磁共振監(jiān)控高強(qiáng)度聚焦超聲治療子宮肌瘤的應(yīng)用進(jìn)展

姜 嵐 綜述，呂富榮 審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科 400016）

子宮肌瘤是常見(jiàn)的婦科疾病，發(fā)病率可能高達(dá)70%［1］。大部分患者無(wú)明顯臨床表現(xiàn)，約25%育齡婦女患子宮肌瘤并出現(xiàn)經(jīng)量增多等癥狀，需尋求醫(yī)療幫助。外科治療子宮肌瘤創(chuàng)傷大，術(shù)后恢復(fù)期長(zhǎng)，并發(fā)癥及不良反應(yīng)發(fā)生率高。子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)后部分患者可出現(xiàn)栓塞后綜合征或卵巢功能損害［2］。高強(qiáng)度聚焦超聲（HIFU）消融是新興的腫瘤無(wú)創(chuàng)治療技術(shù)，可非侵入性治療子宮肌瘤。核磁共振監(jiān)控的高強(qiáng)度聚焦超聲（MRgFUS）集磁共振成像（MRI）圖像質(zhì)量高、可監(jiān)測(cè)組織溫度的優(yōu)勢(shì)和HIFU無(wú)創(chuàng)治療特性于一體，確保了腫瘤治療的精確性和有效性。2004年美國(guó)食品和藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)其用于治療子宮肌瘤。一系列臨床研究驗(yàn)證了該治療的有效性和安全性，70%～80%患者接受治療后癥狀顯著改善［3］，中遠(yuǎn)期療效觀察示患者癥狀持續(xù)緩解［4］；對(duì)比研究同時(shí)期行MRg－FUS治療和子宮全切術(shù)的兩組患者，發(fā)現(xiàn)MRgFUS組術(shù)后并發(fā)癥和不良反應(yīng)更少，恢復(fù)日?；顒?dòng)更快［5］。該治療模式現(xiàn)已成為國(guó)內(nèi)外研究熱點(diǎn)。

1 HIFU聯(lián)合MRI治療子宮肌瘤的可行性

1.1 HIFU治療原理 HIFU的主要治療機(jī)理是將超聲波穿透皮膚軟組織傳送至組織內(nèi)部，使分子振動(dòng)產(chǎn)生熱效應(yīng)。將超聲聲束高度匯聚于體內(nèi)特定點(diǎn)（直徑可低至2mm），形成聲強(qiáng)較高的聚焦區(qū)，在組織內(nèi)產(chǎn)生瞬間高溫（60～100℃）導(dǎo)致組織凝固性壞死，完成非侵入性局部熱切除，即消融；而匯聚點(diǎn)臨近部位和超聲波所經(jīng)過(guò)的組織僅出現(xiàn)輕度的溫度上升，避免了非靶區(qū)的組織損傷［6］。HIFU治療需要監(jiān)控技術(shù)參與定位靶區(qū)并監(jiān)測(cè)組織溫度。

1.2 HIFU治療中影像監(jiān)控的意義

1.2.1 治療需影像技術(shù)引導(dǎo)定位 由于個(gè)體差異，每個(gè)人的皮膚、脂肪、肌肉厚度不完全相同，超聲波穿透、反射、折射、吸收都有差別，精確預(yù)測(cè)聲束匯聚點(diǎn)位置及面積是不現(xiàn)實(shí)的，單獨(dú)將其用于治療不能保證安全性和有效性。為確保精確消融，治療需要影像技術(shù)實(shí)時(shí)定位。

1.2.2 治療需測(cè)溫系統(tǒng)監(jiān)測(cè)組織溫度 超聲波熱效應(yīng)使組織產(chǎn)生不可逆損傷需要一定的能量累積。同一組織在不同溫度輻照下，產(chǎn)生熱損傷所需的時(shí)間差異較大；不同類(lèi)型組織由于吸收熱量能力不同，在同一溫度輻照下產(chǎn)生熱損傷所需的時(shí)間也不相同；臨近大血管導(dǎo)致熱量流失、超聲波束匯聚程度等因素也會(huì)影響靶區(qū)的溫度。HFIU治療需要實(shí)時(shí)準(zhǔn)確地監(jiān)測(cè)組織溫度，既保證靶區(qū)溫度達(dá)到凝固性壞死的閾值，又防止溫度過(guò)高損害周?chē)＝M織。

