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    妊娠期急性脂肪肝的診療進(jìn)展

    2013-03-31 16:28:05吳宏安長江大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院荊州市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科湖北荊州434000
    關(guān)鍵詞:肝移植脂肪肝肝炎

    徐 超,吳宏安 (長江大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 荊州市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科,湖北 荊州434000)

    妊娠期急性脂肪肝 (AFLP)是一種罕見的、潛在致命的妊娠期并發(fā)癥,一般發(fā)生在孕晚期或產(chǎn)后早期,據(jù)統(tǒng)計(jì)平均妊娠周數(shù)為35.2周,確切的發(fā)病機(jī)制尚不清楚,但這種疾病已被證實(shí)與一種脂肪酸在胎兒代謝異常有關(guān)。有文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)AFLP病死率為1/7000~1/160000[1]。AFLP起病急,發(fā)展迅速,早期診斷很重要。但早期診斷有時(shí)很困難,因?yàn)樵摬〉陌Y狀體征與很多妊娠期疾病相似,如先兆子癇伴肝炎、妊娠期病毒性肝炎。詳細(xì)地詢問病史和體格檢查,結(jié)合實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查結(jié)果仍然是正確診斷的依據(jù)[2]。

    1 臨床表現(xiàn)

    起病初期表現(xiàn)為全身乏力、惡心、嘔吐、厭食、黃疸和腹痛,后1周內(nèi)出現(xiàn)黃疸進(jìn)行性加深,常不伴瘙癢。腹痛的部位可局限于右上腹,也可以呈全腹彌散性。常伴有腎臟受損的表現(xiàn)如有高血壓、蛋白尿、水腫等,一般不伴發(fā)熱,如不立即分娩則病情繼續(xù)進(jìn)展,出現(xiàn)凝血功能障礙、意識障礙、精神癥狀及肝性腦病、低血糖、尿少、無尿和腎功能衰竭等。

    妊娠期急性脂肪肝具有以下臨床特點(diǎn):①起病初期可有急性劇烈上腹部疼痛,查淀粉酶有時(shí)增高,表現(xiàn)酷似急性胰腺炎,但通過CT等檢查很容易鑒別。②雖然黃疸很重,血清直接膽紅素明顯增高,但尿膽紅素常陰性,此現(xiàn)象也可見于急性重型肝炎,但是后者尿膽紅素常陽性。③常于肝功能衰竭出現(xiàn)前出現(xiàn)腎功能損害,ALT升高及出血。④AFLP時(shí)死產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)及產(chǎn)后出血多見。少數(shù)病人還可出現(xiàn)胰腺炎和低蛋白血癥。

    2 實(shí)驗(yàn)室與特殊檢查

    妊娠期急性脂肪肝的實(shí)驗(yàn)室檢查以直接膽紅素升高為主,尿膽紅素陰性,而血膽紅素升高是該病主要的診斷依據(jù)。超聲檢查:呈典型脂肪肝波型。CT檢查:顯示大片肝密度降低區(qū),CT值可降至正常限值的一半。肝活檢:對肝活檢組織進(jìn)行冰凍切片并進(jìn)行特異脂肪染色,是診斷妊娠期急性脂肪肝的金標(biāo)準(zhǔn)。

    3 診 斷

    妊娠期急性脂肪肝是妊娠期較少見的一種脂質(zhì)代謝紊亂性疾病,多見于妊娠晚期,起病急劇,變化急速,表現(xiàn)為多器官的急性損害,腦、腎、胰、心等器官均有脂肪變性,以肝臟最嚴(yán)重。臨床迅速出現(xiàn)急性肝功能衰竭、黃疸、高血氨癥及肝性腦病,同時(shí)也出現(xiàn)胰腺炎、腎功能衰竭及彌漫性血管內(nèi)凝血等。母體及胎兒預(yù)后均差,多在病后數(shù)天死亡,病死率高達(dá)90%以上。實(shí)驗(yàn)室檢查可見血淀粉酶升高;雖黃疸明顯,但尿膽原及尿膽素均陰性,但是尿膽素陽性也不能排除,球蛋白及丙種球蛋白均不增加,無病毒血清學(xué)特異標(biāo)志等。肝臟B超呈典型脂肪肝波型;肝活檢病理為肝細(xì)胞微脂滴性脂肪變性[3]。

