偏頭痛與腦卒中：復(fù)雜的關(guān)聯(lián)＊

潘飛豹 綜述，周冀英，譚 戈審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 400016）

偏頭痛與腦卒中是兩種常見的、不同病因的神經(jīng)血管性疾病，二者均引起患者生活質(zhì)量下降并帶來沉重的負(fù)擔(dān)。最近的一項(xiàng)基于人群的流行病學(xué)調(diào)查顯示，在中國(guó)，偏頭痛的年患病率為9.3%，年花費(fèi)可達(dá)3 317億元人民幣［1］；而腦卒中在中國(guó)城市與農(nóng)村地區(qū)年發(fā)病率分別為219／10萬、185／10萬，在人口死因順序中居第1位［2］。文獻(xiàn)表明，一些血管疾病可以誘發(fā)有先兆偏頭痛（migraine with aura，MA）及缺血性腦卒中，而腦缺血也是誘發(fā)偏頭痛的先兆；臨床實(shí)驗(yàn)則顯示MA患者患缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加了1倍。學(xué)術(shù)界認(rèn)為偏頭痛與腦卒中之間有很多關(guān)聯(lián)，但其機(jī)制未明。因此，本文就偏頭痛與腦卒中的關(guān)聯(lián)作一簡(jiǎn)要綜述。

1 偏頭痛及腦卒中風(fēng)險(xiǎn)

1.1 流行病學(xué)研究 在過去的40年里，許多基于臨床及基于人群的研究和薈萃分析已評(píng)估了偏頭痛與缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)。這些研究表明，偏頭痛使缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加了約1倍［3－5］。在大多數(shù)研究中，特別是在那些前瞻性設(shè)計(jì)研究中，該關(guān)聯(lián)是明顯的，主要表現(xiàn)為MA患者患缺血性腦卒中的相對(duì)危險(xiǎn)度是2.16，這種風(fēng)險(xiǎn)對(duì)于那些偏頭痛發(fā)作頻率更高的患者也更大［4］。

1.2 偏頭痛患者患缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素 很多因素可能會(huì)增加偏頭痛患者腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。Schurks等［4］研究發(fā)現(xiàn)，同時(shí)吸煙和使用口服避孕藥的年輕女性MA患者，患缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，達(dá)到了10倍。偏頭痛不僅與各種增加心血管疾病的危險(xiǎn)因素相關(guān)，與遺傳因素也有關(guān)。有研究表明，亞甲基四氫葉酸還原酶基因的多態(tài)性會(huì)增加MA患者患缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)［6］。偏頭痛和血管性疾病也都被認(rèn)為與遺傳因素有關(guān)，例如，與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶I（angiotensin－converting enzyme I，ACEI）的多樣性相關(guān)［7］。最新的全基因組關(guān)聯(lián)研究的結(jié)果表明，MA與缺血性腦卒中的關(guān)聯(lián)與細(xì)胞外基質(zhì)磷酸糖蛋白基因（MEPE基因）的多態(tài)性相關(guān)［8］，但仍需進(jìn)一步研究，以明確MA使腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加的根本機(jī)制。

1.3 神經(jīng)影像學(xué)研究 多項(xiàng)神經(jīng)影像學(xué)研究表明，偏頭痛患者大腦白質(zhì)高信號(hào)的患病率增高。在Swartz等［9］的研究中，偏頭痛患者腦白質(zhì)異常的風(fēng)險(xiǎn)增加了4倍。而Kruit等［10］則認(rèn)為，腦白質(zhì)高信號(hào)的風(fēng)險(xiǎn)隨偏頭痛發(fā)作的頻率增加而增加，提示是劑量－反應(yīng)關(guān)系，該研究還認(rèn)為MA與主要位于小腦和腦干的梗死樣病灶有關(guān)聯(lián)。但最近一項(xiàng)來自法國(guó)的基于人群（65歲及以上年齡的個(gè)體）的研究表明MA與主要位于小腦和腦干外的梗死病灶相關(guān)［11］。

