機(jī)械通氣相關(guān)性肺損傷及發(fā)病機(jī)制

趙銀潔 綜述，葛衡江 審校

（第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院麻醉科，重慶 400042）

近幾十年來(lái)，機(jī)械通氣（mechanical ventilation，MV）作為維護(hù)生命的呼吸支持技術(shù)在臨床治療中運(yùn)用日趨廣泛。但MV所致的肺損傷（ventilator－induced lung injury，VILI）也受到了國(guó)內(nèi)外專家學(xué)者們的關(guān)注。研究VILI及其發(fā)病機(jī)制以用于臨床中如何防止和減輕其在治療過(guò)程中帶來(lái)的危害已成為當(dāng)前的熱點(diǎn)之一。

1 VILI的類型及概念

1.1 氣壓傷（barotrauma） 早期有學(xué)者認(rèn)識(shí)到，當(dāng)機(jī)械通氣壓力過(guò)高時(shí)，可由于高氣道壓力導(dǎo)致肺泡破裂、氣體溢出，形成氣胸、縱膈氣腫、氣體栓塞、彌漫性肺水腫等嚴(yán)重并發(fā)癥，并稱之為氣壓傷。肺泡上皮在機(jī)械力的作用下其連續(xù)性受到破壞，肺泡內(nèi)氣體溢出進(jìn)入肺間質(zhì)，臟層胸膜破裂可形成氣胸；同時(shí)，肺泡毛細(xì)血管屏障過(guò)度牽拉，細(xì)胞間隙增大，毛細(xì)血管通透性增加，小分子物質(zhì)漏出，形成肺水腫。70年代初，Webb等［1］通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)當(dāng)通氣壓力PIP達(dá)45cm H2O時(shí)，大鼠發(fā)生氣胸、肺水腫的程度較PIP為30cm H2O是嚴(yán)重，且發(fā)生的速度較快，約13～35min即可發(fā)生。90年代初，Parker等［2］通過(guò)對(duì)狗開(kāi)胸后行PIP分別為64cm H2O水平和19cm H2O水平通氣，發(fā)現(xiàn)通氣30min后前者的肺泡毛細(xì)血管靜水壓比后者高出12.5cm H2O，導(dǎo)致了肺水腫。這些研究表明機(jī)械通氣時(shí)當(dāng)PIP水平升高到一定程度發(fā)生肺損傷。近年中國(guó)學(xué)者李乃娥等［3］通過(guò)將68例無(wú)氣胸發(fā)生和9例發(fā)生氣壓傷的急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）患者就通氣模式、潮氣量、吸氣峰壓、平臺(tái)壓、呼吸末正壓等指標(biāo)進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)9例氣壓傷患者中有6例機(jī)械通氣的平臺(tái)壓大于35cm H2O，另外3例有胸部外傷，因此認(rèn)為平臺(tái)壓過(guò)高是機(jī)械通氣致氣壓傷的關(guān)鍵因素。呼吸道峰壓（peak inflation pressurel，PIP）是克服氣道阻力和胸肺彈性阻力之和，而平臺(tái)壓（Pplat）則單純表示在吸氣末肺泡所承受的夸肺壓力，更直接的反映了機(jī)械通氣時(shí)肺泡所承受的壓力，所以認(rèn)為平臺(tái)壓是MV過(guò)程中的一項(xiàng)重要監(jiān)測(cè)指標(biāo)。

