微RNA結(jié)合靶點(diǎn)區(qū)單核苷酸多態(tài)性與腫瘤的關(guān)系＊

何亞舟，劉嘉銘，舒 馳 綜述，黃 進(jìn)審校

（四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院，四川成都610041）

微RNA（microRNA，miRNA）是一類長度為18～26nt的小分子非編碼RNA。研究表明miRNA與人類腫瘤的發(fā)生發(fā)展有重要關(guān)聯(lián)［1］；其通過與靶基因mRNA結(jié)合在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控腫瘤相關(guān)基因表達(dá)［2］。靶基因mRNA序列中與miRNA相結(jié)合的區(qū)域稱為miRNA結(jié)合靶點(diǎn)區(qū)（miRNA binding site）。miRNA結(jié)合靶點(diǎn)區(qū)單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）是影響miRNA與靶序列結(jié)合的重要因素。近年來，研究發(fā)現(xiàn)miRNA結(jié)合靶點(diǎn)區(qū)SNP可能介導(dǎo)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后［3］；因而探索miRNA結(jié)合靶點(diǎn)區(qū)SNP與腫瘤的相關(guān)性對腫瘤的個(gè)體診療有重大意義。本文結(jié)合最新研究進(jìn)展，對miRNA結(jié)合靶點(diǎn)區(qū)SNP與人類腫瘤的關(guān)系進(jìn)行綜述，為研究腫瘤分子遺傳機(jī)制及臨床實(shí)踐提供參考。

1 miRNA結(jié)合靶點(diǎn)區(qū)SNP影響腫瘤的主要機(jī)制概述

20世紀(jì)90年代，Lee等［4］首先發(fā)現(xiàn)線蟲體內(nèi)Lin-4基因編碼的小分子RNA（2001年命名為microRNA）序列與Lin-14基因3′端非翻譯區(qū)（3′UTR）內(nèi)多個(gè)位點(diǎn)呈互補(bǔ)關(guān)系。而同年Wightman等［5］發(fā)現(xiàn)了這些位點(diǎn)與Lin-14基因的表達(dá)抑制密切相關(guān)；實(shí)驗(yàn)中觀察到Lin-14蛋白明顯減少，但Lin-14mRNA水平保持不變。這提示了miRNA可能通過與mRNA結(jié)合在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因表達(dá)。近年來，有研究證實(shí)人類miRNA也能夠與腫瘤相關(guān)基因互補(bǔ)結(jié)合，從而影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展［6］，而位于結(jié)合靶點(diǎn)區(qū)內(nèi)的SNP是影響miRNA結(jié)合過程的關(guān)鍵因素。Chen等［7］首先發(fā)現(xiàn)了綿羊體內(nèi)Mstn基因結(jié)合靶點(diǎn)區(qū)的SNP使得靶基因上產(chǎn)生了新的miRNA-206結(jié)合位點(diǎn)，導(dǎo)致Mstn基因的表達(dá)水平顯著下降。許多研究提出假設(shè)，認(rèn)為這種調(diào)控機(jī)制也可能適用于人類腫瘤相關(guān)基因，并進(jìn)行了驗(yàn)證［8-9］。Nicoloso等［9］研究了已被報(bào)道與乳腺癌相關(guān)的2個(gè)結(jié)合靶點(diǎn)區(qū)SNP；發(fā)現(xiàn)其野生型與突變型對應(yīng)的靶序列與miRNA結(jié)合時(shí)的能量變化以及相應(yīng)蛋白表達(dá)水平存在差異，這證實(shí)結(jié)合靶點(diǎn)區(qū)的SNP確實(shí)影響了miRNA與靶序列的結(jié)合過程和腫瘤相關(guān)基因的表達(dá)?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，miRNA結(jié)合靶點(diǎn)區(qū)SNP影響人類腫瘤發(fā)生、發(fā)展可能的主要機(jī)制為：發(fā)生在腫瘤相關(guān)基因miRNA結(jié)合靶點(diǎn)區(qū)的SNP改變了靶序列結(jié)構(gòu)，使得miRNA與靶序列的結(jié)合過程發(fā)生異常，進(jìn)而改變腫瘤相關(guān)基因的表達(dá)情況［9］。隨著研究的深入，不斷有研究報(bào)道了miRNA結(jié)合靶點(diǎn)區(qū)SNP與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后存在密切關(guān)系。