2 有先兆偏頭痛和腦卒中相關(guān)聯(lián)的可能機(jī)制

2.1 皮層擴(kuò)散性抑制和先兆 偏頭痛的先兆是偏頭痛－腦卒中關(guān)聯(lián)的關(guān)鍵，因?yàn)橹挥蠱A患者才出現(xiàn)缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加了1倍。現(xiàn)有的臨床和實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，先兆的生物學(xué)基礎(chǔ)是皮層擴(kuò)散性抑制（cortical spreading depressing，CSD）。CSD指刺激脊椎動(dòng)物的大腦皮質(zhì)后產(chǎn)生電活動(dòng)抑制帶，以2～5mm／min的速度緩慢向鄰近皮質(zhì)移動(dòng)，在其后殘留有幾分鐘的抑制并減弱［2］。它通常與以下變化相關(guān)，即先出現(xiàn)一陣短暫的、持續(xù)約1～2min的廣泛充血，隨后是廣泛的血流量減少，持續(xù)1～2h，相對(duì)應(yīng)的腦血流量減少20%～30%，遠(yuǎn)高于腦缺血的閾值［12］。此外，已證實(shí)CSD激活了三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)，而三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)在偏頭痛患者的頭痛中有著極為重要的作用。

2.2 MA和CSD易感性增加 有許多因素影響人類大腦出現(xiàn)CSD的易感性，如性別、激素水平、神經(jīng)元的活動(dòng)以及遺傳因素等。在家族性偏癱性偏頭痛（familial hemiplegic migraine，F(xiàn)HM，一種罕見的、基因決定的MA）患者基因中，存在3個(gè)已知的突變（分別在CACNA1A，SCN1A和ATP1A2基因上）。他們影響了離子環(huán)境的穩(wěn)定，這就導(dǎo)致了神經(jīng)元興奮性升高并伴有大腦CSD閾值的降低，這一過程已在FHM的轉(zhuǎn)基因小鼠上得到了證實(shí)［13］。在攜帶有NOTCH3人類基因一種突變型的轉(zhuǎn)基因小鼠中，也有類似的發(fā)現(xiàn)，NOTCH3基因突變可導(dǎo)致伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈?。╟erebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL），其特征是缺血性卒中、血管性癡呆，并在40%的患者中表現(xiàn)為MA［14］。在FHM和CADASIL這2種疾病中，均有CSD易感性的增加，F(xiàn)HM沒有基本的結(jié)構(gòu)性疾病，其診斷主要依賴于MA發(fā)作時(shí)的表現(xiàn)，而CADASIL主要是一種原發(fā)性血管疾病，它的MA發(fā)作方式多樣。根據(jù)國(guó)際頭痛協(xié)會(huì)（international headache society，IHS）頭痛分類，頭痛可分為原發(fā)性和繼發(fā)性。在FHM患者中，MA可以視為原發(fā)性頭痛，而在CADASIL患者中，MA樣發(fā)作則可認(rèn)為是繼發(fā)性的［15］。推而廣之，可以認(rèn)為MA是原發(fā)于相關(guān)神經(jīng)元興奮性的改變，或繼發(fā)于不同的結(jié)構(gòu)性疾病，這二者之間的鑒別是解讀 MA－腦卒中關(guān)聯(lián)的一個(gè)先決條件，因?yàn)樵S多可引起MA樣發(fā)作的疾病是血管疾病，他們可能本身就會(huì)增加腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 MA和缺血性腦卒中 目前，MA可增加缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制尚未明確，主要有以下假說：（1）偏頭痛梗死的發(fā)生是由于與先兆相關(guān)的血流量減少達(dá)到了缺血水平［12］；（2）有先兆偏頭痛是可引起腦梗死的某些疾病的危險(xiǎn)因素，如動(dòng)脈夾層和卵圓孔未閉［16－17］；（3）在迅速中止偏頭痛發(fā)作的治療中，特別是血管收縮劑的使用，增加了腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)［18］；（4）MA患者自身的血管危險(xiǎn)因素增加，除了遺傳因素和傳統(tǒng)的心血管疾病危險(xiǎn)因素外，Schillaci等［19］提出了新的危險(xiǎn)因素，如獲得性或遺傳性促血栓形成因子，血管壁功能障礙標(biāo)記物，臨床血管標(biāo)記物如網(wǎng)狀青斑等；（5）MA患者大腦的特征性變化——CSD的閾值降低也降低了腦缺血的閾值［13］。MA患者患腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加很可能是受多方面因素影響的，既取決于皮層發(fā)生CSD的易感性，也取決于可以改變這種易感性或可以觸發(fā)CSD的許多因素。

3 偏頭痛－腦卒中關(guān)聯(lián)的干預(yù)