    早期診斷對于該病有重要的意義。Yucesoy等認(rèn)為早期明確診斷、及時(shí)終止妊娠、支持治療可以顯著地提高母子的預(yù)后。延誤診斷可以導(dǎo)致肝衰竭的發(fā)展,甚至?xí)l(fā)生DIC、腎衰竭、肝性腦病、多器官功能衰竭[4]。

    Castro等對28例AFLP分析發(fā)現(xiàn),初期表現(xiàn)是孕37周出現(xiàn)全身乏力、惡心、嘔吐和腹痛等前驅(qū)癥狀。進(jìn)一步診斷則依賴于包括凝血功能異常,肝、腎功能異常的實(shí)驗(yàn)室檢查。作者還對28例患者進(jìn)行了影像學(xué)分析發(fā)現(xiàn),11例應(yīng)用超聲檢測,其中3例表現(xiàn)為肝臟脂肪浸潤,CT掃描的10例中有5例為脂肪肝,磁共振成像 (MRI)的5例中則均無脂肪肝表現(xiàn)。對CT掃描表現(xiàn)為脂肪肝的患者行B超檢查示3例沒有脂肪肝證據(jù)[5]。

    因此作者認(rèn)為影像學(xué)在AFLP的診斷中的作用有限。Ibdsh在2006年的研究也得出了同樣的結(jié)論。肝活檢被認(rèn)為是診斷AFLP的金標(biāo)準(zhǔn),因?yàn)槠錇橛袆?chuàng)檢查,可能導(dǎo)致出血不止而危及生命,且臨床上得到結(jié)果的時(shí)間較長,會延誤治療時(shí)機(jī),所以臨床上很少應(yīng)用。由此可見,早期診斷主要依靠臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查等方法,通過臨床表現(xiàn),實(shí)驗(yàn)室對肝腎功能、凝血功能檢查,結(jié)合超聲影像學(xué)等方法進(jìn)行早期診斷。肝活檢雖可作為該病的金標(biāo)準(zhǔn),但其有創(chuàng)性阻礙了它在臨床上的應(yīng)用[6]。

    4 鑒別診斷

    4.1 急性重癥病毒性肝炎

    急性重癥病毒性肝炎臨床上與妊娠期急性脂肪肝的表現(xiàn)十分相似,應(yīng)特別注意鑒別。急性重癥病毒性肝炎的血清免疫學(xué)檢查均為陽性而且谷丙轉(zhuǎn)氨酶極度升高,一般>1000U/L;尿膽紅素均為陽性。肝組織學(xué)檢查見肝細(xì)胞廣泛、大片狀橋接壞死,肝小葉結(jié)構(gòu)破壞,有時(shí)可見假小葉形成等肝硬化的相關(guān)表現(xiàn)。

    4.2 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥 (ICP)

    ICP表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸、膽汁酸升高、瘙癢;而AFLP無瘙癢和膽汁酸的升高。盡管有時(shí)兩者在臨床上鑒別十分困難,但兩者的最終處理結(jié)果均是加強(qiáng)監(jiān)護(hù)和盡早終止妊娠,所以臨床鑒別不是主要矛盾[7-8]。

    5 治 療

    AFLP的治療原則是明確診斷后迅速終止妊娠,最大限度的支持治療及多學(xué)科協(xié)作治療。其中,早期診斷,及時(shí)終止妊娠,消除病因是挽救母嬰生命的關(guān)鍵[9]。

