右旋美托咪啶在功能神經(jīng)外科手術中的應用進展

譚 贏 綜述，謝延風審校

（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科，重慶 400016）

右旋美托咪啶（dexmedetomidine，DEX）是一種新型的α2腎上腺素能受體激動劑，因具有劑量依賴性鎮(zhèn)靜、抗焦慮和止痛作用；鎮(zhèn)靜的同時可對患者的神經(jīng)功能、意識水平、呼吸功能進行評估［1］。自1999年美國藥品與食品管理局（FDA）批準DEX應用于成人重癥監(jiān)護病房短時間（＜24h）的鎮(zhèn)靜與鎮(zhèn)痛起，在各個臨床領域已有大量關于DEX有效性和實用性的研究，如危重患者的鎮(zhèn)靜、侵入性操作的麻醉監(jiān)測、術后鎮(zhèn)痛等方面［2－3］，其中，DEX在功能神經(jīng)外科手術的應用中占有獨特優(yōu)勢，并逐漸成為功能神經(jīng)外科手術中極具吸引力的鎮(zhèn)靜藥物。

1 右旋美托咪啶作用機制

DEX是一種高選擇性、高特異性α2腎上腺素能受體激動劑；起效快，在肝臟內生物轉化，95%的代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排泄；分布半衰期為6min，清除半衰期為2h。

1.1 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 腦內α2受體主要分布在腦干的藍斑區(qū)，而藍斑是調節(jié)覺醒與睡眠的關鍵部位。因此，DEX作用于中樞產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、抑制交感神經(jīng)活動的效應。而脊髓的α2受體分布在脊髓背角的突觸后膜，激活后可抑制傷害性因子釋放，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。Coull等［4］研究證實，在DEX鎮(zhèn)靜時的血流信號與自然睡眠狀態(tài)時的血流信號類似，而且鎮(zhèn)靜期間患者易于喚醒。殷文淵等［5］研究表明DEX會抑制人類腦電的高頻率波段活動，增加低頻率波段活動，產(chǎn)生明顯的鎮(zhèn)靜作用。此外，Huupponen等［6］研究顯示，DEX鎮(zhèn)靜時出現(xiàn)中度慢波活動和多量睡眠梭狀波，與生理性Ⅱ相睡眠類似。Mason等［7］在研究DEX鎮(zhèn)靜對兒童腦電波的影響時，也發(fā)現(xiàn)DEX鎮(zhèn)靜時患者腦電波與生理性Ⅱ相睡眠類似。Cosar等［8］在動物模式中也證實DEX具有神經(jīng)保護作用。另外，清醒時應用DEX鎮(zhèn)靜可以預防瞻望［9］。

目前，常用的鎮(zhèn)靜藥物都在一定程度上作用于γ－氨基丁酸（gamma－aminobutyric acid，GABA）系統(tǒng)，從而干擾了大腦正常電脈沖活動［10］。而DEX作用于皮層下，并不涉及GABA系統(tǒng)，因此，不損害患者認知功能，當輸注小劑量DEX時，完全不影響語言交流［11］。這就是DEX與作用于GABA系統(tǒng)的鎮(zhèn)靜藥物的最大區(qū)別。

1.2 循環(huán)系統(tǒng) 血流動力學的穩(wěn)定是手術成功的保證，如血壓過高，有可能導致術區(qū)出血、水腫［12］。最近的研究［13］發(fā)現(xiàn)，將DEX應用于顱腦手術中可以很好地維持血流動力學穩(wěn)定，減少術區(qū)細胞損傷。也有報道［14－15］稱DEX可以減少腦血流，降低腦灌注，降低顱內壓，且患者容易喚醒，利于病情的觀察。