1.2.3 3種影像監(jiān)控的比較 CT監(jiān)控有X線輻射，且CT不是子宮肌瘤的敏感檢查。超聲監(jiān)控成本低廉，有連續(xù)成像和多普勒血流成像能力，在國(guó)內(nèi)應(yīng)用最廣泛；但其成像質(zhì)量不佳，對(duì)骨組織和空腔含氣臟器不能成像，不能監(jiān)控靶區(qū)溫度，且受操作醫(yī)師主觀影響大，達(dá)不到HIFU精確治療的要求，制約了其進(jìn)一步發(fā)展。磁共振有成像斷面固定、不能實(shí)時(shí)反映組織的血流情況、成本較高等缺點(diǎn)，但MRI檢查無(wú)輻射，組織分辨率高，可多方位、多參數(shù)成像，是子宮肌瘤最敏感的檢查方式，可準(zhǔn)確顯示其解剖位置，引導(dǎo)治療。MRI也是目前惟一具備無(wú)創(chuàng)測(cè)溫能力的影像技術(shù)?？焖俪上窦夹g(shù)的發(fā)展確保圖像的采集和傳送在下一次超聲脈沖發(fā)射前就已完成，同時(shí)有效排除呼吸偽影。以上特性使MRI實(shí)時(shí)監(jiān)控HIFU消融成為可能。

1.3 MRI在HIFU治療子宮肌瘤中的價(jià)值

1.3.1 HIFU治療前行 MRI檢查可預(yù)測(cè)療效 Funaki等［7］通過(guò)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，治療前行 MRI檢查，與子宮肌層相比T2WI呈低、等信號(hào)的肌瘤治療后消融率高于T2WI高信號(hào)者，中長(zhǎng)期隨訪示肌瘤體積縮小及癥狀改善程度更佳，再干預(yù)率更低。肌瘤治療前行MRI檢查能預(yù)測(cè)HIFU治療療效。

1.3.2 HIFU治療中MRI可無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)靶區(qū)溫度 靶區(qū)溫度監(jiān)測(cè)在HIFU治療中非常重要。MRI有多種測(cè)溫序列，基于質(zhì)子共振頻率理論的化學(xué)移位測(cè)溫法目前應(yīng)用相對(duì)廣泛。測(cè)量靜止的臟器（如子宮）時(shí)，其時(shí)間分辨率約1s，空間分辨率1～3mm，溫度分辨率小于1℃［8］，可快速準(zhǔn)確提供組織內(nèi)部溫度。對(duì)HIFU治療中實(shí)時(shí)獲取的圖像進(jìn)行數(shù)字減影處理，顯示MRI溫度圖（T－MAP）。研究顯示，術(shù)中T－MAP顯示達(dá)閾溫度的區(qū)域與術(shù)后增強(qiáng) MRI示非灌注區(qū)域吻合［9］，且與組織病理學(xué)測(cè)量壞死范圍一致［10］。也有研究發(fā)現(xiàn)消融范圍較大時(shí)，術(shù)后增強(qiáng)掃描非灌注區(qū)大于T－MAP所示范圍［11］，增加的非灌注面積出現(xiàn)的具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

1.3.3 HIFU治療后MRI可早期評(píng)價(jià)療效 治療后即刻行增強(qiáng)MRI檢查，可見(jiàn)肌瘤內(nèi)無(wú)灌注區(qū)域，研究證實(shí)該區(qū)域與組織病理學(xué)測(cè)量壞死范圍基本一致［10］，證明增強(qiáng) MRI可早期準(zhǔn)確評(píng)價(jià)治療效果。測(cè)量無(wú)灌注區(qū)體積（non－perfused volume，NPV），計(jì)算消融率（NPV／治療前肌瘤體積）。研究證實(shí)消融率與患者臨床癥狀改善及肌瘤體積縮小程度呈正相關(guān)［6］，且與患者子宮肌瘤癥狀嚴(yán)重程度評(píng)分（symptoms severity score，SSS）改善程度正相關(guān)［12］。早期MRgFUS為保證治療安全性，治療體積比率大多較低；后續(xù)研究認(rèn)為在可及范圍內(nèi)，治療范圍應(yīng)盡可能大，以獲取較高的消融比，確保療效［13］。總之，MRI可有效監(jiān)控HIFU治療子宮肌瘤，無(wú)創(chuàng)、精確、安全、有效是該治療模式最大的優(yōu)勢(shì)。