2 miRNA結(jié)合靶點(diǎn)區(qū)SNP與腫瘤相關(guān)性的研究現(xiàn)狀

前期開展的一些生物信息學(xué)研究發(fā)現(xiàn)了許多可能與人類腫瘤相關(guān)的miRNA結(jié)合靶點(diǎn)區(qū)SNP，為探索miRNA結(jié)合靶點(diǎn)區(qū)SNP調(diào)控腫瘤相關(guān)基因表達(dá)的機(jī)制提供了重要參考。Yu等［3］借助dbSNP、EST數(shù)據(jù)庫，比較了腫瘤患者miRNA結(jié)合靶點(diǎn)區(qū)SNP等位基因頻率與正常個(gè)體之間的差異；最終發(fā)現(xiàn)了12個(gè)miRNA結(jié)合靶點(diǎn)區(qū)SNP存在異常等位基因頻率。在這些基礎(chǔ)上，許多研究報(bào)道了miRNA結(jié)合靶點(diǎn)區(qū)SNP與乳腺癌、卵巢癌、肺癌等人類惡性腫瘤的關(guān)系。

2.1 miRNA結(jié)合靶點(diǎn)區(qū)SNP與乳腺癌的相關(guān)性 乳腺癌是發(fā)達(dá)國家女性發(fā)病率最高的癌癥之一［10］。P53抑癌基因與乳腺癌的發(fā)生關(guān)系密切［11］；而SET8基因能將P53基因的Lys-382位點(diǎn)甲基化，從而調(diào)控P53的表達(dá)［12］。Song等［13］在此基礎(chǔ)上研究發(fā)現(xiàn)SET8基因miRNA-502結(jié)合靶點(diǎn)區(qū)SNPrs16917494能夠影響乳腺癌的早期感染風(fēng)險(xiǎn)。PARP1基因是重要的DNA修復(fù)酶基因；Teo等［14］研究表明其miRNA結(jié)合靶點(diǎn)區(qū)SNP rs8679純合子患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于其他分型。IQGAP1基因在許多人類腫瘤組織中呈高表達(dá)［15］。Zheng等［16］通過對大樣本人群的IQGAP1基因miRNA-124結(jié)合靶點(diǎn)區(qū)SNPrs1042538進(jìn)行基因分型，發(fā)現(xiàn)IQGAP1基因TT型的乳腺癌感染風(fēng)險(xiǎn)明顯低于AA型。ATF1基因能夠編碼人類AMP依賴性轉(zhuǎn)錄因子，而考慮到BRCA基因與許多乳腺癌相關(guān)基因表達(dá)有重要關(guān)聯(lián)［17］，Kontorovich等［18］采用多元回歸分析，結(jié)果在乳腺癌高發(fā)的猶太女性中發(fā)現(xiàn)位于ATF1基因結(jié)合靶點(diǎn)區(qū)SNP rs11169571雜合子的乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)約為純合子的2倍。另有研究表明BMPR1B基因結(jié)合靶點(diǎn)區(qū)SNP也與乳腺癌的發(fā)生相關(guān)［19］。整合素在介導(dǎo)細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)移等方面具有重要作用，與腫瘤預(yù)后密切相關(guān)［20］；Brendle等［21］研究了6個(gè)整合素基因，發(fā)現(xiàn)ITGB4基因結(jié)合靶點(diǎn)區(qū)SNP rs743554可能與乳腺癌的預(yù)后有重要關(guān)聯(lián)。此外，也有研究報(bào)道了陰性結(jié)果，如 Wang等［22］研究表明位于人類最大節(jié)律基因NPAS2結(jié)合靶點(diǎn)區(qū)內(nèi)的SNP rs3739008與乳腺癌的發(fā)病無明顯關(guān)聯(lián)。