    妊娠期急性脂肪肝結(jié)束分娩時(shí)期的早晚與本病的預(yù)后關(guān)系十分密切。Aso最近通過病案報(bào)告指出盡快終止妊娠是AFLP患者改變生存卒和死亡率的重要因素,他指出一旦診斷成立應(yīng)立即終止妊娠。目前對于終止妊娠的方式,沒有相關(guān)妊娠方式的隨機(jī)對照及系統(tǒng)評價(jià)的研究[10]。大部分專家認(rèn)為,自然分娩時(shí)間較長,孕婦消耗大,可加重肝臟、腎臟負(fù)擔(dān),加之AFLP的患者合并DIC、肝腎功能異常,產(chǎn)道的成熟條件、耐受力較差,自然分娩可迅速加重病情,產(chǎn)后可發(fā)生子宮收縮乏力,出血風(fēng)險(xiǎn)大;且胎兒情況較差,對產(chǎn)道壓力耐受力下降,經(jīng)陰道分娩導(dǎo)致胎兒窘迫、死胎等情況的發(fā)生明顯增多。衛(wèi)薔等對11例AFLP患者的分娩方式總結(jié)分析顯示,11例患者中剖宮產(chǎn)死亡率為16.2%,經(jīng)陰道分娩死亡率為48.1%,陰道分娩死亡率高于剖官產(chǎn)組。同時(shí),剖宮產(chǎn)組圍生兒死亡率為10.6%,經(jīng)陰道分娩圍生兒死亡率為26.5%,陰道分娩組圍生兒死亡率高于剖官產(chǎn)組。建議假如短期內(nèi)不能經(jīng)陰道分娩者,應(yīng)盡快采用剖宮產(chǎn)終止妊娠[11]。陰道分娩只適用于官頸條件成熟、胎兒較小、已臨產(chǎn)、估量短期內(nèi)能經(jīng)陰道分娩者。對于患者妊娠后并發(fā)癥,AFIP的分娩方式通常首選剖宮產(chǎn),因剖宮產(chǎn)時(shí)間短,能最大限度縮短產(chǎn)程,有利于及時(shí)終止病情的發(fā)展。剖官產(chǎn)雖然不能完全避免產(chǎn)后出血,但可改善孕婦及胎兒預(yù)后,并且對于產(chǎn)后出血可能的患者應(yīng)行子宮全切術(shù)。對于終止妊娠的時(shí)機(jī)選擇,楊俊紅等分析了17例患者,認(rèn)為終止虹娠的最佳時(shí)機(jī)為確診后24~48h內(nèi),越早越能減少并發(fā)癥的發(fā)生,繼續(xù)妊娠對孕婦預(yù)后有嚴(yán)重影響,同時(shí)認(rèn)為終止妊娠的方法首選剖宮產(chǎn)。Hou報(bào)道2例患者黃疸,轉(zhuǎn)氨酶升高,白細(xì)胞計(jì)數(shù)增多,肝性腦病及彌散性血管內(nèi)凝血,經(jīng)過肝活檢確診后,立即行剖富產(chǎn),患者狀況得到了明顯改善。因此也證實(shí)了一旦AFIP診斷成立,應(yīng)立即行剖宮產(chǎn)來改善母親及新生兒的生存狀況。Korula也指出立即采用剖宮產(chǎn)終止妊娠在治療AFLP中能夠取得成功[12-14]。推薦意見:診斷一旦確定,立即進(jìn)行剖官產(chǎn)終止妊娠可改善該病的預(yù)后。

    人工肝支持系統(tǒng)簡稱人工肝,是一種能夠模擬或代替正常肝臟部分或全部功能的生物性裝置。由于AFLP的主要病理變化是肝細(xì)胞急性壞死導(dǎo)致的肝功能障礙,而肝細(xì)胞本身具有強(qiáng)大的再生能力,因此使用人工肝及時(shí)、暫時(shí)替代肝臟,可為肝細(xì)胞的再生贏得時(shí)間,增大患者存活的可能性。目前對重癥AFLP患者除了盡早診斷并終止妊娠、內(nèi)科綜合治療外,人工肝支持治療同樣發(fā)揮著重要作用。Wang等在2例AFLP治療的病例報(bào)告中指出人工肝是治療該病的一種非常有效的方法。經(jīng)過人工肝治療盾可為機(jī)體提供一個(gè)穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境,有利于器官功能的恢復(fù)。在中國,人工肝還可作為最終肝移植的一種過度措施,它能夠很大程度提高僅用藥物治療的終末期肝炎患者的生存率 (73.9%vs 7.2%),保護(hù)肝臟直到進(jìn)行肝臟移植。目前國內(nèi)外大量的研究都指出人工肝是一種較有效的、相對安全的治療AFLP伴肝衰竭,甚至發(fā)展成DIC、腎衰竭、肝性腦病、多器官功能衰竭的手段。人工肝治療包括血漿置換、血液濾過等技術(shù)[15]。它可以選擇性地吸附清除白蛋白代謝終產(chǎn)物。對經(jīng)過終止妊娠、對癥支持治療,病情繼續(xù)惡化,出現(xiàn)肝腎功能障礙的患者可以采用。人工肝治療AFLP時(shí)引起的副作用主要是在放置導(dǎo)管時(shí)穿刺中出現(xiàn),可能因?yàn)榇┐滩豁樌斐裳軗p傷或拔管后導(dǎo)致局部出血。其次可能是在行血漿置換時(shí)引起的過敏、溶血等并發(fā)癥,如低血鈉癥和堿血癥等。聯(lián)合治療中可能導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂。因此在行人工肝治療AFLP時(shí),應(yīng)選擇具有豐富穿刺經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行,避免相關(guān)的不良反應(yīng)的發(fā)生[16-17]。