1.2 容量傷（volutrauma） 所謂容量傷是指在吸氣末肺容積過(guò)大，肺泡過(guò)度擴(kuò)張引起的肺泡損傷。在80年代末期，Dreyfuss等［4］通過(guò)對(duì)大鼠進(jìn)行不同的通氣方式試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)高壓大潮氣量組和低壓大潮氣量組均發(fā)生肺水腫，而通過(guò)包裹大鼠胸肺部實(shí)現(xiàn)高壓小潮氣量組并無(wú)肺水腫發(fā)生。由此說(shuō)明了MV過(guò)程中單純高氣道壓不是導(dǎo)致肺損傷的惟一決定性因素，VILI的發(fā)病與潮氣量過(guò)大吸氣末肺泡容積過(guò)大有密切關(guān)系。姜威等［5］通過(guò)對(duì)大鼠進(jìn)行不同容量的機(jī)械通氣，發(fā)現(xiàn)常規(guī)潮氣量通氣（10mL／kg）組和自然呼吸組的大鼠肺組織在光鏡下的病理學(xué)檢查無(wú)明顯差異，而潮氣量為20mL／kg通氣組的大鼠肺組織在光鏡下可見(jiàn)肺間質(zhì)水腫及炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，潮氣量為40 mL／kg通氣組的大鼠肺組織損傷不僅肉眼可見(jiàn)，光鏡下改變有肺泡破裂、融合、小血管斷裂、肺泡出血等。李克忠等［6］通過(guò)對(duì)大鼠進(jìn)行小潮氣量通氣、大潮氣量通氣、自然呼吸相比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大潮氣量組肺組織的病理評(píng)分、肺泡灌洗液中白細(xì)胞（WBC）升高，TLR－4mRNA及TLR－4蛋白表達(dá)均較自然呼吸組和小潮氣量組高。Keszler等［7］也通過(guò)實(shí)驗(yàn)闡述了致肺損傷的主要因素包括肺泡容積過(guò)大而并非僅是高氣道壓力。事實(shí)上，在肺的機(jī)械通氣過(guò)程中，潮氣量與氣道壓之間就存在著相互影響、相互聯(lián)系的關(guān)系，要使兩者的作用截然分開(kāi)幾乎是不可能的。因此多數(shù)學(xué)者常把氣壓傷、容積傷相提并論。

1.3 不張傷（atelectrauma） 因肺不張或萎陷的肺泡隨機(jī)械通氣吸氣和呼氣周期性開(kāi)放、閉合，與周圍正常的肺泡或肺間質(zhì)產(chǎn)生的高剪切力的作用而致肺損傷，又稱切變力損傷。該損傷尤其在ARDS的患者機(jī)械通氣時(shí)表現(xiàn)突出。ARDS患者肺泡表面活性物質(zhì)減少，存在廣泛的肺泡萎陷與不張，其肺部病變特點(diǎn)為具有重力依賴性，大體分為高位正常肺區(qū)、低位實(shí)變肺區(qū)、中間陷閉肺區(qū)，不但導(dǎo)致肺的容量大大減小，而且還可致肺泡在機(jī)械通氣時(shí)不均勻地膨脹極易增加剪切力對(duì)肺的損害作用。Lorenzo等［8］認(rèn)為，肺泡的不穩(wěn)定性是呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷的主要發(fā)病機(jī)制之一。有大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和ARDS的臨床治療研究證明，在 MV過(guò)程中，若使用適當(dāng)?shù)暮魵饽┱龎海╬ositve end－expiratory pressure，PEEP）技術(shù)，保證肺泡在呼吸周期中為開(kāi)放狀態(tài)，可減輕機(jī)械力對(duì)肺泡的牽拉，減輕肺損傷。PEEP即呼氣末呼吸道壓力大于大氣壓，其可增加肺的功能殘氣量FRC，改善通氣／血流比值，增加肺的順應(yīng)性，適度的PEEP可打開(kāi)肺泡，避免肺泡的周期性開(kāi)放與閉合時(shí)反復(fù)牽拉產(chǎn)生剪切力對(duì)肺的損害作用，但是若PEEP水平過(guò)高，可增加PIP、肺容積，從而加重肺損傷。由于ARDS患者肺部病變的特殊性，如何在機(jī)械通氣時(shí)實(shí)現(xiàn)其肺部各區(qū)肺泡壓力變化的均勻與肺泡的穩(wěn)定是減少該類患者VILI的關(guān)鍵所在，也是目前重癥醫(yī)學(xué)面臨的棘手問(wèn)題。