2.2 miRNA結(jié)合靶點(diǎn)區(qū)SNP與卵巢癌的相關(guān)性 卵巢癌是西方國家死亡率最高的女性生殖系統(tǒng)腫瘤［23］。KRAS基因與許多腫瘤的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，其編碼的蛋白在多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中發(fā)揮重要作用。Ratner等［24］通過兩個(gè)獨(dú)立的病例對照分析，發(fā)現(xiàn)KRAS基因結(jié)合靶點(diǎn)區(qū)SNP rs61764370（KRAS-Variant）與卵巢癌的發(fā)生明顯相關(guān)。然而Pharoah等［25］將樣本量擴(kuò)大后，結(jié)果卻顯示該SNP與卵巢癌的發(fā)生無明顯關(guān)聯(lián)；這提示了之前的研究可能受到樣本量不足的限制。PDGFC基因編碼的血小板生成因子對于腫瘤組織血管生成意義重大；而

Liang等［26］較為全面地研究了226個(gè)SNP與卵巢癌發(fā)生、發(fā)展及藥物療效的關(guān)系；其中PDGFC基因結(jié)合靶點(diǎn)區(qū)的SNPrs1425486，其純合子的生存率非常低。Permuth-Wey等［27］在Liang等［26］研究的基礎(chǔ)上，合并了之前的相關(guān)研究，并進(jìn)行了嚴(yán)格的人種篩選，研究涵蓋6個(gè)基因中的23個(gè)SNP，但并未發(fā)現(xiàn)這些SNP與卵巢癌有明顯關(guān)聯(lián)。研究表明MDM4基因上的細(xì)微變異也能導(dǎo)致小鼠P53抑癌通路的巨大變化［28］，Wynendaele等［29］通過檢測113例侵襲性卵巢癌患者M(jìn)DM4基因 miRNA結(jié)合靶點(diǎn)區(qū)SNP（SNP34091）；發(fā)現(xiàn)該SNP導(dǎo)致機(jī)體異常獲得miRNA-191結(jié)合靶點(diǎn)，從而降低MDM4的表達(dá)，減緩卵巢癌的發(fā)展；而攜帶野生型（AA）的患者卵巢癌復(fù)發(fā)概率比突變型高4.2倍，致死率高5.5倍。然而值得關(guān)注的是，并未檢測到AA型患者p53表達(dá)水平存在明顯下降，這提示了MDM4基因miRNA結(jié)合靶點(diǎn)區(qū)SNP對于卵巢癌發(fā)展過程的調(diào)控效應(yīng)可能并不依賴于P53的表達(dá)。

2.3 miRNA結(jié)合靶點(diǎn)區(qū)SNP與肺癌的相關(guān)性 肺癌是世界上死亡率最高的惡性腫瘤，其中有80%左右的患者為非小細(xì)胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）［30］。KRAS是重要的致癌基因，與肺癌的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。2008年，Chin等［31］首先通過研究證實(shí)KRAS基因中與let-7族miRNA結(jié)合的互補(bǔ)序列（let-7complementary sites，LCS）中存在SNP；并先后通過2個(gè)病例對照研究發(fā)現(xiàn)該SNP能改變let-7miRNA與靶序列結(jié)合情況，進(jìn)而顯著提高KRAS表達(dá)水平，使得中度吸煙者感染NSCLC的概率增高1.4～2.3倍。隨著SNP數(shù)據(jù)庫不斷更新完善，2010年，彭曉蓓等［32］選擇對于LCS中的SNP rs712在華中地區(qū)人群中的分型進(jìn)行研究，結(jié)果表明rs712與NSCLC的患病風(fēng)險(xiǎn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)。而對于NSCLC的預(yù)后，Nelson等［33］對KRAS基因miRNA結(jié)合靶點(diǎn)區(qū)SNP做了檢測，并做了生存分析；但并未發(fā)現(xiàn)該SNP與NSCLS患者的生存狀況之間有明顯關(guān)系。另外，對于角蛋白相關(guān)基因KRT81，Campayo等［34］對175例術(shù)后 NSCLS患者復(fù)發(fā)時(shí)間（time to recurrence，TTR）進(jìn)行評估后發(fā)現(xiàn)，對于該基因miRNA結(jié)合靶點(diǎn)區(qū)SNP rs3660，其CC型對應(yīng)的TTR中位數(shù)為20.3個(gè)月，而CG 型或 GG 型為86.8個(gè)月（P＝0.003）；這提示了KRT81基因miRNA結(jié)合靶點(diǎn)區(qū)SNP對于經(jīng)手術(shù)切除后的NSCLC患者的臨床結(jié)局有很大影響。小細(xì)胞肺癌（small-cell lung cancer，SCLC）是肺癌的另一種亞型，其癌細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)移的速度極快，侵襲性很強(qiáng)［35］。Xiong等［36］的研究表明原癌基因MYCL1的miRNA結(jié)合靶點(diǎn)區(qū)SNP rs3134615與SCLC的發(fā)展之間存在相關(guān)性。

