α1腎上腺素能受體與前列腺炎研究進(jìn)展

秦國(guó)東 綜述，肖明朝審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科，重慶400016）

前列腺炎是泌尿外科的常見疾病，具有病因復(fù)雜、病程遷延不愈、治愈困難、易于反復(fù)等特點(diǎn)，長(zhǎng)期發(fā)病對(duì)患者生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響［1-2］。腎上腺素能α1受體阻滯劑對(duì)尿道、膀胱頸及前列腺部位平滑肌的興奮性具有選擇性的阻斷作用，有助于組織松弛，減輕尿道阻力，緩解功能性尿道梗阻［3-5］，是治療前列腺炎的基本藥物。然而，有一些研究肯定腎上腺素能α1受體阻滯劑治療前列腺炎療效顯著［3-5］，也有一些研究得出不同的結(jié)論［6-7］。眾多研究提示，α1受體阻滯劑可能對(duì)未治療過(guò)或新診斷的前列腺炎患者療效優(yōu)于慢性、難治性患者，較長(zhǎng)程（12～14周）治療效果可能優(yōu)于較短程治療［8］。那么，為何會(huì)出現(xiàn)α1受體阻滯劑對(duì)未治療或新診斷的前列腺炎患者療效優(yōu)于慢性、難治性患者？除了不同的病因、發(fā)病機(jī)制及個(gè)體的差異外，前列腺部位α1腎上腺素受體（α1-adrenoceptor，α1-AR）的數(shù)量、反應(yīng)性是否會(huì)隨著炎癥的發(fā)生、發(fā)展以及治療的時(shí)程呈動(dòng)態(tài)性發(fā)展，目前此方面的研究很少。了解α1-AR與前列腺炎發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系，對(duì)前列腺炎的發(fā)病機(jī)制，以及不同時(shí)期采取不同治療方案有重要意義。

1 α1-AR在前列腺中的分布

α1-AR的3種亞型（α1A、α1B和α1D）廣泛存在于人體各組織，依據(jù)數(shù)量多寡，α1A-AR主要分布于肝臟、心臟、小腦和大腦皮層等部位；α1B-AR主要存在于脾臟、腎臟和胚胎時(shí)期的腦組織；α1D-AR則主要分布于大腦皮層和人類大血管上。在人類泌尿系統(tǒng)中，α1-AR主要分布于前列腺、尿道和膀胱頸。早期的分子生物學(xué)研究證實(shí)在人類前列腺組織中，α1A-AR占主導(dǎo)地位（約70%～100%），主要存在于前列腺基質(zhì)中［9］，而α1B-AR和α1D-AR在前列腺中存在較少。Kojima等［10］對(duì)61例良性前列腺增生（benign prostate hyperplasia，BPH）患者分別用坦索羅辛和萘哌地爾治療12周后用定量RT-PCR對(duì)兩組患者前列腺組織α1-AR亞型進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，α1A-AR和α1DAR分別在兩組中占主導(dǎo)地位，而α1B-AR在兩組中的表達(dá)均較少。有研究通過(guò)對(duì)BPH患者前列腺組織進(jìn)行免疫組化及實(shí)時(shí)定量RT-PCR檢測(cè)發(fā)現(xiàn)前列腺組織中α1A-AR和α1D-AR亞型主要存在于前列腺基質(zhì)，而且α1A-AR數(shù)量占主導(dǎo)地位，兩種亞型mRNA的比值范圍為1.0～8.4。隨著近年來(lái)藥理實(shí)驗(yàn)方法及分子生物學(xué)研究的進(jìn)展，在人類前列腺組織中主要存在α1A-AR和α1D-AR亞型的概念已達(dá)成共識(shí)。