1.4 生物傷（biotrauma） 因氣道壓過(guò)高、肺泡容積過(guò)大、萎陷肺泡周期性的開(kāi)放和閉合導(dǎo)致的肺泡破裂、漏氣，肺泡－毛細(xì)血管屏障受損、通透性增加等均是損傷性通氣所致的一種機(jī)械的、直觀的物理性肺損害，明確了這些機(jī)械因素在VILI發(fā)病中的重要作用后，許多專家學(xué)者進(jìn)行了更深入的研究發(fā)現(xiàn)：氣壓傷、容積傷、不張傷最終均并發(fā)了肺的生物性損害，即肺組織內(nèi)有細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的參與及炎癥細(xì)胞的募集，可誘發(fā)或加重肺部的炎癥反應(yīng)。國(guó)內(nèi)外均已有試驗(yàn)證明損傷性機(jī)械通氣后肺泡灌洗液中的促炎介質(zhì)主要包括腫瘤壞死因子－α（TNF－α）、白細(xì)胞介素－1（IL－1）、IL－6、IL－8、IL－22以及巨噬細(xì)胞炎性蛋白－2（MIP－2）等［9］。吳華等［10］通過(guò)對(duì)兔進(jìn)行機(jī)械通氣性肺損傷試驗(yàn)發(fā)現(xiàn) TNF－α、IL－1β、NF－κB p65在 VILI發(fā)病中有重要作用，不但在損傷早期就有表達(dá)，且在時(shí)間上還有一定的變化規(guī)律，并可以為損傷時(shí)間的推斷提供參考。王月蘭等［11］通過(guò)對(duì)大鼠進(jìn)行試驗(yàn)，將大鼠分為自然呼吸組、正常通氣組、過(guò)度通氣組，并用絲裂原蛋白激酶（MAPK）抑制劑對(duì)3組大鼠進(jìn)行預(yù)處理，再測(cè)定通氣4h后大鼠肺組織、肺泡灌洗液中及血漿中TNF－α、MIP－2的濃度，結(jié)果正常通氣組和過(guò)度機(jī)械通氣組TNF－α、MIP－2的濃度均比自然呼吸組高，但以過(guò)度通氣組為甚，兩組均又激活MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路，該傳導(dǎo)通路為細(xì)胞反應(yīng)的重要信號(hào)系統(tǒng)，存在于多種生物細(xì)胞內(nèi)，可被放射線、滲透壓、機(jī)械力、病毒等因素激活，調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)代謝、分化、遷移和炎癥反應(yīng)。

2 VILI發(fā)生的相關(guān)因素

雖已明確機(jī)械因素致肺組織的物理性損害作用，但VILI發(fā)生的確切病理及機(jī)制目前還不十分清楚，通過(guò)收集現(xiàn)有的文獻(xiàn)及實(shí)驗(yàn)資料整理分析主要有如下幾方面因素：