2.4 miRNA結(jié)合靶點(diǎn)區(qū)SNP與其他腫瘤的相關(guān)性 許多研究還報(bào)道了miRNA結(jié)合靶點(diǎn)區(qū)SNP與消化系統(tǒng)腫瘤、泌尿系統(tǒng)腫瘤、頭頸部腫瘤以及黑色素瘤等多種惡性腫瘤的關(guān)系。Landi等［8］通過對結(jié)直腸癌發(fā)病率最高的捷克人進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)CD86和INSR基因的miRNA結(jié)合靶點(diǎn)區(qū)SNPrs17281995和rs1051690與結(jié)直腸癌發(fā)生有關(guān)。而另一項(xiàng)針對中國漢族人群胃癌發(fā)病機(jī)制的研究中，所選取的PYR3等7個(gè)基因的結(jié)合靶點(diǎn)區(qū)SNP均為陰性結(jié)果［37］。關(guān)于泌尿系統(tǒng)腫瘤，Teo等［15］所進(jìn)行的研究也同時(shí)表明PARP1基因miRNA結(jié)合靶點(diǎn)區(qū)SNP rs8679與膀胱癌的發(fā)生有關(guān)聯(lián)。Yang等［38］也發(fā)現(xiàn)位于GEM IN3基因miRNA結(jié)合靶點(diǎn)區(qū)的SNP（rs197414）與膀胱癌發(fā)病有關(guān)聯(lián)，其中CC型和CA型可以明顯增加膀胱癌發(fā)病概率。除膀胱癌外，一項(xiàng)最新研究表明BMPR1B基因miRNA-125b結(jié)合靶點(diǎn)區(qū)的SNP與前列腺癌的發(fā)生相關(guān)［39］。此外，Christensen等［40］所作的一項(xiàng)研究表明，KRAS基因let-7miRNA結(jié)合靶點(diǎn)區(qū)SNP與口腔癌癥患者的生存時(shí)間有關(guān)。同樣對于KRAS基因，Chan等［41］通過研究其miRNA結(jié)合靶點(diǎn)區(qū)SNPrs61764370與黑色素瘤易感性的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)該位點(diǎn)突變型攜帶者黑色素瘤的易感性明顯高于野生型；且該位點(diǎn)突變型使得miRNA-137水平顯著降低，進(jìn)而導(dǎo)致miRNA-137潛在的上下游調(diào)節(jié)因子在野生型和突變型人群中呈不同表達(dá)。

3 展 望

越來越多的研究表明，miRNA結(jié)合靶點(diǎn)區(qū)SNP與腫瘤有密切關(guān)系。研究還發(fā)現(xiàn)這些SNP能影響許多疾病的治療和機(jī)體的抗藥性［42］。然而，目前這個(gè)領(lǐng)域的研究尚處于起步階段，現(xiàn)有的miRNA結(jié)合靶點(diǎn)區(qū)SNP與人類腫瘤相關(guān)性的研究還比較少；且研究面較窄，主要集中在KRAS、P53等重要腫瘤調(diào)控通路中。再者一些研究未進(jìn)行嚴(yán)格的人種分層，或納入的樣本量不足，使得同一個(gè)結(jié)合靶點(diǎn)區(qū)SNP對于同種腫瘤的影響出現(xiàn)不同的研究結(jié)論，目前仍需要更多細(xì)化人種分層的大樣本研究加以證實(shí)。另外，由于腫瘤分子遺傳機(jī)制復(fù)雜，許多腫瘤相關(guān)基因在各調(diào)控通路中的具體作用以及其上下游調(diào)控因子對其的影響尚未完全研究清楚，因此，現(xiàn)有研究多只進(jìn)行了單因素分析。相信隨著研究的不斷開展和深入，將有更多的miRNA結(jié)合靶點(diǎn)區(qū)SNP被人們所認(rèn)識；這也將為拓展以腫瘤為代表的多基因遺傳病的發(fā)病機(jī)制、調(diào)控通路以及藥物選擇等方面的研究提供新的思路和方向。

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