難治性丙型肝炎中西醫(yī)治療研究

于曉雯，薛博瑜

(南京中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，江蘇 南京 210046)

難治性丙型肝炎是指病毒學無應答或低應答，包含病毒和患者2方面因素，其中與病毒本身有關的因素主要為基因1型或4型HCV感染、高病毒載量(HCV RNA4×105～8×105IU/mL)；合并其他病毒感染，特別是與HBV或HIV重疊感染。相關個體因素如男性、年齡較大(40歲以上)、非裔、合并HIV感染、靜脈藥癮、依從性差、體質量指數較高(體質量超過85 kg)、代謝綜合征和胰島素抵抗、具有進展性肝纖維化和肝硬化的患者、干擾素類型、干擾素和利巴韋林劑量、療程等。只要是通過常規(guī)治療不能獲得SVR(持續(xù)病毒應答率(sustained virological response，SVR))的患者，均可定義為難治性丙型肝炎患者。

1 西醫(yī)治療

1.1 方式選擇 1)根據患者臨床特點給予高劑量標準化治療方案。Fried等[1]對基因1型、高病毒載量和體質量>85 kg的188例難治性慢性丙肝患者SOC治療48例,顯示足量或強化治療對難治性丙型肝炎患者具有重要意義。2)在原有治療方案的基礎上延長療程有助胞內病毒復制的有效抑制和病毒感染細胞的清除。3)藥物減量的時期和方式。4)調整方案再治療。5)小分子去干擾素療法，目前也在探索中。Gao M等[2]研究在基因1型的患者中，直接抗病毒藥物BMS-790052用藥24 h后檢測的平均病毒載量降低3.3 log10。

1.2 藥物研究 1)干擾素(IFN-W)：可控緩釋白蛋白IFN-W；白蛋白IFN-2b；PegIFN-2b。2)RBV異構物左旋對映異構體Levovirin和非活性原型藥Viramidine。

新型治療藥物主要是特異性靶向抗HCV治療藥物，常用的有2大類:為NS5B RNA聚合酶抑制劑和HCV NS3/4A絲氨酸蛋白酶抑制劑。1)NS5B RNA聚合酶抑制劑分為:核苷類似物抑制劑(NI)和非核苷類似物抑制劑(NNI)。NI的抑制原理是非磷酸化的NI進入感染細胞后，通過胞內磷酸激酶催化，轉變?yōu)榫哂谢钚缘腘TP，后作為NS5B的底物與胞內NTPs競爭，參與催化RNA復制。NTP形式的NI被插入到新生RNA鏈上后，其糖元上的特殊結構會阻止后續(xù)堿基插入，從而抑制新生RNA鏈延伸[3]。如R7128、R1626。新型NI類抑制劑IDX184已進入臨床試驗。NNI通過與NS5B RNA聚合酶表面的變構位點結合,改變酶的空間構象，從而抑制其活性。研究[4]表明，NS5B RNA聚合酶表面至少存在4個變構結合位點。如VCH-759、HCV-796。新型NNI類抑制劑GS-9190，GSK625433，VCH-916，PF-868554，ABT-333，ANA598已進入Ⅰ期臨床試驗。2)NS3/4A SP抑制劑分為:可逆共價結合和非共價結合抑制劑?？赡婀矁r結合抑制劑原理是利用不易被切割的底物類似物來競爭NS3/4A SP的反應中心，從而降低其活性,抑制病毒的復制[5]。如擬肽類抑制劑Telaprevir及Boceprevir。非共價結合抑制是基于NS3/4A SP的酶切產物設計的。BILN2061及TMC435350屬大環(huán)擬肽類藥物。