偏頭痛與腦卒中之間的復(fù)雜關(guān)聯(lián)在臨床的診斷和治療實(shí)踐中都具有重要的意義。首先，就診斷而言，臨床醫(yī)生應(yīng)該非常小心，不要把患有其他類型頭痛的患者診斷為偏頭痛。因?yàn)檫@些患者雖然也可能有腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，但他們的檢查和治療方案與偏頭痛是有區(qū)別的。同樣，MA和短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）也需謹(jǐn)慎進(jìn)行鑒別診斷。當(dāng)診斷不清或當(dāng)患者年齡大于50歲，第一次出現(xiàn)閃爍的暗點(diǎn)時(shí)，應(yīng)推薦進(jìn)行全面的眼科、神經(jīng)科、神經(jīng)影像學(xué)以及血管方面的檢查，如果發(fā)現(xiàn)有動(dòng)脈粥樣硬化的任何表現(xiàn)，建議予小劑量阿司匹林進(jìn)行心血管疾病預(yù)防［20］。

其次，對(duì)于腦梗死患者，不管他們是否有偏頭痛病史，都應(yīng)進(jìn)行全面檢查和治療。這尤其適用于年輕患者，需對(duì)他們進(jìn)行特別廣泛的病因排查，并密切隨訪。二級(jí)預(yù)防措施是常用的，包括：管理血管性危險(xiǎn)因素、戒煙、停止服用雌－孕激素及每天服用抗血栓藥物，并在高膽固醇血癥時(shí)，服用降血脂藥物?？紤]到麥角胺衍生物和曲坦類藥物的禁忌證，缺血性腦卒中后急性偏頭痛發(fā)作的治療以鎮(zhèn)痛藥和非甾體類抗炎藥為主。

第三，偏頭痛患者患缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加，并可能存在潛在的血管性疾病。對(duì)于無先兆偏頭痛（migraine without aura，MO）患者而言，無證據(jù)表明腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，除了常用的偏頭痛急性治療及最終預(yù)防措施外，無需特殊治療。對(duì)于MA患者而言，值得關(guān)注的是可引起MA樣發(fā)作并最終引起腦卒中的疾病。如果存在其他腦缺血癥狀，必須進(jìn)行大量的病因排查。有以下情況者，則建議行MRI檢查：MA患者出現(xiàn)非典型MA發(fā)作、MA的先兆延長(zhǎng)、最近發(fā)作頻率增加或發(fā)作時(shí)一直表現(xiàn)為單側(cè)先兆和對(duì)側(cè)頭痛——提示單側(cè)腦功能障礙［21］。

對(duì)于MA患者，尤其是年輕女性患者，應(yīng)該進(jìn)行預(yù)防血管疾病措施。除了檢測(cè)和治療傳統(tǒng)的血管危險(xiǎn)因素外，應(yīng)當(dāng)鼓勵(lì)患者戒煙，尤其是當(dāng)她們同時(shí)服用口服避孕藥時(shí)，應(yīng)建議僅口服雌激素代替雌－孕激素避孕藥，并鼓勵(lì)患者規(guī)律進(jìn)行體育鍛煉。絕經(jīng)后，MA本身并不是使用激素替代療法的禁忌證，但需要考慮與這種治療相關(guān)的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)。大多數(shù)MA患者發(fā)作頻率低，因此，很少需要預(yù)防性藥物治療；此外，預(yù)防性偏頭痛治療是否會(huì)影響未來腦卒中的發(fā)生尚不清楚，雖然通常建議服用β－受體阻滯劑，但最好避免使用，因?yàn)樗麄兛赡軙?huì)增加先兆發(fā)生的頻率。曲坦類藥物可用于急性先兆發(fā)作的治療，但因?yàn)樵谙日装l(fā)作時(shí)服用并沒有阻止頭痛的出現(xiàn)，反而有可能加重與先兆相關(guān)的腦血流量減少，所以，應(yīng)該推遲到先兆結(jié)束后且頭痛已開始才服用［15］。對(duì)于沒有其他血管危險(xiǎn)因素的MA患者，考慮到腦卒中的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)低以及阿司匹林有出血危險(xiǎn)性增加的不良反應(yīng)，并不推薦使用低劑量阿司匹林預(yù)防腦卒中。

4 展 望

偏頭痛與腦卒中存在著許多共同而又復(fù)雜的病理、生理改變，這或許是二者之間關(guān)聯(lián)的基礎(chǔ)。無先兆偏頭痛（MO，偏頭痛中最常見的類型）不是腦卒中的危險(xiǎn)因素，但對(duì)于MA患者而言，特別是年輕女性患者，缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加1倍，其增加的風(fēng)險(xiǎn)究竟是來自于MA本身，還是來自于由其他急、慢性血管疾病引起的MA樣發(fā)作，仍有待進(jìn)一步研究。總之，更好地識(shí)別偏頭痛和腦卒中的發(fā)病機(jī)制，是加深理解偏頭痛－腦卒中復(fù)雜關(guān)聯(lián)的先決條件。

［1］ Yu S，Liu R，Zhao G，et al.The prevalence and burden of primary headaches in China：apopulation－based door－todoor survey［J］.Headache，2012，52（4）：582－591.