DEX對血流動力學的影響因給藥劑量和速度不同而改變［16］。心動過緩和血壓降低是其常見的不良反應。但這種效應可以通過補液、使用血管活性藥物得到及時糾正。

1.3 呼吸系統(tǒng) 功能性神經(jīng)外科手術中行術中喚醒，除了保證患者在行電生理監(jiān)測、功能區(qū)定位時意識清醒，同時要維持患者呼吸通暢，不產(chǎn)生高CO2血癥。臨床常用的大多數(shù)鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物均引起呼吸抑制，導致顱內壓增高，腦細胞水腫而影響手術操作，如舒芬太尼也成功應用于喚醒麻醉，但是其呼吸抑制仍有所顧慮［17］。而DEX在鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛的同時對呼吸的抑制作用很弱。通過Ebert等［12］對健康志愿者的研究中發(fā)現(xiàn)，靶控輸注DEX 8ng／mL（常規(guī)劑量的5～10倍），仍不產(chǎn)生呼吸抑制。另外，Bekker等［18］報道3例患者在DEX使用劑量達到推薦劑量的10～15倍時，在吸入空氣的條件下，脈搏氧飽和度及動脈血二氧化碳分壓仍能夠維持在正常范圍內。

2 右旋美托咪啶在功能神經(jīng)外科手術中的應用

Yildiz等［19］認為DEX具有抗交感作用，故能夠維持血流動力學穩(wěn)定，減少其他麻醉藥物的使用，且能滿足功能神經(jīng)外科手術中行術中喚醒的要求。Ruokonen等［20］研究認為，雖然DEX不適合深度的鎮(zhèn)靜，但在維持和控制鎮(zhèn)靜的程度上比丙泊酚及咪達唑侖更具優(yōu)勢。Recep等［21］在對比DEX和咪達唑侖對腦電波影響的研究中發(fā)現(xiàn)，DEX比咪達唑侖對腦電波的頻率和振幅的影響更小，更合適于需進行腦電波監(jiān)測患者的鎮(zhèn)靜。因此，在功能神經(jīng)外科手術中，如何控制DEX劑量來保證術中精確定位癲癇灶并指導手術方案，如何保證患者術中充分配合并進行功能區(qū)定位，減少術后并發(fā)癥發(fā)生率等方面一直受到現(xiàn)代神經(jīng)外科的關注。

2.1 功能區(qū)手術 功能性神經(jīng)外科手術中常因病變的部位、范圍與功能區(qū)（如運動、語言或感覺）的關系密切，需要權衡病變切除范圍以及術后患者功能恢復程度。因此，術中常需做神經(jīng)電生理監(jiān)測，明確功能區(qū)范圍以指導手術方案并預測術后功能改變，使患者術后恢復達到理想狀態(tài)。要實現(xiàn)精確定位，要求患者在術中能夠充分配合手術醫(yī)生以確定功能區(qū)，并能保持患者良好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛，且其鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛的深度可進行精細調節(jié)。如當較強的手術刺激時（如切頭皮、開骨瓣及硬腦膜切開期間），鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛要充分，而在功能試驗期間患者又能清醒合作。

Bekker等［18］為1例需術中進行語言功能區(qū)定位的腦腫瘤切除術患者使用DEX鎮(zhèn)靜，第1次成功地將DEX應用到功能神經(jīng)外科。Ard等［22］在17例需行語言功能區(qū)癲癇灶切除或腫瘤切除的患者在術中應用DEX，在術中喚醒時停用其他藥物僅用DEX。整個喚醒過程平穩(wěn)，僅有輕微的嗆咳。術后在對患者和手術醫(yī)生的問卷調查中顯示，患者對麻醉的滿意度都很高，且手術醫(yī)生認為應用DEX的患者術中腦組織張力小，術中患者配合好，保證了手術操作順利進行。從而證實了DEX在功能性神經(jīng)外科手術中具有潛在優(yōu)勢。

2.2 癲癇外科手術 癲癇灶定位的準確性是癲癇外科手術是否成功的關鍵。術中通常應用皮層腦電圖（electrocorticography，ECoG）監(jiān)測，因此，在維持良好麻醉效果的同時，需最大程度地減少麻醉藥物對ECoG的影響，以便術中精確定位癲癇灶。大多數(shù)全身麻醉藥物引起腦電圖EEG頻率、波幅和波形發(fā)生很大的變化從而增加術中定位癲癇灶的難度。