2 中醫(yī)治療

2.1 中醫(yī)基礎學說研究 難治性丙型肝炎從臨床癥狀、致病因素等特性來看，當屬中醫(yī)學“虛勞”“疫毒”“脅痛”“黃疸”“癥積”等范疇。濕熱疫毒、陰邪濕毒、邪氣伏藏的學說普遍為學者所接受。素體虛弱或素有濕熱內阻，復感邪毒，困阻中焦，脾胃失健，肝氣郁滯，疏泄不利，氣滯血瘀，病至后期，由于邪愈盛而正愈虛，形成虛實夾雜的局面。在證型主要分為氣虛邪戀型、肝郁脾虛型、濕熱中阻型、脾腎陽虛型、肝腎陰虛型、瘀血阻絡型6型。由于地域及師承所限，各家學說各有其璀璨之處，基于病機主要治法分為活血化濕解毒以直擊病邪,與補益正氣扶正以驅邪。金實等[6]采用清熱解毒、清肝涼血、化瘀補正法施治。車念聰等[7]以伏氣為特征，從伏氣理論及衛(wèi)氣營血等辨證模式來指導治療。陳建杰等[8]認為濕毒傷肝為因，腎氣虧虛為本，以補益肝腎的方法治療。葛香芹[9]用逍遙散合四君子湯化裁治療肝郁脾虛證型丙肝。

2.2 方藥治療 中醫(yī)藥治療難治性丙肝主要基于成藥、湯方研究與中西醫(yī)結合療法，旨在提高HCV RNA的轉陰率及減輕疾病進展過程中的疾病表現癥狀及SOC治療中的不良反應。1)促HCV轉陰抗病毒,提高應答率，劉秀英等[10]采用侗藥松梔丸治療慢性丙型肝炎，結果血清學標志物抗-HCV的轉陰率為33.9%。殷杰等[11]使用丙肝寧沖劑(由水牛角、虎杖、大黃、赤芍等組成)治療后患者 HCV-RNA轉陰率達到51.2%。李瑩等[12]觀察苦參素聯合疏肝健脾方(柴胡、制香附等)對28例肝郁脾虛慢性丙肝患者免疫功能及病毒應答的影響，中藥組48周以后完全應答率和部分應答率分別為48%和32%,略低于對照組SOC治療的55.56%和33.33%，而隨訪過程中中藥組復發(fā)的病例數明顯少于對照組。孫學華等[13]用清肝沖劑治療127例慢性丙型肝炎，治療肝功能中ALT、AST復常率分別為60%和52.9%,HCV RNA陰轉率為30.71%。聶紅明等[14]使用扶正解毒方(黃芪、白術、梔子等)聯合標準治療方案，治療6個月后治療組和安慰劑組的HCV RNA陰轉率分別為80.47%和70.63%。2)針對緩解癥狀，改善肝功能，提高機體免疫力，改善藥物不良反應，張紹輝等[15]采用三草參湯(白花蛇舌草、雞骨草、甘草等)治療丙肝可減輕肝細胞變性壞死，促進肝細胞再生，抑制肝組織纖維增生功能，提高細胞和體液免疫功能。蘇保亮等[16]發(fā)現復方丹芪顆粒劑和甘利欣膠囊治療HCV,可提高肝功能復常率，阻斷和逆轉肝纖維化。劉光偉等[17]應用健脾清化方聯合SOC治療提高患者外周血CD4+水平,對抗藥物不良反應。陳建杰等[18-19]利用清肝沖劑(人參、黃芩、柴胡等)和補腎沖劑(巴戟天、肉蓯蓉、菟絲子、虎杖等)治療慢性丙型肝炎在改善中醫(yī)證候、提高肝功能復常率和病毒應答率取得顯著療效。

3 結語

目前，中西醫(yī)對于難治性丙型肝炎的治療仍處于探索階段。中醫(yī)治療和在用藥上還是較多的依據醫(yī)者自身的臨床經驗，統(tǒng)計有一定難度。同時缺乏特異性的針對病毒的中藥，以及中藥對個體藥物不良反應的實驗數據，中草藥抗病毒的作用和機理有待于深入研究和探討。但現階段中醫(yī)藥治療對提高免疫應答，抗病毒藥物不良反應，改善代謝紊亂等方面有一定優(yōu)勢。對有標準化治療禁忌、不能耐受標準化治療不良反應或無經濟條件者，中藥治療可起支柱作用。今后應進一步優(yōu)化丙型肝炎的中醫(yī)藥診治方案，以提高患者生活質量。

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