2 α1-AR、鈣通道與前列腺炎的關(guān)系

α1-AR是G蛋白偶聯(lián)受體，受體激活后，與Gq蛋白偶聯(lián)，激活磷脂酶C，將細(xì)胞膜上的磷脂酰肌醇水解成三磷酸肌醇和二酰甘油，使貯存在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的Ca2＋釋放，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)Ca2＋升高，激活肌凝蛋白輕鏈激酶，從而使血管或各組織部位平滑肌收縮引起血壓升高、功能性下尿路梗阻等癥狀。慢性前列腺炎病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，Wesselmann［11］認(rèn)為骨盆底肌群痙攣和（或）膀胱頸部功能紊亂，導(dǎo)致前列腺內(nèi)尿液返流而引起的“化學(xué)性前列腺炎”可能是慢性非細(xì)菌性前列腺炎（chronic non-bacterial prostatitis，CNP）和慢性盆腔疼痛綜合征（chronic pelvic pain syndrome，CPPS）發(fā)生的重要原因。有研究認(rèn)為，K＋通過(guò)受損的上皮細(xì)胞進(jìn)入前列腺基質(zhì)，引起神經(jīng)末梢去極化而導(dǎo)致前列腺部位的疼痛及機(jī)能障礙，而神經(jīng)末梢的去極化必定有Ca2＋通道的參與［12］。張亮等［13］通過(guò)建立慢性非細(xì)菌性前列腺炎大鼠模型，檢測(cè)炎癥模型組與正常對(duì)照組大鼠前列腺平滑肌細(xì)胞電壓依賴Ca2＋通道定量表達(dá)的差異，結(jié)果表明，模型組大鼠前列腺平滑肌細(xì)胞細(xì)胞膜L型鈣通道CaV1.2數(shù)目上調(diào)，Ca2＋內(nèi)流增多，鈣通道在慢性前列腺炎發(fā)病機(jī)制中可能具有一定作用。Walther等［14］通過(guò)對(duì)人體前列腺組織鈣結(jié)合蛋白的檢測(cè)表明，鈣結(jié)合蛋白在前列腺平滑肌細(xì)胞中高表達(dá)，而且用α1-AR激動(dòng)劑或去甲腎上腺素刺激后細(xì)胞內(nèi)鈣結(jié)合蛋白磷酸化水平顯著升高，鈣結(jié)合蛋白是α1-AR介導(dǎo)的前列腺平滑肌收縮的效應(yīng)器。因此，α1-AR、鈣通道在前列腺炎的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著重要的作用。

3 α1-AR、炎癥反應(yīng)與前列腺炎的關(guān)系

在生命活動(dòng)中，機(jī)體通常通過(guò)興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)釋放兒茶酚胺類（腎上腺素和去氧腎上腺素）物質(zhì)作用于免疫細(xì)胞／炎癥細(xì)胞產(chǎn)生炎癥性細(xì)胞因子對(duì)抗各種不利因素或外界損傷。α1-AR在固有免疫細(xì)胞中固定表達(dá)，兒茶酚胺類物質(zhì)主要通過(guò)α1-AR作用于免疫細(xì)胞而產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，這表明α1-AR參與了機(jī)體的炎癥反應(yīng)過(guò)程。Grisanti等［15］通過(guò)脂多糖（LPS）和α1-AR激動(dòng)劑去氧腎上腺素（PE）共刺激人單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，證實(shí)添加去氧腎上腺素后促炎性炎癥介質(zhì)白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）的生成顯著增多，同時(shí)觀察到p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）的活性顯著增高。有研究通過(guò)對(duì)穩(wěn)定表達(dá)α1-AR亞型的Rat-1成纖維細(xì)胞添加不同的生物制劑（α2-AR阻滯劑、β-AR、α1-AR阻滯劑以及不同的信號(hào)通路抑制劑等）進(jìn)行處理，結(jié)果表明α1-AR通過(guò)p38MAPK和核轉(zhuǎn)錄因子-kappa B（NF-кB）等信號(hào)通路或mRNA的轉(zhuǎn)錄刺激IL-6的表達(dá)和分泌［16］。He等［17］通過(guò)對(duì)泌尿外科門診患者前列腺按摩液中細(xì)胞因子的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)與健康人群和非炎癥性CPPS患者相比，炎癥性CPPS患者前列腺按摩液中IL-10和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的水平顯著升高，提示炎癥因子的水平在CPPS的診斷、分類及治療中具有重要意義。Sugimoto等［18］通過(guò)建立慢性非細(xì)菌性前列腺炎大鼠模型也檢測(cè)到促炎性細(xì)胞因子IL-1β和TNF-α等在模型組大鼠前列腺組織中顯著升高，表明IL-1β和TNF-α參與了慢性非細(xì)菌性前列腺炎的發(fā)病過(guò)程。綜上所述，α1-AR對(duì)前列腺組織中炎癥的發(fā)生、發(fā)展具有重要影響。