2.1 機(jī)械牽張機(jī)制 肺組織細(xì)胞在感受到外來(lái)異常機(jī)械力刺激后，可通過(guò)細(xì)胞膜及受體激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)系統(tǒng)產(chǎn)生系列的生化反應(yīng)［12］。Featherstone等［13］通過(guò)機(jī)械牽張?zhí)ナ蟮姆渭?xì)胞，發(fā)現(xiàn)張力敏感性陽(yáng)離子通道激活并誘導(dǎo)了快速的Ca2＋內(nèi)流致細(xì)胞內(nèi)發(fā)生信號(hào)傳導(dǎo)。Copland等［14］采用體外系統(tǒng)研究胎兒肺上皮細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)早期p44／42絲裂原活化蛋白激酶可短暫促進(jìn)早期生長(zhǎng)反應(yīng)基因和IL－6的表達(dá)，而NF－κB導(dǎo)致熱休克蛋白70和MIP－2的表達(dá)呈持續(xù)遞增，若抑制鈣內(nèi)流或使用Ras蛋白可消除上述現(xiàn)象，因此認(rèn)為肺上皮細(xì)胞機(jī)械傳導(dǎo)的關(guān)鍵是鈣內(nèi)流。大量實(shí)驗(yàn)研究還表明肺泡上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞在受到機(jī)械牽張后，產(chǎn)生了 TNF－α、IL－1、IL－8等細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)。Okada等［15］進(jìn)行牽拉血管內(nèi)皮實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)可明顯增加IL－8和單核細(xì)胞趨化激活因子（MCAF）、MIP－1的生成水平。丁寧等［16］發(fā)現(xiàn)機(jī)械牽張可誘導(dǎo)肺泡巨噬細(xì)胞釋放許多細(xì)胞因子，且牽張誘導(dǎo)MIP－2的上調(diào)呈強(qiáng)度和時(shí)間依賴性。近年，研究證明機(jī)體產(chǎn)生大量炎癥細(xì)胞因子與Toll樣受體（toll like receptor，TLR）信號(hào)通路激活密切相關(guān)［12－13］。TLR是模式識(shí)別受體，除了主要表達(dá)于各類免疫細(xì)胞以外，還表達(dá)于腎臟、心肌細(xì)胞、微血管內(nèi)皮細(xì)胞等，其與內(nèi)源性配體（細(xì)胞釋放或產(chǎn)生的蛋白質(zhì)、核苷酸、透明質(zhì)酸、細(xì)胞外基質(zhì)分解產(chǎn)物）、外源性配體（病原微生物）結(jié)合后，通過(guò)NF－κB和 MAP激酶相關(guān)信號(hào)途徑，促進(jìn)炎癥因子 TNF－α、IL－6、IL－8等的基因的轉(zhuǎn)錄。機(jī)械通氣引起的肺損傷，受損組織通過(guò)釋放內(nèi)源性激活物激活了TLR受體家族而啟動(dòng)了炎癥的級(jí)聯(lián)反應(yīng)［17－18］。

2.2 氧化與抗氧化能力失衡 機(jī)械通氣過(guò)程中，還伴隨著機(jī)體的氧化－抗氧化能力的失衡。Chess等［19］研究報(bào)道，長(zhǎng)時(shí)間的機(jī)械通氣會(huì)加重肺上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致氧化－抗氧化能力失衡，使肺組織受到氧自由基的損害，而且大潮氣量機(jī)械通氣時(shí)肺組織的氧化應(yīng)激反應(yīng)更加嚴(yán)重。劉慶輝等［20］通過(guò)對(duì)大鼠進(jìn)行試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)高氧合并常規(guī)機(jī)械通氣與空氣合并常規(guī)機(jī)械通氣4h相比僅有丙二醛（MDA）水平的增高和超氧化物歧化酶（SOD）活性的下降，其余指標(biāo)無(wú)明顯差異，而高氧合并大潮氣量通氣與空氣合并大潮氣量通氣相比，通氣2h后氧和指數(shù)開(kāi)始下降，但以前者為甚，肺泡灌洗液中中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、TNF－α、IL－1β、MIP－2濃度升高更顯著，由此提示高濃度氧能明顯增加大潮氣量通氣時(shí)所致的肺損傷。胡乃浩等［21］通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)機(jī)械通氣致大鼠肺組織損傷后與自然呼吸組相比，不但肺泡灌洗液中白細(xì)胞計(jì)數(shù)、TNF－α和蛋白總量明顯增加，而且大鼠的肺組織和血液中的MDA濃度上升而SOD濃度下降，MDA是反應(yīng)脂質(zhì)過(guò)氧化程度的客觀指標(biāo)，而SOD間接反映機(jī)體清除氧自由基的能力，由此說(shuō)明機(jī)械通氣致肺損傷時(shí)，肺組織有強(qiáng)烈的氧化應(yīng)激反應(yīng)且同時(shí)伴隨機(jī)體抗氧化能力下降。