Souter等［23］在6例癲癇患者手術中成功使用DEX進行麻醉，并同時行語言區(qū)功能定位和ECoG記錄。其中3例應用DEX，2例應用異丙酚，1例聯(lián)合應用DEX和異丙酚。此3例患者均接受持續(xù)輸入（0.2～0.5）g·kg－1·h－1的DEX維持鎮(zhèn)靜。其中1例患者在用DEX鎮(zhèn)靜時，腦電圖監(jiān)測發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)亞臨床型癲癇。因此，認為DEX不會抑制癲癇樣活動。

Talke等［24］在5例持續(xù)輸注0.5g·kg－1·h－1DEX的難治性癲癇患者中進行腦電圖監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)其癲癇樣活動未受到抑制，且某些癲癇灶的活動還有增加。所以，DEX可以用于需要進行精確病灶定位的癲癇患者。

Keira等在16例難治性癲癇的患兒中使用DEX鎮(zhèn)靜，進行動態(tài)腦電圖監(jiān)測，并通過腦電分析，觀察DEX鎮(zhèn)靜時腦電圖中δ波、θ波、α波、β波以及棘尖波的變化。結果顯示θ波、α波、β波有所增加，δ波增加不明顯；癲癇灶棘尖波略有增加，但癲癇灶外不產(chǎn)生新的棘尖波。

2.3 腦深部電極刺激器（deep brain stimulator，DBS）植入術

DBS植入術的目的是為了提高帕金森病以及其他慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病（如肌張力障礙、抑郁癥、慢性疼痛綜合征等）患者的生活質量，且這種療法被認為是治療帕金森病的最后方法。DBS植入術前患者常因停用抗帕金森藥物而感覺不適（如疼痛、肌張力障礙、抑郁等），但為了保持術中患者完全清醒并對其震顫或痙攣等情況進行評估，又要避免苯二氮類藥物的使用，這就給手術及麻醉帶來挑戰(zhàn)。因此，確?；颊咝g中配合至關重要。

Khatib等［25］相關研究認為DBS植入術中如DEX劑量維持在（0.3～0.6）μg·kg－1·h－1時，不僅對微電極的記錄和患者運動癥狀影響不大，而且保持了患者自主呼吸并創(chuàng)造了舒適的手術環(huán)境，確保了手術順利進行。

3 存在的問題

3.1 DEX于2009年在國內的正式上市，至今也僅僅3年，在國外近3～4年才開始研究其在功能神經(jīng)外科中的獨特優(yōu)勢，在國內尚未大規(guī)模應用，中國麻醉醫(yī)生對DEX認識尚不全面。DEX在動物研究中有抗驚厥作用，但在人腦電監(jiān)測中研究相對較少，雖有少量報道［6，25］稱DEX不影響癲癇波活動，但仍處于探究階段，而DEX對癲癇波的影響是否存在劑量依賴性尚不明確。

3.2 雖然DEX劑量依賴性鎮(zhèn)靜、抗焦慮和止痛作用，且無呼吸抑制，但是DEX的鎮(zhèn)痛作用較弱，鎮(zhèn)靜較淺，常需和其他鎮(zhèn)靜藥物聯(lián)合使用。而大多數(shù)鎮(zhèn)靜藥物會引起腦電圖EEG頻率、波幅和波形發(fā)生很大的變化［25］，從而增加術中定位癲癇灶的難度。故如何調整DEX和其他鎮(zhèn)靜藥物之間的劑量關系，來確保手術的順利進行甚為重要。

4 展 望

由于功能神經(jīng)外科手術對麻醉藥物的特殊要求，使術中對麻醉藥物的選擇存在一定困難，但隨著對DEX藥理作用認識的進一步提高，將給術中監(jiān)測、功能定位帶來極大的幫助。

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