4 α1-AR與前列腺炎病因、發(fā)病機(jī)制的關(guān)系

慢性前列腺炎（chronic prostatitis，CP）病因?qū)W十分復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制多樣，存在廣泛爭(zhēng)議，可能是由一個(gè)始動(dòng)因素引起，也可能一開始便是多因素的，其中一種或幾種起關(guān)鍵作用并相互影響［19］，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其主要病因可能是病原體感染、炎癥和異常的盆底神經(jīng)肌肉活動(dòng)和免疫異常等共同作用的結(jié)果。在前列腺基質(zhì)、包膜、膀胱頸和后尿道平滑肌存在α1-AR，而占絕大部分的為α1A-AR。一般認(rèn)為這種功能性下尿路梗阻為下尿路α1-AR興奮性增強(qiáng)所致。這其中所涉及到的機(jī)制包括：某些因素引起尿道括約肌過(guò)度收縮，導(dǎo)致膀胱出口梗阻與殘余尿形成，造成尿液反流入前列腺，不僅可將病原體帶入前列腺，也可直接刺激前列腺，誘發(fā)無(wú)菌的“化學(xué)性前列腺炎”，引起排尿異常和骨盆區(qū)域疼痛［20］；經(jīng)久不愈的前列腺炎患者中一半以上存在明顯的精神心理因素和人格特征的改變［21］，這些精神、心理因素的變化可引起自主神經(jīng)功能紊亂，造成后尿道神經(jīng)肌肉功能失調(diào)［22］，導(dǎo)致骨盆區(qū)域疼痛及排尿功能失調(diào)［20］；此外，前列腺痛患者往往容易發(fā)生心率和血壓的波動(dòng)，表明可能與自主神經(jīng)反應(yīng)有關(guān)［23］。而自主神經(jīng)興奮釋放兒茶酚胺類物質(zhì)可作用于免疫／炎癥細(xì)胞或平滑肌細(xì)胞膜上的α1A-AR，引起免疫／炎癥反應(yīng)或下尿路平滑肌收縮，導(dǎo)致前列腺發(fā)生免疫／炎癥反應(yīng)和盆腔疼痛綜合癥狀。綜上所述，α1-AR與前列腺炎病因、發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。

5 α1-AR阻滯劑治療前列腺炎的爭(zhēng)議

基于上述學(xué)說(shuō)及理論，α1-AR阻滯劑成為治療前列腺炎的一線藥物［3］。而臨床上對(duì)α1-AR阻滯劑治療前列腺炎的效果卻存在爭(zhēng)議。在一組隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床實(shí)驗(yàn)中，Mehik等［24］比較了阿夫唑嗪、安慰劑及其他療法（熱水坐浴和抗炎藥物治療）對(duì)CPPS患者美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院-慢性前列腺炎癥狀評(píng)分（NIH-CPSI）的影響，發(fā)現(xiàn)阿夫唑嗪明顯改善NIH-CPSI評(píng)分，尤其是疼痛癥狀評(píng)分。同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)停用藥物6個(gè)月后，阿夫唑嗪組和安慰劑組患者NIH-CPSI評(píng)分出現(xiàn)反復(fù)，提示停藥可能導(dǎo)致阿夫唑嗪治療效果消失。Nickel等［4］也完成了一項(xiàng)隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)，結(jié)果提示新診斷為CP／CPPS的患者連續(xù)服用阿夫唑嗪明顯有效。Cheah等［25］通過(guò)對(duì)100例20～50歲未接受α1-AR阻滯劑治療的CPPS患者治療和隨訪發(fā)現(xiàn)，使用特拉唑嗪標(biāo)準(zhǔn)劑量方案治療14周后患者對(duì)藥物的初始反應(yīng)、長(zhǎng)期反應(yīng)及耐受反應(yīng)均高于安慰劑組。同樣，Ye等［5］在臨床試驗(yàn)中證實(shí)另一種α1-AR阻滯劑坦索羅辛對(duì)CP／CPPS患者具有較好的治療效果。

然而，兩項(xiàng)由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（national institutes of health，NIH）執(zhí)行的研究卻得出如下結(jié)論，坦索羅辛［6］和阿夫唑嗪［7］對(duì)CP／CPPS患者的治療效果并不優(yōu)于安慰劑。第一個(gè)試驗(yàn)評(píng)估坦索羅辛，招募病程長(zhǎng)、之前治療徹底的患者。第二個(gè)試驗(yàn)評(píng)估阿夫唑嗪，招募早期診斷的患者，對(duì)α1-AR阻斷劑治療敏感性高。最終，在兩組患者人群中，α1-AR阻斷劑治療效果并不明顯。