［2］ 吳江.神經(jīng)病學(xué)［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2009.

［3］ Etminan M，Takkouche B，Isorna FC，et al.Risk of ischaemicstroke in people with migraine：systematic review and meta－analysis of observational studies［J］.BMJ，2005，330（7482）：63－66.

［4］ Schurks M，Rist PM，Bigal ME，et al.Migraine and cardiovascular disease：systematic review and meta－analysis［J］.BMJ，2009，339：b3914－3925.

［5］ Spector JT，Kahn SR，Jones MR，et al.Migraine headache and ischemic stroke risk：an updatedmeta－analysis［J］.Am J Med，2010，123（7）：612－624.

［6］ Schurks M，Zee RY，Buring JE，et al.Interrelationships among the MTHFR 677C＞T polymorphism，migraine，and cardiovascular disease［J］.Neurology，2008，71（7）：505－513.

［7］ Schurks M，Rist PM，Kurth T.MTHFR 677C＞T and ACE D／I polymorphisms in migraine：a systematic review and meta－analysis［J］.Headache，2010，50（4）：588－599.

［8］ Schurks M，Buring JE，Ridker PM，et al.Genetic determinants of cardiovascular events among women with migraine：agenome－wide association study［J］.PLoS One，2011，6（7）：e22106－e22114.

［9］Swartz RH，Kern RZ.Migraine is associated with magnetic resonance imaging white matter abnormalities：a metaanalysis［J］.Arch Neurol，2004，61（9）：1366－1368.

［10］Kruit MC，van Buchem MA，Hofman PA，et al.Migraine as a risk factor for subclinical brain lesions［J］.JAMA，2004，291（4）：427－434.

［11］Kurth T，Mohamed S，Maillard P，et al.Headache，migraine，and structural brain lesions and function：population based epidemiology of vascular ageing－MRI study［J］.BMJ，2011，342：c7357－c7366.

［12］Dreier JP.The role of spreading depression，spreading de－polarization and spreading ischemia in neurological disease［J］.Nat Med，2011，17（4）：439－447.

［13］Van den Maagdenberg AM，Pizzorusso T，Kaja S，et al.High cortical spreading depression susceptibility and migraine－associated symptoms in Ca（v）2.1S218Lmice［J］.Ann Neurol，2010，67（1）：85－98.

［14］Chabriat H，Joutel A，Dichgans M，et al.Cadasil［J］.Lancet Neurol，2009，8（7）：643－653.

［15］Kurth T，Chabriat H，Bousser MG.Migraine and stroke：acomplex association with clinicalImplications［J］.Lancet Neurol，2012，11（1）：92－100.

［16］Rist PM，Diener HC，Kurth T，et al.Migraine，migraine aura，and cervical artery dissection：a systematic review andmeta－analysis［J］.Cephalalgia，2011，31（8）：886－896.

［17］Schwedt TJ，Demaerschalk BM，Dodick DW.Patent foramen ovaleand migraine：aquantitative systematic review［J］.Cephalalgia，2008，28（5）：531－540.

［18］Asghar MS，Hansen AE，Amin FM，et al.Evidence for a vascularfactor in migraine［J］.Ann Neurol，2011，69（4）：635－645.

［19］Schillaci G，Sarchielli P，Corbelli I，et al.Aortic stiffness and pulse wave reflection in young subjects with migraine：a case－control study［J］.Neurology，2010，75（11）：960－966.

［20］Izenberg A，Aviv RI，Demaerschalk BM，et al.Crescendo transientaura attacks：a transient ischemic attack mimic caused by focalsubarachnoid hemorrhage［J］.Stroke，2009，40（12）：3725－3729.

［21］Detsky ME，McDonald DR，Baerlocher MO，et al.Does this patient with headache have amigraine or need neuroimaging［J］.JAMA，2006，296（10）：1274－1283.