2 MRgFUS治療子宮肌瘤的臨床應(yīng)用

2.1 適應(yīng)證及禁忌證 建議已完成生育的絕經(jīng)前婦女，出現(xiàn)臨床癥狀并確診患子宮肌瘤，考慮該治療。治療前完善俯臥位盆腔MRI檢查，明確子宮肌瘤數(shù)目、部位、大小、性質(zhì)及其毗鄰關(guān)系，評(píng)估治療可行性。呈T2WI高信號(hào)的肌瘤大多療效不佳，不宜消融。檢查發(fā)現(xiàn)有聲路徑無(wú)法避開(kāi)瘢痕或腸管時(shí)不應(yīng)治療，避免因聲能急劇衰減產(chǎn)生熱量導(dǎo)致的嚴(yán)重?zé)齻?。治療禁忌證還包括貧血、妊娠、活動(dòng)性盆腔炎等；接受透析治療、抗凝治療及心腦血管病史者；有MRI檢查禁忌證者（心臟起搏器攜帶，空間幽閉癥等）。

2.2 MRgFUS治療方法

2.2.1 治療前準(zhǔn)備 術(shù)前一晚禁飲禁食，臍以下恥骨聯(lián)合以上范圍備皮，脫脂脫氣處理。治療當(dāng)日灌腸，置尿管。囑患者腳朝向MRI設(shè)備頭面向室內(nèi)（減少空間幽閉感）俯臥于鋪有凝膠墊的治療床，建立靜脈通道持續(xù)給予鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物。治療全程需監(jiān)測(cè)患者生命指征，并告知患者自覺(jué)腹痛不能忍受、皮膚灼熱、腰腿疼痛時(shí)，應(yīng)及時(shí)按下緊急按鈕告知操作者，調(diào)整或終止治療。

2.2.2 治療步驟 先行快速梯度回波序列預(yù)掃描，確認(rèn)患者體位正確。行T1、T2序列冠狀面、矢狀面及橫斷面掃描，標(biāo)記子宮位置，勾畫(huà)治療區(qū)（region of treatment，ROT）并定位其內(nèi)全部靶點(diǎn)［14］。ROT范圍應(yīng)盡可能大，但邊緣應(yīng)遠(yuǎn)離子宮漿膜面至少1cm，同時(shí)遠(yuǎn)離子宮內(nèi)膜至少1.5cm；聲路徑應(yīng)避開(kāi)腸管、膀胱及可能出現(xiàn)的瘢痕組織、氣泡或異物，并遠(yuǎn)離骨骼至少4cm。先以低能量（10～40W）預(yù)處理某些靶點(diǎn)，校準(zhǔn)系統(tǒng)；后以治療劑量（80～400W）逐一消融各靶點(diǎn)，每次處理20～40s，間隔40～90s。全程由快速成像序列及T－MAP實(shí)時(shí)定位及監(jiān)控，依據(jù)需要調(diào)整超聲參數(shù)（靶點(diǎn)位置、聲能、頻率、聚焦半徑等）。T2WI圖像在治療中10min掃描1次，監(jiān)測(cè)可能發(fā)生的腹壁皮膚軟組織水腫。依據(jù)ROT范圍，消融全部靶點(diǎn)總耗時(shí)2～4h。

2.2.3 治療后處理 治療完成后立即行MRI檢查，掃描T2WI，明確是否出現(xiàn)皮膚軟組織水腫；行T1WI增強(qiáng)掃描，測(cè)量NPV體積并計(jì)算消融率。將患者移至觀察室，移除尿管，檢查是否有皮膚燒傷，60～120min后若無(wú)異?；颊呖呻x開(kāi)觀察室，休息至次日可恢復(fù)日常活動(dòng)。

2.3 隨訪

2.3.1 療效及不良反應(yīng)觀察 建議患者治療后6、12、24個(gè)月行MRI檢查，觀察肌瘤體積及灌注情況，評(píng)價(jià)療效。不良反應(yīng)以下腹不適最常見(jiàn)，與肌瘤位置及大小、治療時(shí)間及功率有關(guān)。如有皮膚燒傷，治療1周多可痊愈。骶尾神經(jīng)及坐骨神經(jīng)受損導(dǎo)致的疼痛，術(shù)后1年可緩解。其他不良反應(yīng)包括發(fā)熱，胃腸道反應(yīng)，陰道流血流液等，發(fā)生率約1%～4%。

2.3.2 治療后妊娠 FDA不建議孕婦及有懷孕需求的婦女接受MRgFUS治療，但仍記錄了MRgFUS治療后51名患者共54次妊娠，平均受孕期為治療后8個(gè)月，活嬰出生率41%，自然流產(chǎn)率28%，人工流產(chǎn)率11%，另有20%繼續(xù)妊娠，無(wú)嚴(yán)重妊娠并發(fā)癥報(bào)導(dǎo)［15］，提示 MRgFUS治療后妊娠可能是安全的。