    大部分專家學(xué)者認(rèn)為,AFLP患者中的肝臟損傷是一種 “可逆肝臟衰竭”。它的特點(diǎn)是線粒體微泡脂肪變,這是一種可逆的、能夠完整轉(zhuǎn)變?yōu)檎5募膊?。但是有些患者在終止妊娠及支持治療后,病情仍然惡化,對于不可逆的肝損傷建議進(jìn)行肝移植。Ockner等[18]報(bào)道了1例患者,在經(jīng)過剖宮產(chǎn)及支持治療后,患者出現(xiàn)了肝腎衰竭、肝性腦病、DIC、胰腺炎等并發(fā)癥。行原位肝移植后病情好轉(zhuǎn),因此認(rèn)為原位肝移植適用于經(jīng)過終止妊娠、積極支持治療,肝衰竭仍沒有可逆轉(zhuǎn)征象的合并暴發(fā)性肝衰竭的AFLP患者。Luzar等也報(bào)道了1例感染致命的HSV2型患者發(fā)生AFLP,通過肝移植治療成功的案例。Westbrook等回顧了進(jìn)行肝移植手術(shù)的6例AFLP患者,其中3例患者出現(xiàn)了HELLP綜合征,1例繼發(fā)性出血性肝炎進(jìn)展為產(chǎn)后出血,1例先兆子癇肝病,1例無并發(fā)癥。結(jié)果3例取得了成功,表明肝移植在特殊情況下即出現(xiàn)不可逆性肝損傷時(shí)進(jìn)行,手術(shù)后效果比較滿意。通過證據(jù)檢索未發(fā)現(xiàn)肝移植的副作用??梢?,肝移植為AFLP的治療提供了一個(gè)新酌方案,對于不可逆的肝臟損害的患者可采用肝移植[19]。推薦意見:對于不可逆的肝臟損害的患者可采用肝移植。

    6 預(yù) 后

    相關(guān)資料表明大部分孕婦終止妊娠后癥狀迅速改善,未表現(xiàn)出明顯的后遺癥。

    AFLP仍有復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),文獻(xiàn) [20]報(bào)道對于HADHA基因突變或HADHA基因是雜合子的經(jīng)產(chǎn)婦再次妊娠復(fù)發(fā)率為25%。這個(gè)數(shù)據(jù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于真實(shí)的情況,因?yàn)榇蟛糠职l(fā)生過AFLP的患者都避免再次妊娠。Bacq等報(bào)道了1例27歲的AFLP患者在第1次妊娠6年后,再次妊娠時(shí)又出現(xiàn)AFLP。經(jīng)過對HADHA基因的檢驗(yàn)沒有發(fā)現(xiàn)突變,因此認(rèn)為對于HADHA基因突變陰性者也要避免再次妊娠。因此對于發(fā)生過AFLP的患者應(yīng)避免再次妊娠,特別是對于HADHA存在缺陷的患者,即使想再次妊娠也要密切觀察早期癥狀[21]。推薦意見:該病有復(fù)發(fā)的可能,應(yīng)避免再次妊娠。

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