基于眾多臨床試驗(yàn)資料，有學(xué)者提出α1-AR阻滯劑可能對(duì)未治療過(guò)或新診斷的前列腺炎患者療效優(yōu)于慢性、難治性患者，較長(zhǎng)程（12～14周）治療效果可能優(yōu)于較短程治療［8］。治療效果差異的情況，除了不同的病因、發(fā)病因素及個(gè)體的差異外，前列腺部位α1-AR的數(shù)量、反應(yīng)性是否會(huì)隨著炎癥的發(fā)生、發(fā)展以及治療的時(shí)程呈動(dòng)態(tài)性發(fā)展，有研究利用實(shí)時(shí)定量PCR技術(shù)證明，三種α1-AR亞型在大鼠前列腺部尿道均有表達(dá)，并得出α1A-AR＞α1B-AR＞α1D-AR，長(zhǎng)期大劑量服用α1-AR阻滯劑 可使大 鼠 尿 道 α1A-AR mRNA 上 調(diào)［26］。Lluel等［27］在比較6月齡與24月齡雄性SD大鼠尿道體外試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，成年大鼠與老年大鼠尿道對(duì)KCL的刺激反應(yīng)相同，而對(duì)去氧腎上腺素引起的尿道收縮，老年大鼠的反應(yīng)性大大降低，表明隨著年齡的增加，由α1-AR介導(dǎo)的收縮反應(yīng)降低。這兩項(xiàng)研究或許分別從不同層面解釋了α1-AR阻滯劑對(duì)新診斷、初治前列腺炎患者的療效優(yōu)于慢性、反復(fù)治療的患者。

6 展 望

綜上所述，本文就α1-AR在前列腺中的分布，與鈣通道、炎癥反應(yīng)和前列腺炎的發(fā)生、發(fā)展，以及α1-AR阻滯劑治療前列腺炎臨床效果的爭(zhēng)議等方面做了初步的總結(jié)，分析全文不難發(fā)現(xiàn)，α1-AR在前列腺炎的發(fā)生、發(fā)展，治療方面均起著重要的作用。并且，α1-AR在前列腺炎組織中的數(shù)量以及反應(yīng)性可能會(huì)隨著病變的進(jìn)展、治療的時(shí)程呈動(dòng)態(tài)性發(fā)展，目前這方面的臨床以及動(dòng)物層面的系統(tǒng)性實(shí)驗(yàn)還較缺乏。因此，對(duì)前列腺炎發(fā)展過(guò)程和治療過(guò)程中α1-AR數(shù)量及反應(yīng)性的研究或可為臨床更好的治療CP／CPPS提供新的思路。

［1］Liang CZ，Li HJ，Wang ZP，et al.Treatment of chronic prostatitis in Chinese men［J］.Asian J Androl，2009，11（2）：153-156.

［2］Krieger JN，Lee SW，Jeon J，et al.Epidemiology of prostatitis［J］.Int J Antimicrob Agents，2008，31Suppl 1：S85-90.

［3］Anothaisintawee T，Attia J，Nickel JC，et al.Management of chronic prostatitis／chronic pelvic pain syndrome：a systematic review and network meta-analysis［J］.JAMA，2011，305（1）：78-86.

［4］Nickel JC.Treatment of chronic prostatitis／chronic pelvic pain syndrome［J］.Int J Antimicrob Agents，2008，31 Suppl 1：S112-116.

［5］Ye ZQ，Lan RZ，Yang WM，et al.Tamsulosin treatment of chronic non-bacterial prostatitis［J］.J Int Med Res，2008，36（2）：244-252.

［6］Alexander RB，Propert KJ，Schaeffer AJ，et al.Ciprofloxacin or tamsulosin in men with chronic prostatitis／chronic pelvic pain syndrome：a randomized double blind trial［J］.Ann Intern Med，2004，141（8）：581-589.

［7］Nickel JC，Krieger JN，Mcnaughton-Collins M，et al.Alfuzosin and symptoms of chronic prostatitis-chronic pelvic pain syndrome［J］.N Engl J Med，2008，359（25）：2663-2673.

［8］Lee SW，Liong ML，Yuen KH，et al.Chronic prostatitis／chronic pelvic pain syndrome：role of alpha blocker therapy［J］.Urol Int，2007，78（2）：97-105.

