctional tachyarrhythmias during the perioperative period for congenital cardiac surgery：apreliminary study［J］.Anesth Analg，2008，107（5）：1514－1522.

［25］Hammer GB，Drover DR，Cao H，et al.The effects of dexmedetomidine on cardiac electrophysiology in children［J］.Anesth Analg，2008，106（1）：79－83.

［26］Nagasaka Y，Machino A，F(xiàn)ujikake K，et al.Cardiac arrest induced by dexmedetomidine［J］.Masui，2009，58（8）：987－989.

［27］Zhang X，Schmidt U，Wain JC，et al.Bradycardia leading to asystole during dexmedetomidine infusion in an 18 year－old double－lung transplant recipient［J］.J Clin Anesth，2010，22（1）：45－49.

［28］Su F，Nicolson SC，Gastonguay MR，et al.Population pharmacokinetics of dexmedetomidine in infants after open heart surgery［J］.Anesth Analg，2010，110（5）：1383－1392.

［29］Berkenbosch JW，Tobias JD.Development of bradycardia during sedation with dexmedetomidine in an infant concurrently receiving digoxin［J］.Pediatr Crit Care Med，2003，4（2）：203－205.

［30］Potts AL，Anderson BJ，Warman GR，et al.Dexmedetomidine pharmacokinetics in pediatric intensive care－－apooled analysis［J］.Paediatr Anaesth，2009，19（11）：1119－1129.

［31］Vilo S，Rautiainen P，Kaisti K，et al.Pharmacokinetics of intravenous dexmedetomidine in children under 11yr of age［J］.Br J Anaesth，2008，100（5）：697－700.

［32］Mason KP，Zurakowski D，Zgleszewski SE，et al.High dose dexmedetomidine as the sole sedative for pediatric MRI［J］.Paediatr Anaesth，2008，18（5）：403－411.

［33］Mason KP，Zurakowski D，Zgleszewski S，et al.Incidence and predictors of hypertension during high－dose dexmedetomidine sedation for pediatric MRI［J］.Paediatr Anaesth，2010，20（6）：516－523.

［34］Shank ES，Sheridan RL，Ryan CM，et al.Hemodynamic responses to dexmedetomidine in critically injured intubated pediatric burned patients：apreliminary study［J］.J Burn Care Res，2012［Epub ahead of print］.

［35］Palanisamy A，Klickovich RJ，Ramsay M，et al.Intravenous dexmedetomidine as an adjunct for labor analgesia and cesarean delivery anesthesia in a parturient with a tethered spinal cord［J］.Int J Obstet Anesth，2009，18（3）：258－261.

［36］El－Tahan MR，Mowafi HA，Al Sheikh IH，et al.Efficacy of dexmedetomidine in suppressing cardiovascular and hormonal responses to general anaesthesia for caesarean delivery：a dose－response study［J］.Int J Obstet Anesth，2012，21（3）：222－229.

［37］Neumann MM，Davio MB，Macknet MR，et al.Dexmedetomidine for awake fiberoptic intubation in a parturient with spinal muscular atrophy typeⅢfor cesarean delivery［J］.Int J Obstet Anesth，2009，18（4）：403－407.

［38］Uemura K，Shimazutsu K，McClaine RJ，et al.Maternal and preterm fetal sheep responses to dexmedetomidine［J］.Int J Obstet Anesth，2012，21（4）：339－347.