3 MRgFUS的臨床應(yīng)用展望

3.1 MRI造影劑在MRgFUS治療中的應(yīng)用 MRgFUS廣泛用于治療惡性腫瘤的一大瓶頸是治療中掃描的序列不能絕對(duì)精確定位已壞死組織，致部分腫瘤組織殘留。增強(qiáng)MRI可精確識(shí)別壞死范圍，但釓螯合物在高強(qiáng)度匯聚超聲下是否會(huì)解離出劇毒的游離釓，當(dāng)前并不完全清楚，故不用于治療中監(jiān)控。設(shè)想消融治療中若能給予釓或其他MRI造影劑，經(jīng)T1掃描精確定位已消融位點(diǎn)，直觀發(fā)現(xiàn)仍有灌注的殘余腫瘤組織并繼續(xù)予以治療，可進(jìn)一步加強(qiáng) MRI監(jiān)控能力，消融比有望達(dá)到100%。HIFU術(shù)中使用MRI造影劑安全性仍有待證實(shí)。

3.2 擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）序列參與MRgFUS治療 DWI是目前惟一檢測(cè)活體組織內(nèi)水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)的影像技術(shù)，主要用于超早期腦缺血診斷。Jacobs以消融壞死肌瘤組織可呈現(xiàn)缺血的特征性改變?yōu)榧僭O(shè)，研究發(fā)現(xiàn)消融后治療區(qū)呈DWI高信號(hào)，其范圍與T1增強(qiáng)掃描非灌注區(qū)基本重合，故而認(rèn)為DWI序列可有效識(shí)別消融組織，但表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficients，ADC）開(kāi)始變化的時(shí)間值不確定［16］。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)在大范圍消融案例中DWI高信號(hào)區(qū)可明顯低估NPV范圍，明確的ADC改變未被觀察［17］。DWI序列監(jiān)控技術(shù)仍有待進(jìn)一步研究。

3.3 MRgFUS容積消融 MRgFUS的另一缺點(diǎn)是治療時(shí)間較長(zhǎng)。經(jīng)典的MRgFUS為單點(diǎn)消融技術(shù)，即每次聲處理一個(gè)靶點(diǎn)，冷卻后重復(fù)處理至該靶點(diǎn)消融完成，移至下一靶點(diǎn)。該方式熱量流失多，單次消融范圍小。新近發(fā)展的容積消融技術(shù)使匯聚的超聲束不再固定于某靶點(diǎn)，而是圍繞某圓心由內(nèi)向外做連續(xù)圓周運(yùn)動(dòng)，一次處理可消融更大體積（直徑達(dá)16mm），提高消融效率。Voogt等［18］利用該技術(shù)治療33例患者，初步驗(yàn)證了該技術(shù)的精確性及有效性，大樣本研究及遠(yuǎn)期隨訪有待進(jìn)一步完善。

3.4 MRgFUS介導(dǎo)的靶向抗癌治療 抗癌藥物的腫瘤組織特異性常較低，致化療療效不好且不良反應(yīng)大，多種超聲介導(dǎo)的靶向抗癌治療構(gòu)想相繼被提出。研究發(fā)現(xiàn)低強(qiáng)度超聲照射后，細(xì)胞膜通透性降低，細(xì)胞攝取抗癌藥物增加，細(xì)胞內(nèi)藥物濃度提高［19］。溫度敏感脂質(zhì)體（temperature sensitive liposomes，TSL）具有腫瘤特異結(jié)合基團(tuán)，經(jīng)溫度觸發(fā)，可作為介導(dǎo)抗癌藥物靶向釋放的載體。Negussie等［20］設(shè)計(jì)出同時(shí)結(jié)合了 MRI造影劑及阿霉素的TSL，研究了兔模型中MRgFUS定位腫瘤，原位加溫誘導(dǎo)TSL靶向釋放抗癌藥物的能力，初步驗(yàn)證了MRgFUS介導(dǎo)TSL靶向抗癌治療的可行性。后續(xù)研究需進(jìn)一步驗(yàn)證其臨床應(yīng)用的可行性。

MRgFUS提供了一種新的無(wú)創(chuàng)治療模式，其安全性有效性得到越來(lái)越廣泛的認(rèn)可。臨床治療子宮肌瘤療效好，恢復(fù)期短，并發(fā)癥少，特別適合不能耐受外科治療及希望保存子宮及其生理功能的患者。MRgFUS在治療各種良惡性腫瘤方面應(yīng)用潛力巨大，目前有一系列的臨床研究正在進(jìn)行，探求其參與治療乳癌、骨轉(zhuǎn)移瘤、肝腫瘤、腎腫瘤、腦腫瘤及前列腺癌的可行性，其臨床應(yīng)用領(lǐng)域?qū)⒉粩鄶U(kuò)展。

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