2.3 肺泡表面活性物質(zhì)受損 另外，不適當(dāng)?shù)耐膺€可直接或間接的影響肺泡表面活性物質(zhì)（PS）的功能從而來(lái)加重肺損害。大潮氣量或高剪切力可使肺泡表面伸縮幅度過(guò)大，導(dǎo)致磷脂膜斷裂，從而使PS由有活性的大聚體轉(zhuǎn)化為無(wú)活性的小聚體；同時(shí)機(jī)械通氣還可將肺泡表面活性物質(zhì)擠壓出肺泡腔；且在損傷性通氣以后，肺泡毛細(xì)血管若通透性增加，滲入肺泡腔的紅細(xì)胞（RBC）碎片、血漿蛋白、AM活化后釋放的磷脂酶等產(chǎn)物均可破壞PS并使之失活。PS具有許多生理功能和生物活性，如降低肺泡表面張力、防止肺泡萎陷、舒張平滑肌減除小氣道痙攣、清除氧自由基等。所以若PS受到破壞，必加重對(duì)肺功能的損害。因而認(rèn)為機(jī)械通氣時(shí)導(dǎo)致的肺損傷，PS遭到破壞也是其發(fā)病機(jī)制之一。

3 肺功能保護(hù)

3.1 合理進(jìn)行機(jī)械通氣 為避免大潮氣量通氣所致的肺損傷，近年來(lái)強(qiáng)調(diào)小潮氣量通氣，此通氣方式對(duì)其適宜的患者有保護(hù)治療作用，但運(yùn)用不當(dāng)同樣也會(huì)增加機(jī)械通氣肺損傷的發(fā)病。專家提出接近正常自然呼吸的負(fù)壓通氣可能會(huì)因?yàn)闇p少異常機(jī)械牽張對(duì)肺組織細(xì)胞的刺激而優(yōu)于正壓通氣，但目前該通氣方式尚未成熟，現(xiàn)就臨床上如何正確選取正壓控制通氣模式進(jìn)行機(jī)械通氣進(jìn)行介紹。

機(jī)械通氣是否合理應(yīng)該根據(jù)不同肺的容積狀態(tài)來(lái)確定，并且通氣要符合呼吸力學(xué)特點(diǎn)，反應(yīng)該力學(xué)特點(diǎn)的就是壓力－容積曲線即P－V環(huán)。P－V環(huán)上的基點(diǎn)表示呼氣末肺的功能殘氣量（FRC），正常情況下肺隨著吸氣的開(kāi)始肺泡容積隨著壓力呈線形陡直上升，P－V環(huán)上從基點(diǎn)開(kāi)始形成陡直段，該段反映了潮氣量大小，在陡直段的頂點(diǎn)，又稱為高位拐點(diǎn)，反應(yīng)吸氣末跨肺泡的平均壓力即平臺(tái)壓（Plat），在吸氣末若肺容積達(dá)肺總量時(shí)該壓力在35～40cm H2O，因此機(jī)械通氣時(shí)Plat不宜超過(guò)此壓力。若患者因某些疾病如肺纖維化、重癥肺炎、ARDS等致部分肺泡萎陷，肺容積減小，在吸氣的開(kāi)始隨著壓力增加到一定水平肺泡逐漸打開(kāi)后才出現(xiàn)縱坐標(biāo)上肺容積的增加，此時(shí)P－V環(huán)上形成了由基點(diǎn)開(kāi)始的低位平坦段和低位拐點(diǎn)，該點(diǎn)是低容量肺控制通氣時(shí)選擇適宜PEEP壓力設(shè)定的參照點(diǎn)。低容量肺的P－V環(huán)的陡直段縮短，則提示適宜潮氣量減小，在機(jī)械通氣過(guò)程中若忽視該段的變化容易導(dǎo)致VILI，因此機(jī)械通氣應(yīng)根據(jù)呼吸力學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)管理。若患者合并有慢阻肺或支氣管哮喘等疾患時(shí)，其肺FRC增大，呼氣末肺組織過(guò)度充氣肺容積增加，出現(xiàn)內(nèi)源性PEEP，其P－V環(huán)上表現(xiàn)為基點(diǎn)上移，陡直段也縮短，肺組織可耐受的潮氣量減小，機(jī)械通氣時(shí)應(yīng)警惕患者是否有內(nèi)源性PEEP形成。