［9］Price DT，Lefkowitz RJ，Caron MG，et al.Localization of mRNA for three distinct alpha 1-adrenergic receptor subtypes in human tissues：implications for human alpha-adrenergic physiology［J］.Mol Pharmacol，1994，45（2）：171-175.

［10］Kojima Y，Sasaki S，Kubota Y，et al.Expression of alpha1-adrenoceptor subtype mRNA as a predictor of the efficacy of subtype selective alpha1-adrenoceptor antagonists in the management of benign prostatic hyperplasia［J］.J Urol，2008，179（3）：1040-1046.

［11］Wesselmann U.Neurogenic inflammation and chronic pelvic pain［J］.World J Urol，2001，19（3）：180-185.

［12］Prostatitis PC，Cystitis I.Chronic pelvic pain and urethral syndrome share a common pathophysiology：lower urinary dysfunctional epithelium and Potassium recycling［J］.Urol，2003，62（6）：976-982.

［13］張亮，梁朝朝，張賢生，等.雌二醇誘導(dǎo)的慢性非細(xì)菌性前列腺炎大鼠前列腺平滑肌細(xì)胞電壓依賴鈣離子通道的定量表達(dá)［J］.中華男科學(xué)雜志，2010，16（4）：295-299.

［14］Walther S，Strittmatter F，Roosen A，et al.Expression and alpha1-adrenoceptor regulation of caldesmon in human prostate smooth muscle［J］.Urology，2012，79（3）：745.

［15］Grisanti LA，Woster AP，Dahlman J，et al.α1-adrenergic receptors positively regulate toll-like receptor cytokine pro-duction from human monocytes and macrophages［J］.J Pharmacol Exp Ther，2011，338（2）：648-657.

［16］Perez DM，Papay RS，Shi T.Alpha1-Adrenergic receptor stimulates interleukin-6expression and secretion through both mRNA stability and transcriptional regulation：involvement of p38mitogen-activated protein kinase and nuclear factor-kappaB［J］.Mol Pharmacol，2009，76（1）：144-152.

［17］He L，Wang Y，Long Z，et al.Clinical significance of IL-2，IL-10，and TNF-alpha in prostatic secretion of patients with chronic prostatitis［J］.Urology，2010，75（3）：654-657.

［18］Sugimoto M，Oka M，Tsunemori H，et al.Effect of a phytotherapeutic agent，Eviprostat？，on prostatic and urinary cytokines／chemokines in a rat model of nonbacterial prostatitis［J］.Prostate，2011，71（4）：438-444.

［19］Rowe E，Smith C，Laverick L，et al.A prospective，randomized，placebo controlled，double-blind study of pelvic electromagnetic therapy for the treatment of chronic pelvic pain syndrome with 1year of followup［J］.J Urol，2005，173（6）：2044-2047.

［20］Ghobish AA.Quantitative and qualitative assessment of flowmetrograms in patients with prostatodynia［J］.Eur Urol，2000，38（5）：576-583.

［21］Nickel JC，Tripp DA，Chuai S，et al.Psychosocial variables affect the quality of Life of men diagnosed with chronic prostatitis／chronic pelvic pain syndrome［J］.BJU Int，2008，101（1）：59-64.

［22］Shoskes DA，Berger R，Elmi A，et al.Muscle tenderness in men with chronic prostatitis／chronic pelvic pain syndrome：the chronic prostatitis cohort study［J］.J Urol，2008，179（2）：556-560.

［23］Yilmaz U，Liu YW，Berger RE，et al.Autonomic nervous system changes in men with chronic pelvic pain syndrome［J］.J Urol，2007，177（6）：2170-2174.

［24］Mehik A，Alas P，Nickel JC，et al.Alfuzosin treatment for chronic prostatitis／chronic pelvic pain syndrome：aprospective，randomized，double-blind，placebo-controlled，pilot study［J］.Urology，2003，62（3）：425-429.

［25］Cheah PY，Liong ML，Yuen KH，et al.Terazosin therapy for chronic prostatitis／chronic pelvic pain syndrome：a randomized，placebo controlled trial［J］.J Urol，2003，169（2）：592-596.

［26］Foster HJ，Shin D.Doxazosin-induced up-regulation of alpha 1A-adrenoceptor mRNA in the rat lower urinary tract［J］.Can J Physiol Pharmacol，2004，82（10）：872-878.

［27］Lluel P，Deplanne V，Heudes D，et al.Age-related changes in urethrovesical coordination in male rats：relationship with bladder instability？［J］.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2003，284（5）：R1287-1295.