近年研究認(rèn)為，采取小潮氣量聯(lián)合適當(dāng)呼氣末正壓通氣可改善ALI／ARDS的預(yù)后［22］，此法減少了小潮氣量通氣時(shí)肺泡反復(fù)開(kāi)關(guān)閉合導(dǎo)致肺的切變力傷，但可導(dǎo)致體內(nèi)PaCO2的升高，由于機(jī)體對(duì)PaCO2升高有一定的容許性，因此提出了允許性高碳酸血癥（PHC）通氣。實(shí)施PHC通氣要求潮氣量6～8 mL／kg，呼吸頻率10～15bpm，吸呼比1：2，吸入氧濃度小于60%，Pplat＜25cm H2O，PIP＜35cm H2O，PH＞7.2，最適PEEP通氣。PHC可擴(kuò)張腦血管，對(duì)短暫腦缺血／再灌注有保護(hù)作用，但可升高顱內(nèi)壓，輕到中度的PHC（PaCO260～100 mm Hg）可導(dǎo)致冠脈擴(kuò)張而有心肌保護(hù)的作用，但CO2具有負(fù)性肌力作用，因此凡是有顱內(nèi)壓升高傾向或心血管功能不全的患者應(yīng)禁用該通氣方式［23］。而Onuma等通過(guò)臨床觀察比較證明小潮氣量通氣并未減少重癥患者的ICU觀察時(shí)間和總住院日［24］。

關(guān)于使用含全氟碳的液體通氣、氣管內(nèi)吹氣、俯臥位通氣、高頻通氣等輔助通氣方式，這些措施對(duì)于改善肺的氧合有一定的作用，但缺乏前瞻性的研究。

3.2 其他肺功能保護(hù)措施 為預(yù)防和減輕VILI，在機(jī)械通氣過(guò)程中除了注意合理的機(jī)械通氣以外，還可針對(duì)VILI的其他發(fā)病相關(guān)因素作相應(yīng)的處理。如增加限制機(jī)械通氣時(shí)的氧濃度以減少氧自由基的產(chǎn)生；積極的抗休克治療；使用抗炎藥物調(diào)控機(jī)體的免疫反應(yīng)；在機(jī)械通氣前吸入IL－22［25］或早期使用外源性PS可預(yù)防VILI，國(guó)外學(xué)者Stato等［26］有報(bào)道，最近國(guó)內(nèi)學(xué)者劉翠青等［27］觀察PS在機(jī)械通氣治療新生兒ARDS中的作用發(fā)現(xiàn)其能較快地改善患兒的肺的氧合；術(shù)后積極采用硬膜外鎮(zhèn)痛，尤其是在上腹部手術(shù)和胸部手術(shù)可減輕疼痛而促進(jìn)患者咳嗽排痰，有效的預(yù)防術(shù)后肺部并發(fā)癥。

綜上所述，機(jī)械通氣致肺損傷除了有物理因素致肺組織損傷外還包含了肺部促炎因子的釋放、炎癥細(xì)胞的參與導(dǎo)致肺的生物性損害，增加了臨床治療過(guò)程中的難度。目前雖對(duì)VILI進(jìn)行了大量的研究，但其發(fā)病機(jī)制及預(yù)防性處理措施仍在不斷的探索研究中，臨床上至今未能完全解決通氣治療與肺損傷之間的矛盾。如何改善通氣技術(shù)，提高危重患者的治愈率仍然是現(xiàn)階段的重要任務(wù)。

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